Je neuroprotekcia konečne realitou? Horčík a vodík pri subarachnoidálnom krvácaní

Aneuryzmálne subarachnoidálne krvácanie zostáva smrteľným ochorením, pričom 12 percent pacientov zomiera na iktus.1 Preživší, ktorí majú zlé známky, môžu mať tiež ťažké postihnutie v dôsledku ranného poranenia mozgu (EBI) z vysokého intrakraniálneho tlaku a globálneho cerebrálneho hypoperfúzia. EBI však nie je jediným problémom, pretože u veľkého percenta sa rozvinie aj oneskorená cerebrálna ischémia, o ktorej sa predpokladá, že je spôsobená hlavne cerebrálnym vazospazmom.2 Veľa výskumov bolo dokončených na druhom a menej na prvom.

Kliknutím zobrazíte kapsuly cistanche tubulosa na neuroprotekciu

Horčík s vazodilatačnými a neuroprotektívnymi účinkami (hlavne prostredníctvom inhibície glutamátovej excitotoxicity) sa zdal byť dobrým kandidátom, ktorý by mohol vyriešiť oba problémy, ale veľká randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy, MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid Krvácanie), nezistil žiadny priaznivý vplyv intravenóznej infúzie síranu horečnatého, ktorá sa začala počas prvých 4 dní a pokračovala až 20 dní po prijatí.3 Jednou z hlavných obáv vyplývajúcich z tejto štúdie bolo, že horčík neprechádza hematoencefalickou bariérou no, nie je k dispozícii na mieste, kde by to mohlo mať najväčší rozdiel.

Vyššie dávky mohli dosiahnuť tento cieľ, ale závažné systémové vedľajšie účinky bránia dosiahnutiu vysokých koncentrácií v sére a tým aj v cerebrospinálnej tekutine (CSF). Alternatívnym, ale oveľa menej študovaným prístupom je včasná intervencia na oxidačný stres, ktorý hrá hlavnú úlohu v EBI. Vodík preukázal v experimentálnych štúdiách antioxidačné vlastnosti (prostredníctvom redukcie vysoko toxických foriem kyslíka, a tým aj apoptózy neurónov) a je vysoko difundovateľný a zasahuje nielen do mozgu, ale aj do subcelulárnych kompartmentov.4

Žiadna štúdia, pokiaľ je nám známe, sa nezaoberala oboma problémami súčasne v tejto populácii pacientov. V tomto čísle časopisu Takeuchi et al5 prezentujú výsledky malej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdie testujúcej bezpečnosť a účinnosť síranu horečnatého podávaného počas 1. až 14. dňa v bazálnych nádržiach pri minimálnej dávke potrebnej na dosiahnutie požadovaných hladín horčíka v CSF.

V samostatnom ramene dostali ďalší pacienti okrem intracisternálneho horčíka intravenóznu infúziu vodíkom obohateného roztoku glukózy-elektrolytu. Tretie rameno zahŕňalo kontroly, ktorým sa intravenózne podával Ringerov laktát intracisternálny a nehydrogenovaný roztok glukóza-elektrolyt.

Všetky skupiny mali ventrikulárny a lumbálny spinálny drén, aby sa umožnilo dôkladné monitorovanie intrakraniálneho tlaku, aby sa podľa potreby odvádzala hydrocefalická tekutina a aby sa umožnilo vypustenie intracisternálnej infúzie po cirkulácii pozdĺž nervovej osi. Aby boli pacienti zaradení a prípadne randomizovaní do 3 ramien v pomere 1:1:1, museli mať Hunt a Kosnik skóre 4 až 5, ale nemohli mať Fisherov stupeň 4 kvôli intracerebrálnemu krvácaniu alebo závažnému edému mozgu pri neurozobrazovaní.

Kvôli obavám zo systémových účinkov roztokov boli vylúčení aj pacienti so srdcovou dysfunkciou alebo renálnou insuficienciou. Pacienti museli byť liečení buď strihaním alebo stočením do 72 hodín od ich krvácania.

Skupiny boli dobre zhodné, pokiaľ ide o komorbidity a potenciálne rizikové faktory pre zhoršené výsledky, ako je stav fajčenia a umiestnenie aneuryzmy. Táto štúdia je však silne zameraná na zabezpečenie aneuryzmy chirurgickým zákrokom, pretože iba jeden z 37 zahrnutých pacientov podstúpil coiling a zvyšok podstúpil chirurgický zákrok; na poskytnutie intracisternálnej infúzie horčíka u jedného pacienta, ktorý sa musel zvinúť, sa zaviedol cisternálny katéter cez mini kraniotómiu supraorbitálnej kľúčovej dierky.

Pacienti, ktorí dostali infúziu horčíka, mali významne vyššie hladiny horčíka v CSF (ale nie v sére) a mali výrazne nižšiu pravdepodobnosť, že budú mať cerebrálny vazospazmus alebo oneskorenú cerebrálnu ischémiu. Okrem toho pacienti, ktorí dostávali kombinovanú terapiu s infúziami horčíka a vodíka, mali v porovnaní s kontrolami nižšie hladiny malondialdehydu v sére, markera oxidačného stresu, a pacienti s infúziou len horčíka mali nižšiu neurónovo špecifickú enolázu, marker neuronálneho poranenia v porovnaní s kontrolami v sére aj v CSF.

Nevyskytli sa žiadne systémové komplikácie ani pri intracisternálnom magnéziu, ani pri kombinácii s vodíkom; komplikácie centrálneho nervového systému (vrátane meningitídy, hydrocefalu alebo re-ruptúry) sa medzi týmito 3 skupinami nelíšili. Okrem toho pri 1-ročnom sledovaní dosiahlo vyššie percento pacientov v 2 liečebných ramenách dobré až vynikajúce funkčné výsledky, ako bolo určené modifikovanou Rankinovou škálou, a vyššiu nezávislosť, ako bolo hodnotené Barthelovým indexom. Táto štúdia jedného centra s malým objemom (151 pacientov s aneuryzmatickým subarachnoidálnym krvácaním liečených počas 4 rokov) s veľmi malým počtom pacientov v každom ramene určite vyvoláva obavy z externej platnosti.

Kontinentálne rozdiely v liečbe aneuryzmálneho subarachnoidálneho krvácania môžu tiež ovplyvniť výsledky: štandardom starostlivosti o pacientov so subarachnoidálnym krvácaním v Japonsku a Číne je použitie fasudilu, inhibítora RhoA/Rho-kinázy, ktorý vedie k zníženiu vazokonstrikcie, namiesto nimodipínu ako je to v Európe a Severnej Amerike. Tiež liečebná modalita použitá v štúdii sa líši od súčasnej praxe endovaskulárnej liečby v západnom svete u veľkého percenta pacientov. Okrem jediného pacienta liečeného coilingom bolo všetkých ostatných 36 pacientov liečených chirurgicky.

Počas procedúry bol zavedený cisternálny katéter na infúziu horčíka, čo mohlo ovplyvniť výber liečby na zaistenie aneuryzmy a priori, aj keď cievkovanie nebolo vylúčením. Umiestnenie cisternálneho katétra u pacientov s coilingom sa dosiahlo zavedením katétra postupom, ktorý sa vo zvyšku sveta robí len zriedka. Protokol vykonaný v štúdii je tiež komplikovaný, vrátane infúzie a súčasnej drenážnej drenáže a ventrikulárnej alebo cisternálnej drenáže (ktorá sama osebe môže ovplyvniť výsledky odstránením subarachnoidálnej krvi6), ale mala by byť v rámci kapacity štandardnej jednotky neurointenzívnej starostlivosti.

Existuje tiež niekoľko nezodpovedaných otázok na základe návrhu tejto štúdie. Aká je optimálna rýchlosť infúzie a najnižšia koncentrácia horčíka v CSF, aby mali rovnaké pozitívne účinky? Ako dlho by mala infúzia trvať? Je možné ho znížiť, aby sa umožnilo skoršie odstránenie týchto katétrov a potenciálne sa znížilo riziko meningitídy, ktorá sa vyskytla u 11 percent pacientov? Mohol by sa vodík inhalovať namiesto infúzie, napríklad ihneď po prijatí alebo dokonca intubácii, aby sa dosiahol skorší účinok na EBI? Mali by sme mať randomizovanú štúdiu zahŕňajúcu iba vodíkové rameno? Aké sú interakcie medzi horčíkom a vodíkom, ak nejaké existujú? Mohli by byť pozitívne účinky intracisternálneho horčíka rozšírené aj na pacientov s aneuryzmatickým subarachnoidálnym krvácaním lepšieho stupňa, u ktorých sa nemusí prejaviť EBI v takej závažnosti, akú majú zlé známky? Ak existuje neobštrukčný hydrocefalus a je zavedená vonkajšia komorová drenáž, mohli by sme instilovať intraventrikulárny magnézium a na chvíľu upnúť drén, aby sa u vinutých pacientov s lumbálnou drenážou alebo bez nej nahromadili hladiny v cisterne?

So zreteľom na všetky tieto obavy je stále povzbudzujúce vidieť údaje, ktoré potvrdzujú bezpečnosť a preukazujú skutočnú možnosť neuroprotekcie pre intracisternálnu infúziu horčíka a so sľubným dodatočným účinkom intravenózneho vodíka. Autori boli schopní preukázať primeranú hladinu horčíka v CSF bez ekvivalentného systémového zvýšenia. Nevyskytli sa žiadne systémové komplikácie zvýšeného horčíka, ktoré by v predchádzajúcich štúdiách mohlo interferovať s hodnotením účinnosti jeho neuroprotekcie.

Tieto údaje poukazujú na potrebu väčšej, multicentrickej a medzinárodnej štúdie, ktorá bude schopná prispôsobiť sa rozdielom v liečbe, ako je fasudil verzus nimodipín, alebo prístupom, ako je intracisternálna verzus intraventrikulárna infúzia. Bude dôležité zistiť, či existuje interakcia s nimodipínom a či je tento invazívny protokol opodstatnený u pacientov, ktorí inak dostávajú menej invazívnu endovaskulárnu starostlivosť o svoje aneuryzmy alebo majú nižšie Hunt a Kosnik skóre a neskôr sa u nich rozvinie vazospazmus.

Neuroprotektívny účinok Cistanche

Cistanche je rastlinný extrakt známy svojimi neuroprotektívnymi vlastnosťami a predpokladá sa, že jeho mechanizmus účinku zahŕňa antioxidačné, protizápalové a antiapoptotické účinky. Existuje niekoľko relevantných testov a prípadov aplikácie súvisiacich s neuroprotektívnymi účinkami Cistanche, ktoré zahŕňajú:

1. Štúdie in vitro: Štúdie in vitro ukázali, že extrakt z Cistanche chráni neuróny pred poškodením spôsobeným stresom tým, že znižuje oxidačný stres a zápal.

2. Štúdie na zvieratách: Štúdie na zvieratách preukázali, že Cistanche môže chrániť pred poškodením neurónov spôsobeným cerebrálnou ischémiou, traumatickým poranením mozgu a vystavením neurotoxínom.

3. Štúdie na ľuďoch: Existujú obmedzené klinické dôkazy o neuroprotektívnych účinkoch Cistanche u ľudí, ale niektoré štúdie naznačujú, že môže zlepšiť kognitívne funkcie a znížiť pokles pamäti súvisiaci s vekom.

LITERATÚRA

1 Huang J, van Gelder JM. Pravdepodobnosť náhlej smrti v dôsledku prasknutia intrakraniálnych aneuryziem: metaanalýza. Neurochirurgia. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Riadenie kritickej starostlivosti pri subarachnoidálnom krvácaní slabého stupňa. Crit Care. 2016;20:21. doi: 10,1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ a kol.; Študijná skupina MASH-2. Horčík na aneuryzmatické subarachnoidálne krvácanie (MASH-2): randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. Lancet. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Vývoj molekulárneho vodíka: pozoruhodná potenciálna terapia s klinickým významom. Med Gas Res. 2013;3:10. doi: 10,1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intravenózna vodíková terapia s intracisternálnou infúziou síranu horečnatého pri ťažkom aneuryzmatickom subarachnoidálnom krvácaní. Mŕtvica. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Účinok lumboventrikulárnej laváže a simultánnej nízkofrekvenčnej terapie pohybom hlavy po ťažkom subarachnoidálnom krvácaní: výsledky prospektívnej štúdie fázy II v jednom centre. J Neurosurg. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas , MUDr., PhD