Myung-Gyu Kim, Jihyun Yang, Sang-Kyung Jo

Divízia nefrológie, Katedra vnútorného lekárstva, Kórejská univerzita College of Medicine, Soul, Kórejská republika

Veľké mikrobiálne spoločenstvá sídlia v čreve ako endogénny orgán a interagujú s fyziológiou hostiteľa prostredníctvom symbiotických vzťahov, ktoré ovplyvňujú zdravie. Nedávne pokroky v technikách vysokovýkonného sekvenovania umožnili lepšie pochopiť tieto komplexné mikrobiálne spoločenstvá a ich účinky na hostiteľov. Štúdie na zvieratách a klinické štúdie poskytli značné dôkazy, ktoré dokazujú, že mikrobiota hrá dôležitú úlohuchronické ochorenie obličiek, akútne poškodenie obličiek, nefrolitiáza aobličkytransplantácie zmenou funkcií črevnej bariéry, reguláciou lokálneho a systémového zápalu, riadením produkcie metabolických zložiek a ovplyvňovaním imunitných reakcií. Hoci presný mechanizmus, ktorý je základom mikrobiálneho posunu a jeho vplyv na progresiu ochorenia, zostáva neistý, interakcia medzi obličkami a črevom jednoznačne hrá významnú úlohu pri nástupe a progresii ochorenia obličiek, a preto je sľubná ako terapeutický cieľ. Tu uvádzame nedávnu literatúru týkajúcu sa obojsmerného vzťahu medzi mikróbmi a ľuďmi pri rôznych ochoreniach obličiek a diskutujeme o budúcom smerovaní mikrobiálneho výskumu v nefrológii.

Kľúčové slová: Akútne poškodenie obličiek, Chronické ochorenie obličiek, Mikrobiota, Nefrolitiáza, Transplantácia

Úvod

Viac ako 100 biliónov mikroorganizmov vrátane baktérií, húb a prvokov (spoločne nazývaných mikrobiota) tvorí kolónie v ľudskom čreve a komplexne interagujú so svojím hostiteľom, priamo alebo nepriamo ovplyvňujú zdravie hostiteľa. Mikrobiálne druhy sa prenášajú najskôr z vaginálneho kanála pri narodení a tieto mikrobiálne spoločenstvá sa neustále menia v reakcii na rôzne environmentálne stimuly vrátane stravy, stresu a užívania antibiotík. Črevná mikroflóra sa vyznačuje výraznou rozmanitosťou; mikrobiálne zloženie však zostáva relatívne stabilné v priebehu času a je podobné v rámci rodín, ako aj u jednotlivcov z regiónu s bežnými stravovacími návykmi. Štruktúra mikrobioty je funkčne vyvážená komenzálnymi alebo kontradiktórnymi vzťahmi s hostiteľom. Zmeny črevnej mikrobiálnej rovnováhy, známe ako dysbióza, sú preto spojené s nevyváženou črevnou mikrobiotou s kvantitatívnymi a kvalitatívnymi zmenami v zložení a metabolických funkciách. Dysbióza môže prispieť k patogenéze rôznych chorôb, vrátane obezity, rakoviny, cukrovky, zápalového ochorenia čriev, astmy a kardiovaskulárnych ochorení. V tomto prehľade sa objavujúce úlohy črevnej mikrobioty v rôznychochorenia obličieka diskutuje sa o budúcnosti výskumu mikrobiómov.

Mikrobiota ako endogénny orgán

Črevná mikroflóra vykonáva rôzne funkcie, pričom si zachováva symbiotický vzťah s hostiteľom. Črevná mikroflóra fermentuje nestráviteľné sacharidy vrátane vlákniny, celulózy a rezistentného škrobu za vzniku mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA; acetát, propionát, butyrát atď.). SCFA fungujú ako zdroj energie pre kolonocyty, posilňujú integritu črevnej bariéry a majú silné protizápalové a imunomodulačné funkcie. Mikrobiota sa podieľa na syntéze rôznych vitamínov (vitamín B12, tiamín, riboflavín a vitamín K) a metabolizme aminokyselín.

Črevné mikrobiálne spoločenstvo prispieva k rozvoju a dozrievaniu imunitného systému. Defekty vo vývoji lymfoidného tkaniva spojeného s črevom, Peyerove pláty a mezenterické lymfatické uzliny u myší bez mikróbov naznačujú dôležitú úlohu mikrobioty pri vývoji imunitného systému. Myši bez mikróbov tiež vykazovali defektnú produkciu imunoglobulínu A a zvýšenú náchylnosť a úmrtnosť na určité patogénne baktérie, čo naznačuje, že mikrobiota je dôležitá pri normálnej fyziologickej imunitnej odpovedi. Epitelové bunky a imunitné bunky sa prepočúvajú s mikrobiotou a rozpoznávajú patogénne mikroorganizmy alebo ich metabolické produkty a následne zvyšujú produkciu antimikrobiálnych proteínov a zápalových cytokínov prostredníctvom aktivácie dráhy jadrového faktora kappa B (NF-κB). Trvalá imunitná aktivácia črevnými baktériami pôsobí ako kľúčový imunitný modulátor, ktorý aktivuje prozápalové a kontraregulačné a protizápalové dráhy a rovnováha medzi týmito signálmi prostredníctvom indukcie rôznych imunitných buniek je dôležitá pre udržanie normálnej fyziológie . Homeostáza signálov imunitnej odpovede vymieňaných medzi mikrobiotou a hostiteľom je dôležitá pre vývoj sekundárnych lymfoidných orgánov.

Mikrobiálne-epiteliálne interakcie tiež slúžia na ochranu a udržiavanie črevnej bariéry niekoľkými mechanizmami, vrátane zabránenia prichyteniu patogénov na črevné epiteliálne bunky, aktivácie protizápalových dráh a regulácie vlastností hlienu. Ukázalo sa, že kolonizácia bezmikrobných myší zmesou kmeňov Lactobacillus zvyšuje integritu bariéry, čo naznačuje, že mikrobiota je dôležitá pri udržiavaní integrity bariéry. Okrem metabolických a imunitných funkcií sa ukázalo, že črevná mikrobiota prispieva k rozvoju komplexného enterického nervového systému. Stručne povedané, črevo a mikrobiota ako endogénny orgán vykonávajú v hostiteľovi viaceré fyziologické úlohy vrátane metabolizmu, udržiavania integrity bariéry, rozvoja imunitného systému, imunitnej modulácie a dozrievania enterického nervového systému. Tieto poznatky viedli k myšlienke, že dysbióza prispieva k patogenéze nielen črevných ochorení, ale aj rôznych metabolických ochorení, rakoviny, zápalových ochorení a kardiovaskulárnych ochorení, a že stratégie zamerané na mikroflóru sú sľubné v prevencii a liečbe týchto ochorení. .

Črevná mikrobiotaa chronické ochorenie obličiek

Niekoľko štúdií preukázalo prítomnosť dysbiózy u zvieracích modelov a ľudí s chronickou chorobouochorenie obličiek (CKD). InCKDpacienti, urémia,črevnéedém, predĺžený čas prechodu hrubým črevom, obmedzenie vlákniny v strave, metabolická acidóza a časté užívanie antibiotík môžu priamo alebo nepriamo prispieť k dysbióze a zmenenému črevnému prostrediu.

Kliknite na To Cistanche Tubulosa

POŽIADAJTE SI ĎALŠIE INFORMÁCIE:david.deng@wecistanche.com

V skorej štúdii Vaziri et al. zistili významné rozdiely v množstve 190 bakteriálnych operačných taxonomických jednotiek medzi koncovým štádiomochorenie obličiek(ESKD) a zdravých kontrol. Ukázali, že početnosť sacharolytických mikroorganizmov, ako sú Lactobacillus a Bifidobacteria, klesá v ESKD, zatiaľ čo početnosť proteolytických mikroorganizmov, ako sú Clostridium a Bacteroides, sa zvyšuje. Hoci suplementácia močovinou nebola schopná vyvolať podobnú dysbiózu v myšom modeli CKD, akumulácia uremických toxínov by mohla negatívne ovplyvniť rast komenzálnych baktérií a mohla by byť zodpovedná za dysbiózu. Nedávna štúdia na čínskych pacientoch s ESKD zaznamenala zníženie počtu baktérií produkujúcich butyrát vrátane Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus a Prevotella. Wong a kol. ukázali relatívnu expanziu bakteriálnych rodín produkujúcich enzýmy tvoriace ureázu, indol a p-krezol, zatiaľ čo bakteriálne rodiny produkujúce SCFA boli znížené. Vzhľadom na toxické účinky týchto metabolitov a priaznivé účinky SCFA, dysbióza u pacientov s ESKD pravdepodobne zohráva určitú úlohu pri rozvoji systémového zápalu a uremických symptómov.

Črevná bariéra, zložená z jedinej epiteliálnej výstelky a vrstvy hlienu, zabraňuje transmigrácii luminálneho obsahu a zároveň umožňuje selektívnu absorpciu živín, vody a elektrolytov. Dysbióza vCKDUkázalo sa, že je spojené s narušením bariéry, ktoré potenciálne vedie k transmigrácii baktérií alebo ich metabolitov. Štúdie ukázali zvýšenú permeabilitu pre exogénny polyetylénglykol alebo zvýšené hladiny cirkulujúceho endotoxínu u pacientov s CKD, čo naznačuje zvýšenú transmigráciu cez narušenú bariéru. Močovina priamo vyvoláva pokles transepiteliálnej rezistencie kultivovaných enterocytov a črevný edém a regionálnu ischémiu vCKDmôže viesť k rozvoju netesného čreva. Na molekulárnej úrovni sa narušenie črevnej bariéry spájalo so zníženou expresiou proteínu tepelného šoku 70 (HSP70) a klaudínu-1, zvýšenou expresiou pórotvorného klaudínu-2 a epiteliálnou apoptózou v hrubom čreve model myšiCKD. V nedávnej štúdii o CKD sa zistilo, že dysbióza a narušenie bariéry sú spojené so zmenenou imunitnou odpoveďou sliznice prostredníctvom aktivácie zápalových makrofágov s produkciou zápalových cytokínov. To by mohlo potenciálne viesť k systémovému zápalu a zhoršeniu kardiovaskulárnych/renálnych komplikácií.

Uremické toxíny pochádzajúce z čreva sú spojené so zlými výsledkamiCKD. Uremické toxíny viazané na bielkoviny, ako je p-krezylsulfát alebo indoxylsulfát, produkované fermentáciou tyrozínu alebo tryptofánu črevnými baktériami, sa vylučujú tubulárnou sekréciou vobličky, čo vedie k zvýšeným hladinám v krvi u pacientov s CKD. Uvádza sa, že indoxylsulfát zvyšuje expresiu transformujúceho rastového faktora a oxidačný stres, podporuje kalcifikáciu buniek hladkého svalstva a spôsobuje dysfunkciu endotelových buniek. Tieto uremické toxíny viazané na proteíny v konečnom dôsledku vedú k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych ochorení, úmrtnosti a progresii CKD. Uvádza sa, že trimetylamín-N-oxid (TMAO), ďalší uremický toxín odvodený z bakteriálneho metabolizmu kvartérnych amínov, súvisí so zvýšenou úmrtnosťou u pacientov sCKD. 

Na základe týchto zistení sú terapeutické stratégie zamerané na mikrobiotu, vrátane prebiotík, nestráviteľnej zložky potravy, ktorá vyvoláva aktiváciu mikroorganizmov; probiotiká, živé mikroorganizmy; synbiotiká, kombinácia prebiotík a probiotík; a adsorbenty, ktoré adsorbujú toxické látky, môžu byť užitočné pri liečbe CKD. Ukázalo sa, že AST-120, nerozpustný enterický uhlíkový adsorbent, ktorý môže potlačiť akumuláciu indoxylsulfátu, oneskoruje začatie dialýzy a spomaľuje zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie napriek negatívnym výsledkom, ktoré sa ukázali v nedávnej dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii. Nedávno sa ukázalo, že suplementácia probiotík zlepšuje homeostázu glukózy so znížením markerov zápalu a oxidačného stresu u diabetických hemodialyzovaných pacientov. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii na pacientoch s CKD preukázali synbiotiká priaznivé účinky na zníženie sérového p-krezylsulfátu spojeného s priaznivými modifikáciami fekálnej mikroflóry. Doteraz publikovaný klinický výskum však neposkytuje presvedčivé dôkazy o účinnosti pre- alebo probiotík u pacientov s CKD, pravdepodobne kvôli obmedzenému počtu štúdií a malej veľkosti vzoriek. Ešte dôležitejšie je, že nepochopenie charakteristík dysbiózy, ktoré majú kauzálny vzťah s CKD, je najvýznamnejšou prekážkou v translačnom výskume zameranom na mikrobióm. Zaujímavé je, že Lobel a spol. nedávno ukázali, že diétne zásahy, ktoré indukujú posttranslačné modifikácie v mikrobiálnych enzýmoch, môžu ovplyvniť progresiu CKD potlačením produkcie uremického toxínu bez zmeny zloženia mikrobiómu. Tieto výsledky naznačujú, že terapeutické stratégie zamerané na bakteriálne metabolity alebo metabolické dráhy môžu byť účinnejšie ako tie, ktoré ovplyvňujú komunitu mikrobiot. Vzhľadom na to, že veľký počet dôkazov naznačuje významobličky-črevointerakcie u pacientov s CKD, lepšie pochopenie základných molekulárnych mechanizmovobličky-črevoje potrebný presluch, ďalší vývoj v technikách mikrobiálnej analýzy a vylepšené bioinformatické nástroje.

Črevná mikroflóra a akútne poškodenie obličiek

Na rozdiel od CKD len málo štúdií analyzovaloobličky-črevopresluchy pri akútnom poškodení obličiek (AKI). V nedávnej štúdii Yang et al., intestinálna dysbióza, charakterizovaná zvýšením počtu Enterobacteriaceae a znížením počtu Lactobacilli a Ruminococcaceae, bola indukovaná v deň 1 na myšom modeli ischemického/reperfúzneho poškodenia (IRI). Okrem toho autori ukázali, že u myší bez mikróbov s transplantovanými výkalmi z myší IRI sa vyvinuli závažnejšie postischemicképoškodenie obličiekv porovnaní s kontrolami. Tieto výsledky ukazujú, že náhle zmeny vfunkcie obličiekalebo zranenie sú dostatočné na vyvolanie dysbiózy v krátkom časovom období a zmeny v mikrobiálnom zložení môžu slúžiť ako dôležitý modifikátor AKI. Na podporu týchto zistení autori tiež ukázali, že vyčerpanie mikrobioty pomocou kombinácie neabsorbovateľných antibiotík pred IRI významne znížilo postischemické poškodenie. V tej istej štúdii to autori ukázaliobličkyDysbióza vyvolaná IRI je spojená s presakujúcim črevom, bakteriálnou translokáciou a zníženými hladinami SCFA vo výkaloch, ako aj s aktiváciou vrodených aj adaptívnych imunitných reakcií. Ukázalo sa, že neutrofily a prozápalové makrofágy sa hromadia v lamina propria hrubého čreva a ukázalo sa, že dráha Th17 je aktivovaná v tenkom čreve. Mikrobiálna deplécia viedla k inhibícii aktivácie Th17 a zníženiu akumulácie prozápalových makrofágov v čreve; súčasne zvýšil hladiny regulačných T buniek a M2 makrofágov v obličkách aj hrubom čreve. Tieto údaje naznačujú, že zmenená slizničná imunitná odpoveď spojená s dysbiózou je dôležitým hráčom v presluchoch obličiek a čriev v AKI. Okrem toho údaje tiež naznačujú posun v mikrobiote a slizničnej imunite smerom k dysbióze a prozápalovým zmenám v AKI indukovanom IRI, čo by mohlo ďalej zhoršiť poškodenie obličiek.

Presluchy čreva a obličiek v AKI podporujú viaceré nedávne štúdie, ktoré preukázali renoprotektívne účinky probiotík alebo metabolitov odvodených z črevnej mikrobioty. Ukázalo sa, že Lactobacillus salivarius BP121 zmierňuje indukciu cisplatinoupoškodenie obličiekznížením zápalu obličiek, oxidačného stresu a sérových hladín uremických toxínov. Medzi metabolitmi odvodenými od črevnej mikroflóry sa zmiernilo podávanie SCFA (acetát, propionát a butyrát)poškodenie obličiek,a renoprotektívne účinky týchto molekúl boli spojené so zvýšenou autofágiou, zníženým zápalom a zníženým oxidačným stresom. V štúdii Nakade et al. sa ukázalo, že D-serín odvodený z črevnej mikrobioty zmierňuje poškodenie tubulov pri AKI. Celkovo tieto údaje naznačujú, že črevná mikroflóra je dôležitá a mohla by slúžiť ako terapeutický cieľ v AKI. Na uplatnenie týchto zistení pri liečbe ľudského AKI sú však potrebné ďalšie štúdie, ktoré zlepšujú naše chápanie komplexnej súhry obličiek a čreva.

Črevná mikroflóra a nefrolitiáza

Nefrolitiáza je pomerne častáochorenie obličiekhlásené u 6.0 percent mužskej populácie a 1,8 percenta ženskej populácie v Kórei. Výskyt ochorenia sa u jedincov s rodinnou anamnézou ochorenia zvyšuje približne trojnásobne. Genetická predispozícia alebo podmienky prostredia zdieľané členmi rodiny môžu ovplyvniť patofyziológiu ochorenia. Koncentrácie vápnika, šťavelanu, fosfátu a kyseliny močovej v moči hrajú dôležitú úlohu pri tvorbe kameňov a nové dôkazy naznačujú aktívnu účasť čreva/mikrobiómu na patogenéze nefrolitiázy. Oxalát, ktorý je zložkou najbežnejšieho typuobličkykameň, sa po absorpcii v čreve vylučuje močom. Ukázalo sa, že nedostatok komenzálnych baktérií s aktivitou degradujúcou oxalát je spojený s tvorbou kameňov. Pri vylučovaní kyseliny močovej sa jedna tretina kyseliny močovej degraduje intestinálnou analýzou moču, čo tiež naznačuje možnú úlohu črevnej mikrobioty v patogenéze kameňov z kyseliny močovej. Pozorovania ukázali, že celkové mikrobiálne zloženie u pacientov s obličkovými kameňmi je značne odlišné od zloženia zdravých kontrol, čo ďalej podporuje črevnú mikroflóru ako dôležitého prispievateľa k tvorbe kameňov. Podľa nedávneho systematického prehľadu 25 štúdií je zvýšenie počtu Enterobacteriaceae a Streptococcaceae a zníženie počtu Prevotellaceae, Prevotella a Roseburia charakteristické pre mikrobiotu u pacientov s tvorbou kameňov. Oxalobacter formigenes sú gramnegatívne anaeróbne baktérie, ktoré sa degradujú, a preto znižujú absorpciu a následné vylučovanie oxalátu močom, čo vedie k potenciálnej ochrane pred tvorbou kameňov oxalátu vápenatého. Prípadovo kontrolovaná štúdia, v ktorej sa porovnávalo 47 pacientov s recidivujúcimi kalciumoxalátovými kameňmi s 259 kontrolami, ukázala, že kolonizácia s O. formigenes znížila riziko rekurentnej kalcium oxalátovej tvorby kameňov približne o 70 percent. Avšak aj keď predbežná štúdia vykonaná na malej vzorke ukázala, že suplementácia O. formigenes významne znížila hladiny oxalátu v moči alebo plazme, nedávna randomizovaná štúdia na pacientoch s primárnou hyperoxalúriou neuviedla žiadne priaznivé účinky suplementácie O. formigenes.

Hoci jednotlivé mikrobiálne kmene nemusia dostatočne znížiť patologické riziko metabolizmu oxalátov, možno zvážiť terapeutické štúdie stratégií modulácie mikrobioty, ako je liečba kombináciou rôznych mikrobiálnych kmeňov, kontrola stravy a transplantácia výkalov, a možno zvážiť aj črevné prostredie. nový terapeutický cieľ pri nefrolitiáze.

Črevná mikroflóra a transplantácia obličiek

Dysbióza u pacientov sCKDsa ukázal ako dôležitý faktor prispievajúci k chronickému zápalu a zvýšenému kardiovaskulárnemu riziku. Avšak vzhľadom na zložitejšie klinické stavy príjemcov transplantátu, ako je zlepšenie urémie, podávanie imunosupresívnych liekov a časté používanie antibiotík, pochopenie úlohy črevnej mikroflóry a jej interakcie s imunitným systémom hostiteľa alebo výsledkami pacienta predstavuje významný výzva. Fricke a kol. zaznamenali drastické zmeny v mikrobiote u pacientov v prvom mesiaci potransplantácia obličky (KT)v spojení so zlepšením funkcie obličiek po podávaní profylaktických antibiotík a vysokých dávok imunosupresív. Pretrvávajúca expozícia imunosupresívam a rôznym komplikáciám po transplantácii však môžu viesť k podstatným dlhodobým zmenám v mikrobiálnom zložení.

U príjemcov KT je kľúčovým faktorom pri určovaní výsledkov štepu rovnováha medzi aktiváciou alogénnych imunitných reakcií a supresiou pomocou imunosupresív. Preto vzhľadom na dôležitú imunomodulačnú úlohu črevnej mikrobioty a rôznych imunitných buniek je možné, že zmeny v počte a zložení mikrobioty by mohli mať obrovský vplyv na výsledky štepu vrátane odmietnutia transplantátu a posttransplantačnej infekcie.

Lee a spol. uviedli, že množstvo Enterokoka vo vzorkách rektálnej stolice bolo spojené s infekciou močových ciest a absencia Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus a Dorea bola spojená s hnačkou po transplantácii obličky. Okrem črevnej mikrobioty Diaz et al. preukázali, že dlhodobé podávanie imunosupresív uľahčuje orálnu kolonizáciu oportúnnych patogénov, čo vedie k zvýšeným posttransplantačným sekundárnym infekciám.

Ďalšie pozorovania, v ktorých mikrobiálna vzdialenosť medzi darcom a príjemcom preukázala významnú negatívnu koreláciu s 6-mesačnou odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie, čo naznačuje, že podobnosť črevnej mikroflóry môže ovplyvniť výsledok štepu. V tej istej štúdii bola odlišnosť mikrobioty medzi darcom a príjemcom spojená so zvýšenou mierou posttransplantačnej infekcie. Okrem toho sa ukázalo, že určité mikrobiálne druhy ovplyvňujú hladiny imunosupresív v krvi moduláciou farmakokinetiky liečiva, čo by mohlo vysvetliť interindividuálne rozdiely v dávke takrolimu podávanej na dosiahnutie terapeutickej účinnosti. Uvádza sa, že prítomnosť určitých druhov v mikrobiote pred KT je významne spojená s následným odmietnutím, čo naznačuje možnú úlohu mikrobioty v imunitnej modulácii. Napriek rastúcim dôkazom však účinky mikrobiálnej komunity na imunitnú aktiváciu, odmietnutie alebo farmakokinetiku zostávajú do značnej miery neznáme. Budúce štúdie hodnotiace vplyv pozdĺžnych zmien u jednotlivcov a úlohu špecifických mikróbov vo väčšej populácii pomôžu objasniť úlohu mikrobioty v KT.

Závery

Pokroky v technológii vysokovýkonného sekvenovania poskytli bezprecedentný pohľad na komplexné mikrobiálne spoločenstvá rôznych povrchov slizníc. Podobne ako pri niekoľkých ďalších metabolických a chronických zápalových stavoch vrátane cukrovky, obezity alebo reumatoidnej artritídy, nové údaje ukázali, že zmena črevnej mikroflóry je spojená s rôznymiochorenia obličiek. Ukázalo sa, že dysbióza a súvisiaca bariérová dysfunkcia, bakteriálna translokácia a zmenená imunitná odpoveď hrajú dôležitú úlohu v AKI aj CKD. Ukázalo sa, že niekoľko kmeňov baktérií, ktoré sa podieľajú na degradácii oxalátu, súvisí s tvorbou oxalátových kameňov a nedávne štúdie tiež naznačujú prítomnosť zložitejších interakcií medzi mikrobiotou aobličkyu transplantačných recipientov (obr. 1). Mnohé z týchto štúdií však ukazujú iba koreláciu a kauzálny vzťah zostáva do značnej miery nejasný. Na vývoj terapií zameraných na mikrobiotu sú potrebné ďalšie štúdie odhaľujúce mechanizmy, ktoré sú základom posunov mikrobioty, metabolitov a ich vplyvu na patogenézu ochorenia.

Napriek sľubným údajom z niekoľkých klinických štúdií testujúcich účinok pre-, pro- a synbiotík v rôznychochorenia obličiek,sú odvodené zo štúdií, do ktorých bol zaradený len malý počet pacientov; výsledky sú tiež nekonzistentné a obmedzené. Rôzne faktory, ako sú individuálne genetické charakteristiky, rasa a faktory prostredia, komplikujú interakciu medzi mikrobiálnou komunitou a hostiteľom a zacielenie na jednu mikrobiálnu komunitu nemusí poskytnúť dostatočnú kontrolu nad komplexnými hostiteľskými a mikrobiálnymi interakciami.

Napriek tomu je mikrobiota slizničných povrchov predtým nerozpoznaným faktorom, ktorý môže potenciálne modifikovať patogenézu a výsledok v rôznychochorenia obličiek.Malo by sa vyvinúť lepšie pochopenie molekulárnych mechanizmov spájajúcich zmenenú mikrobiotu a jej presluchy s hostiteľmi, ako aj vylepšené zvieracie modely a analytické techniky, aby sa uľahčil prenos týchto zistení na ľudí.

Konflikt záujmov

Všetci autori nemajú žiaden konflikt záujmov, ktorý by mohli deklarovať.

Financovanie

Táto práca bola podporená Programom základného vedeckého výskumu prostredníctvom Národnej výskumnej nadácie Kórey financovaného Ministerstvom školstva (2017R1A2B1002734).

Príspevky autorov

Konceptualizácia: MGK, SKJ

Spis – pôvodný návrh: MGK, SKJ

Písanie – kontrola a úprava: Všetci autori

Všetci autori prečítali a schválili konečný rukopis.

Referencie

1. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekologické a evolučné sily formujúce mikrobiálnu diverzitu v ľudskom čreve. Cell 2006;124:837–848.

2. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Domin guez-Bello MG. Vývoj detského mikrobiómu: na mame záleží. Trends Mol Med 2015;21:109–117.

3. Konzorcium projektu ľudského mikrobiómu. Štruktúra, funkcia a diverzita zdravého ľudského mikrobiómu. Príroda 2012;486:207–214.

4. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ a kol. Ľudský črevný mikrobióm z hľadiska veku a geografie. Príroda 2012;486:222–227.

5. Durack J, Lynch SV. Črevný mikrobióm: vzťahy s chorobou a možnosti liečby. J Exp Med 2019;216:20–40.

6. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. Úloha mastných kyselín s krátkym reťazcom v súhre medzi stravou, črevnou mikroflórou a energetickým metabolizmom hostiteľa. J Lipid Res 2013;54:2325–2340.

7. Kim CH, Park J, Kim M. Mastné kyseliny s krátkym reťazcom odvodené od črevnej mikrobioty, T bunky a zápal. Immune Netw 2014;14:277– 288.

8. Morrison DJ, Preston T. Tvorba mastných kyselín s krátkym reťazcom črevnou mikrobiotou a ich vplyv na metabolizmus človeka. Črevné mikróby 2016;7:189–200.

9. Rowland I, Gibson G, Heinken A, a kol. Funkcie črevnej mikroflóry: metabolizmus živín a iných zložiek potravy. Eur J Nutr 2018;57:1–24.

10. Kolo JL, Mazmanian SK. Črevná mikroflóra formuje črevné imunitné reakcie počas zdravia a choroby. Nat Rev Immunol 2009;9:313–323.

11. Lotz M, Gütle D, Walther S, Ménard S, Bogdan C, Hornef MW. Postnatálne získanie tolerancie endotoxínu v črevných epiteliálnych bunkách. J Exp Med 2006;203:973-984.

12. Knauf F, Brewer JR, Flavell RA. Imunita, mikrobiota a ochorenie obličiek. Nat Rev Nephrol 2019;15:263–274.

13. Honda K, Littman DR. Mikrobiota v adaptívnej imunitnej homeostáze a chorobe. Príroda 2016;535:75–84.

14. Belkaid Y, Hand TW. Úloha mikrobioty v imunite a zápale. Cell 2014;157:121–141.

15. Sherman PM, Johnson-Henry KC, Yeung HP, Ngo PS, Goulet J, Tompkins TA. Probiotiká znižujú enterohemoragickú Escherichia coli O157:H7- a enteropatogénnu E. coli O127:H6-indukované zmeny v monovrstvách polarizovaných T84 epitelových buniek znížením adhézie baktérií a cytoskeletálnych preskupení. Infect Im mun 2005;73:5183–5188.

16. Arnal ME, Lallès JP. Črevné epitelové indukovateľné proteíny tepelného šoku a ich modulácia stravou a mikroflórou. Nutr Rev 2016; 74:181-197.

17. Paone P, Cani PD. Hlienová bariéra, mucíny a črevná mikroflóra: očakávaní slizkí partneri? Črevo 2020;69:2232–2243.

18. Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. Lactobacillus acidophilus LA 1 sa viaže na kultivované ľudské črevné bunkové línie a inhibuje prichytenie buniek a bunkovú inváziu enterovirulentných baktérií. Gut 1994;35:483–489.

19. De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L, a kol. Črevná mikroflóra reguluje dozrievanie dospelého enterického nervového systému prostredníctvom enterických serotonínových sietí. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:6458– 6463.

20. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Chronické ochorenie obličiek mení črevnú mikrobiálnu flóru. Kidney Int 2103;83:308–315.

21. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, a kol. Chronické ochorenie obličiek, uremické prostredie a jeho účinky na dysbiózu črevnej bakteriálnej mikroflóry. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315:F487– F502.

22. Camerotto C, Cupisti A, D'Alessandro C, Muzio F, Gallieni M. Diétna vláknina a črevná mikroflóra v obličkovej diéte. Živiny 2019;11:2149.

23. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Dlhodobé vplyvy expozície antibiotikám na ľudskú črevnú mikrobiotu. Mikrobiológia (čítanie) 2010;156:3216–3223.

24. Wu MJ, Chang CS, Cheng CH, a kol. Čas prechodu hrubého čreva u dlhodobo dialyzovaných pacientov. Am J Kidney Dis 2004;44:322–327.

25. Goraya N, Wesson DE. Diétny manažment chronického ochorenia obličiek: obmedzenie bielkovín a ďalšie. Curr Opin Nephrol Hy sa týka 2012;21:635–640.

26. Gonçalves S, Pecoits-Filho R, Perreto S, a kol. Asociácie medzi renálnou funkciou, objemovým stavom a endotoxémiou u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Transplantácia nefrolových čísel 2006;21:2788–2794.

27. Jiang S, Xie S, Lv D, a kol. Zmena črevnej mikroflóry v čínskej populácii s chronickým ochorením obličiek. Sci Rep 2017;7:2870.

28. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vazi ri ND. Expanzia obsahu ureázy a urikázy, tvorba indolu a p-krezolu a kontrakcia črevnej mikrobioty produkujúcej mastné kyseliny s krátkym reťazcom v ESRD. Am J Nephrol 2014;39:230–237.

29. Magnusson M, Magnusson KE, Sundqvist T, Denneberg T. Zhoršená funkcia črevnej bariéry meraná rôzne veľkými polyetylénglykolmi u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek. Gut 1991;32:754–759.

30. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT, a kol. Cirkulujúca endotoxémia: nový faktor pri systémovom zápale a kardiovaskulárnom ochorení pri chronickom ochorení obličiek. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:133–141.

31. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Úloha močoviny pri dysfunkcii črevnej bariéry a narušení tesného spojenia epitelu pri chronickom ochorení obličiek. Am J Nephrol 2013;37:1–6.

32. Yang J, Lim SY, Ko YS a kol. Porušenie črevnej bariéry a dysregulovaná slizničná imunita prispievajú k fibróze obličiek pri chronickom ochorení obličiek. Transplantácia nefrolových čísel 2019;34:419– 428.

33. Ramezani A, Raj DS. Črevný mikrobióm, ochorenie obličiek a cielené zásahy. J Am Soc Nephrol 2014;25:657–670.

34. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO, et al. Hladiny rozpustného CD14, interleukín 6 a úmrtnosť medzi prevažujúcimi hemodialyzovanými pacientmi. Am J Kidney Dis 2009;54:1072–1080.

35. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, et al. Indoxylsulfát stimuluje renálnu syntézu transformujúceho rastového faktora-beta 1 a progresiu zlyhania obličiek. Kidney Int Suppl 1997;63:S211–S2114.

36. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Indoxyl sulfát indukuje oxidačný stres a expresiu proteínov špecifických pre osteoblasty v bunkách hladkého svalstva ciev. Transplantácia nefrolových čísel 2009;24:2051–2058.

37. Yu M, Kim YJ, Kang DH. Endoteliálna dysfunkcia indukovaná indoxylsulfátom u pacientov s chronickým ochorením obličiek prostredníctvom indukcie oxidačného stresu. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:30–39.

38. Hirata J, Hirai K, Asai H, a kol. Indoxylsulfát exacerbuje nízky kostný obrat vyvolaný paratyreoidektómiou u mladých dospelých potkanov. Kosť 2015;79:252–258.

39. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ a kol. Dráha trimetylamín-N-oxidu závislá od črevnej mikrobioty (TMAO) prispieva k rozvoju renálnej insuficiencie a riziku úmrtnosti pri chronickom ochorení obličiek. Circ Res 2015;116:448–455.

40. Missailidis C, Hällqvist J, Qureshi AR, a kol. Sérový trimetylamín-N-oxid silne súvisí s funkciou obličiek a predpovedá výsledok pri chronickom ochorení obličiek. PloS One 2016;11:e0141738.

POŽIADAJTE SI ĎALŠIE INFORMÁCIE:david.deng@wecistanche.com