Prepletené a jemne vyvážené: Morfológia, dynamika, funkcia a choroby endoplazmatického retikula, 3. časť

2.2.4. MCS: Lipid Exchange

Novo syntetizované lipidy musia byť dodané zo subdomén syntézy lipidov ER do ich konečného miesta určenia. Každá organela viazaná na membránu má špecifické zloženie lipidov [107], a preto sú požiadavky na prenos lipidov prispôsobené každej organele.

Lipidy sú mimoriadne dôležitou triedou biomolekúl, ktoré hrajú dôležitú úlohu v každom aspekte nášho života. Okrem základnej úlohy v zložení bunkových membrán sú lipidy tiež úzko spojené so zlepšenou pamäťou.

Po prvé, lipidy sú jednou z dôležitých zložiek nervového systému. Náš mozog a nervový systém vyžadujú veľké množstvo lipidov na udržanie normálnych biologických funkcií. Minulé výskumy ukázali, že obsah lipidov úzko súvisí so zlepšením kognitívnych schopností mozgu, najmä so zlepšením pamäte.

Po druhé, lipidy hrajú dôležitú úlohu pri ochrane a oprave mozgových buniek. Veľký počet štúdií ukázal, že u starších ľudí starnutie a poškodenie mozgových buniek často vedie k poklesu pamäti. Pravidelný príjem potravín bohatých na lipidy alebo vitamínov môže pomôcť chrániť a opravovať naše mozgové bunky, a tým zlepšiť našu pamäť.

Celkovo sú lipidy neoddeliteľne spojené s pamäťou. Mali by sme pravidelne konzumovať potraviny bohaté na lipidy a udržiavať zdravé stravovacie návyky a životný štýl v každodennom živote, aby sme si udržali zdravie a pamäť. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov. Tieto látky sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane dostatok živín a energie, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Zloženie lipidov ovplyvňuje mnohé vlastnosti organelovej membrány, vrátane jej zakrivenia a proteínov prijímaných na cytoplazmatickú plochu organely aj na transmembránové proteíny [108].

Je známe, že lipidy sú transportované z ER do iných organel prostredníctvom vezikulárnych a nevezikulárnych transportných mechanizmov, ako sú proteíny prenosu lipidov. Prenos lipidov z ER do Golgiho aparátu sa uskutočňuje prostredníctvom vezikulárneho mechanizmu, ktorý tvorí súčasť sekrečnej dráhy a cez transport monomolekulových lipidov sprostredkovaný proteínmi prenosu lipidov na rozhraní ER-Golgi.

Pri vezikulárnej transportnej ceste membrána opúšťa ER cez ERES (časť 2.2.2) a tie isté vezikuly/tubulárne vezikulárne klastre, ktoré prenášajú proteíny syntetizované ER z ER do Golgiho aparátu, môžu tiež obsahovať lipidy metabolizované v ER [109]. Tieto lipidy potom pokračujú pozdĺž sekrečnej dráhy, aby dosiahli svoje miesto určenia. Proteíny na prenos lipidov prepravujú lipidy medzi organelami, ktoré nie sú spojené vezikulárnymi transportnými dráhami [83].

Tieto transferové proteíny sú obohatené v miestach membránového kontaktu medzi ER a plazmatickou membránou [110–116], Golgiho aparátom [117–119] a endozómami [120–125] (proteíny prenosu lipidov na ER MCS boli nedávno preskúmané v [108] ). Nedávno boli objavené dôkazy o trojcestných MCS medzi ER, neskorými endozómami a mitochondriami prostredníctvom PDZD8, proteínu, ktorý má doménu prenosu lipidov a interaguje s protrúdínom, kľúčovou zložkou pre motilitu ER (časť 3.1.2) a Rab7 [126]. Predpokladá sa, že tento trojcestný kontakt uľahčuje prenos lipidov medzi týmito tromi organelami.

Kontakty medzi ER a neskorými endozómami/lyzozómami zahŕňajú proteíny VAP ukotvené v ER (napr. [82,127–129]) a tieto interakcie sú citlivé na stav živín [128,129]. Dôležité je, že kontaktné miesta medzi skorými endozómami a ER v podmienkach nízkej hladiny cholesterolu uľahčujú prenos cholesterolu z ER do multisekulárneho tela, kde je potrebné riadiť endozomálne triedenie prostredníctvom tvorby intraluminálnych vezikúl (ILV) [120].

Okrem toho, ER-skoré endozómové kontakty tiež uľahčujú tvorbu ILV poskytnutím miest, kde ER-lokalizovaný proteín tyrozín fosfatáza1B defosforyluje endocytované receptory aktívneho rastového faktora, ako je receptor epidermálneho rastového faktora, ktorý je potrebný na triedenie EGFR do ILV [130]. . To je možno dôvod, prečo sa pohyblivé skoré endozómy zastavili v tubuloch ER [74].

Obojsmerný prenos cholesterolu sa vyskytuje aj pri kontaktoch medzi ER a neskorými endozómami/lyzozómami (prehľad v [86,131]) a tieto miesta zahŕňajú niekoľko proteínov zapojených do náboru motorov mikrotubulov (pozri nižšie). Peroxizómy a ER si musia vymieňať lipidy keďže syntéza niektorých lipidov, napríklad éterových fosfolipidov, začína v peroxizómoch, ale je dokončená v ER [132,133].

Proteín prenosu lipidov VPS13D bol objavený v kontaktoch ER-peroxizóm a ER-mitochondrie, kde interaguje s Mirom [134], a ďalší, VPS13A, bol nájdený v kontaktoch ER-mitochondrie [124], a tento transport lipidov je dôležité pre biogenézu peroxizómov [135]. Mechanizmus zapojený do vytvárania ER – peroxizómových MCS bol nedávno objavený [136] a existujú určité dôkazy o transporte nevezikulárneho ER do peroxizómových lipidov [137].

Podobne sa fosfatidylserín musí preniesť z ER, kde sa syntetizuje, do mitochondrií, kde sa premení na fosfatidyletanolamín [138–140]. Ukázalo sa, že tento transfer lipidov sa vyskytuje aj bez cytosolických fosfolipidových výmenných proteínov alebo malých vezikúl [139,140], a preto sa pravdepodobne deje prostredníctvom proteínov prenosu lipidov v ER-mitochondriách MCSs.ERMES (ER-mitochondria meet structure), proteínový komplex nachádzajúci sa v kvasinky, bol navrhnutý ako komplex tvoriaci reťaz medzi dvoma organelami [141–144].

Tento komplex môže tiež prenášať lipidy na kontaktných miestach prostredníctvom transportných proteínov, ako je Lam6/Ltc1. Lam6 interaguje s mitochondriálnymi proteínmi Tom70 a Tom71 na ER – mitochondriálne MCSsand je známe, že prenáša steroly in vitro [145–147]. Podobne môže PDZD8 plniť podobnú úlohu [126]. Tieto nevezikulárne dráhy sú významným mechanizmom prenosu lipidov.

Skutočne sa zistilo, že rýchlosť prenosu lipidov z ER do plazmatickej membrány sa výrazne nezníži, keď sú vezikulárne dráhy blokované [148–151], čo naznačuje, že samotný nevezikulárny transport môže udržať požadovaný prenos lipidov do plazmatickej membrány.

Keďže MCS medzi ER a inými organelami, najmä plazmatickou membránou, mitochondriami a endozómami [73–78], sa prednostne tvoria v tubulárnej ER sieti, tieto zistenia naznačujú, že k prenosu lipidov dochádza primárne v tubulárnom ER.

2.2.5. MCS: Kontrola vápnika

Ďalšou dôležitou funkciou ER je sekvestrácia a uvoľňovanie iónov vápnika. Ca2+ je dôležitá signálna molekula, ktorej koncentrácia ovplyvňuje nielen funkciu ER, ale aj široké spektrum ďalších dráh vrátane mitochondriálneho metabolizmu a apoptózy [152–154].

Chaperónové proteíny v rámci ER, ako napríklad kalnexín [155], kalretikulín [156] a proteín disulfidová izomeráza [157], sa okrem iných viažu na Ca2+ a ich funkcia ako chaperónov pri skladaní proteínov závisí od koncentrácie iónov vápnika na pohotovosti [158,159]. Akumulácia nesprávne poskladaných proteínov vedie k stresu ER a aktivuje odpoveď na rozložený proteín (UPR), ktorá môže buď obnoviť homeostázu ER, alebo indukovať apoptózu, v závislosti od bunkových okolností (prehľad v [160]). Preto je regulácia koncentrácie Ca2+ nevyhnutná pre normálnu funkciu buniek.

Vápnikové ióny sa uvoľňujú z ER transmembránovými receptormi, primárne teryanodínovým receptorom (RyR) a inozitol 1,4,5-trifosfátovým receptorom (IP3R), ako odpoveď na vnútrobunkové podnety.

Mitochondrie sa nachádzajú v pozíciách blízko IP3R [161,162], aby po svojom uvoľnení vychytávali Ca2+ ióny. Vápnikové ióny sú nevyhnutné pre mitochondriálny metabolizmus, vrátane produkcie ATP a redukcie pyridínových nukleotidov [152,153]. Na prenos Ca2+ sa vytvorí komplex medzi ER-rezidentným IP3R a napäťovo závislým aniónovým kanálom 1 (VDAC1) v vonkajšia mitochondriálna membrána [161,163,164].Grp75, cytosolický proteín, tvorí spojenie medzi kanálmi na uľahčenie prenosu Ca2+ do mitochondrií [165].

Mitofusín 2 sa tiež podieľa na ER-mitochondriálnom uväzovaní a vychytávaní vápnika mitochondriami [105], hoci existuje určitá diskusia o jeho presnej úlohe (prehľad v [166]). MCS medzi ER a mitochondriami, ktoré sa primárne vyskytujú v tubulárnom ER, majú jednoznačne veľký význam pre homeostázu iónov vápnika [85]. IP3R tiež sprostredkúvajú prenos vápnika do lyzozómov v ER-lyzozómových MCS [167].

Po vyčerpaní vápnikových iónov v ER je potrebný prísun Ca2+ z extracelulárnych zdrojov na doplnenie lumenálnej koncentrácie Ca{1}}. Transport Ca2+ do bunky sa uskutočňuje spoluprácou STIM1 a Orai1.

Po vyčerpaní zásob vápnika sa ERrezidentný proteín STIM1 [168] a kalciový kanál plazmatickej membrány Orai1 [169] presunú do ER-PM MCS [170], kde tvoria komplex [171]. Orai1 je kalciový kanál aktivovaný uvoľňovaním vápnika (CRAC), ktorý sa otvorí, keď dôjde k interakcii s STIM1 [172]. Tento proces prítoku Ca2+ je známy ako vstup vápnika prevádzkovaný obchodom (SOCE).

Ca2+ vstupujúci do bunky je potom transportovaný do ER prostredníctvom sarko/endoplazmatického retikula Ca2+ ATPázových (SERCA) púmp. Tieto pumpy spotrebúvajú ATP na transport iónov vápnika proti koncentračnému gradientu Ca2+ do ER, čím dopĺňajú lumenálne zásoby vápnika [173–175].

Z tu zhrnutej práce je zrejmé, že MCS s mitochondriami a plazmatickou membránou sú zodpovedné za uvoľňovanie iónov vápnika z ER a za prítok z extracelulárnej oblasti. STIM1 tiež hrá dôležitú úlohu v dynamike ER, pripája ER tubuly k rastúcim mikrotubulom, aby sa vytvorili komplexy pripojenia hrotu (TAC), ako je opísané v časti 3.1.3.

2.2.6. MCS: Kontrola štiepenia a fúzie membrán

Fascinujúcim aspektom funkcie MCS je, že v niekoľkých prípadoch pôsobia ako aktívne body pri štiepení alebo fúzii organel viazaných na ER. Napríklad mitochondriálne štiepenie sa vyskytuje v bodoch, kde sa dotýkajú ER tubulov a stanú sa zúženými skôr, ako sa obohatí štiepny proteín Drp1 [38,73].

Drp1 sa vždy akumuluje na alebo vedľa ER-ER-mitochondriálnych kontaktov. Zaujímavé je, že sa nedávno ukázalo, že Drp1 uľahčuje tvorbu ERtubulov a je lokalizovaný na všetkých ER tubuloch na nízkych úrovniach, ako aj na generujúcich miestach pre mitochondriálnu-ER interakciu a mitochondriálne štiepenie [42]. Táto úloha pri generovaní ER tubulov však nevyžaduje aktivitu Drp10s GTPázy, ktorá je nevyhnutná pre mitochondriálne štiepenie [42].

Ukázalo sa tiež, že k mitochondriálnej fúzii dochádza častejšie, keď sú mitochondrie pripojené k ER [38]. Ako bolo uvedené vyššie, ER tiež vytvára kontakty so skorými endozómami, ktoré môžu byť tiež miestom štiepenia endozómov [176].

Jedna izoforma proteínspastínu oddeľujúceho mikrotubuly sa lokalizuje na membráne ER a interaguje so skorým endozomálnym ESCRTproteínom IST1 v kontaktoch ER-skorých endozómov, aby poháňala štiepenie a triedenie endozomálnych tubulov. Narušenie tejto interakcie viedlo k nesprávnemu triedeniu lyzozomálnych enzýmov a lysos, čo je pravdepodobne základný dôvod, prečo spastínové mutácie spôsobujú dedičnú spastickú paraplégiu [177].

Nedávno sa ukázalo, že ďalší ER proteín, retikulón 3L, je regrutovaný na ER-endozómové kontaktné miesta pomocou Rab9 a podporuje dozrievanie a triedenie endozómov [178], čo pravdepodobne vysvetľuje, prečo dozrievanie endozómov koreluje so zvýšenými interakciami s ER [75]. Bude zaujímavé zistiť, či ide o rovnaké alebo odlišné cesty.

Viac ako 90 % neskorých endozómov/lyzozómov je spojených s ER [38,179] a 80 % udalostí endozomálneho štiepenia sa deje, keď sú spojené s ER [176]. Retromer riadi triedenie a recykláciu materiálu z neskorého endozómu do Golgiho aparátu a štiepenie retromérnych tubulov sa deje v bodoch kontaktu s ER a vyžaduje membránový proteín ER, TMCC1, ktorý sa akumuluje na kontaktných miestach ER-endozóm, proteín viažuci aktín koronín 1 [179] a komplex WASH [127] a jeho interaktor, strumpelín [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com