Journal of Toxicologic Pathology Ⅱ

Amfofilno-vakuolárny nádor potkana.

U potkanov dochádza k spontánnemunádor obličkových tubulovktorý bol plne uznaný až za posledných 20 rokov. Tento novotvar má výrazný epitelmorfológiaumožňujúce jeho oddelenie od obličkových novotvarov, ktoré sú vyvolané obličkovými karcinogénmi. S týmto spontánnym tumorom obličkových tubulov, nazývaným amfofilno-vakuolárny (AV) tumor, sa stretli dlhodobé štúdie uskutočnené v USA, Európe, Veľkej Británii a Japonsku. Vyskytuje sa u potkanov rôznych kmeňov vrátane kmeňov Fischer 344, Sprague-Dawley a Wistar9,10 a postihuje obe pohlavia. Autor sa prvýkrát dozvedel o tomto charakteristickom novotvare v roku 1994 v 90-dňových štúdiách toxicity11, hoci ho hlásili aj iné skupiny12. Správa Thurmana et al12 bola najvýznamnejšia, pretože identifikovala, že tieto neoplazmy sa môžu vyskytnúť u súrodencov, čo naznačuje, že táto proliferácia môže mať genetický základ.

Výraznýmorfológia zahŕňadobre vyvinuté, často veľké, epitelové bunky s eozinofilným alebo amfofilným farbiacim charakterom a cytoplazmatické vakuoly. Vakuoly môžu byť intracelulárne vakuoly alebo predstavovať tvorbu mini lúmenu, kde je obvod vakuoly tvorený niekoľkými susednými bunkami. Jadrá sú často dosť veľké a môžu obsahovať hypertrofické jadierko. Nádory môžu byť adenómy alebo karcinómy. Zdá sa, že vznikajú v kortexe z ložísk atypickej hyperplázie. S rastom sa karcinómy vyvíjajú ako dobre definované laloky nádorových buniek, často s centrálnou oblasťou degenerácie buniek. Karcinómy vyčnievajú z povrchu obličiek a ich najširšia časť je v kôre. Typicky sa nádor rozširuje zužujúcim sa klinovitým spôsobom nadol do vonkajších a vnútorných pruhov vonkajšej drene. Príležitostne sa vyvinú bazofilné laloky, ale vyšetrenie celej oblasti nádoru zvyčajne odhalí charakteristický, sfarbený a vákuový charakter v častiach. Neexistuje žiadny záznam, že tento nádorový fenotyp je schopný metastázovať.

EXTRAKT CISTANCHE S 25% ECHINAKOZIDU A 9% AKTEOZIDU PRE FUNKCIU OBLIČIEK

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Výskyt tohto typu nádoru bol podrobne študovaný v archivovanom obličkovom tkanive uchovávanom v archíve NTP 9 . Tento archív obsahoval 150 dlhodobých štúdií, v ktorých boli zaznamenané nádory obličkových tubulov, čo predstavuje súbor približne 90000 potkanov, prevažne kmeňa Fischer 344. Z týchto potkanov bolo u 1012 diagnostikovaných nádor obličkových tubulov. Histologické opätovné vyšetrenie každého z týchto nádorov ukázalo, že polovica štúdií s touto diagnózou (74) mala aspoň jeden nádor s AV fenotypom. Neoplazmus je teda nezvyčajný s výskytom približne 0,1 % v 2-ročných štúdiách, ale vyskytuje sa relatívne často v približne 50 % dlhodobých štúdií s diagnostikovanými nádormi obličkových tubulov. Žiadna z lézií v tomto prieskume 74 štúdií nemetastázovala. Väčšina štúdií s AV nádormi mala jeden novotvar tohto typu, ale počet AV nádorov v štúdii kolísal od 1 do 5. Táto distribúcia opäť naznačovala, že jeden vrh v štúdii mohol niesť genetický defekt. Štatistická analýza údajov z tohto histologického prehľadu ukázala, že charakteristický typ nádoru bol spontánny a nemal žiadnu súvislosť s expozíciou chemikáliám9. Preto by sa nádory tohto výrazného fenotypu nemali zahrnúť do počtu nádorov obličiek v biologických testoch rakoviny, ale mali by sa zaznamenávať oddelene.

Jediný karcinóm u mužov s vysokou dávkou v štúdii NTP kvercetín bol nespochybniteľný z hľadiska AV fenotypu (obrázok 5), a teda spontánneho pôvodu. Pri zhrnutí počtu neoplastických lézií súvisiacich s kvercetínom, s vylúčením proliferatívnych ložísk CPN a AV lézií, došlo k miernemu zvýšeniu ložísk preneoplázie a adenómov, ale žiadne karcinómy u samcov potkanov s vysokou dávkou. Toto mierne zvýšenie ložísk atypickej hyperplázie tubulov a adenómov bolo spojené s exacerbáciou CPN.

Cystické tubuly v CD-1 myši.

Tento autor sa pri niekoľkých príležitostiach stretol s predispozíciou u CD-1 myší na rozvoj solitárnych alebo sporadických cystických renálnych tubulov v kortexe (Hard GC, nepublikované pozorovania). Zdá sa, že táto situácia vedie k rozvoju adenómov obličkových tubulov a banálnych karcinómov. Nádory sú slabo bazofilné a spočiatku sa nachádzajú v kortexe, kde sa nachádzajú sporadické cystické tubuly. V jednej štúdii sa vyskytli stredné štádiá hyperplázie a skorá tvorba adenómu v cystických tubuloch, čo poskytlo jednoznačné spojenie medzi cystickým tubulom a neopláziou obličkových tubulov. Incidencia cystických tubulov však nekorelovala s expozíciou testovanej látke, ale vyskytla sa spontánne vo všetkých skupinách, vrátane kontrolných myší. Nádory boli najrozšírenejšie u samcov myší s vysokou dávkou, ale toto bola veľmi vysoká dávka, ktorá presahovala usmernenia regulačného orgánu pre výber vysokých dávok. Takáto vysoká expozícia by veľmi pravdepodobne viedla k saturácii metabolických dráh, čo by viedlo k veľmi odlišným metabolickým profilom od tých, ktoré sa vyskytujú za realistických podmienok expozície, a teda predisponuje k biologickému stresu13,14,15. Okrem toho testovaný výrobok neindukoval žiadnu patologickú indikáciu poškodenia renálnych tubulárnych buniek v akomkoľvek časovom bode, vrátane expozícií po 4 týždňoch, 52 týždňoch a 104 týždňoch. Nezistila sa ani zvýšená mitotická odozva v renálnych tubuloch, ku ktorej by došlo, ak by došlo k akejkoľvek chemicky indukovanej kompenzačnej aktivite na nahradenie chemicky poškodeného epitelu tubulov. Dospelo sa k záveru, že neoplazmy obličkových tubulov v tejto štúdii na myšiach boli spôsobené spontánnym vývojom cystických tubulov s abnormálnou bunkovou výstelkou, pravdepodobne v dôsledku genetickej odchýlky. Tento prípad predstavuje ďalší príklad spontánneho vývoja nádorov obličkových tubulov, ktorý by sa nemal pripisovať reakcii na testovaný výrobok.

3). Karyomegália

Výrazne zväčšené jadro v bunke obličkového tubulu (obrázok 6), známe ako karyomegália, sa dlho považovalo za nepriaznivý nález, ktorý by mohol predpovedať vývoj nádorov obličkových tubulov a identifikovať vyvolávajúce chemikálie ako potenciálne renálne karcinogény 16, 17, 18, 19, 20. Autor vykonal v roku 2018 prehľad literatúry o karyomegálii u laboratórnych zvierat a ľudí21. Uvádza sa, že najmenej 50 chemikálií/látok vyvoláva túto jadrovú zmenu u potkanov, ale u myší a iných laboratórnych zvierat je to oveľa menej častý jav21. Niekoľko chemikálií, ktoré vyvolávajú túto zmenu u potkanov, nevyvolávajú rovnaký účinok u iných druhov. U potkanov je obzvlášť účinná zložka potravy lyzinoalanín a mykotoxín ochratoxín A. Obidve tieto zlúčeniny boli testované na iných druhoch laboratórnych zvierat s negatívnymi výsledkami. Na vyvolanie minimálnej odozvy karyomegálie u tohto druhu v porovnaní s 50 ppm u potkanov bolo potrebné kŕmenie švajčiarskych myší nadmerne vysokou dávkou lyzinoalanínu, 10,{11}} ppm22. Prehľad literatúry naznačuje, že potkan má predispozíciu na rozvoj karyomegálie ako odpoveď na chemickú toxicitu21. Tento prehľad literatúry tiež ukázal, že karyomegália v obličkách potkanov nie je spoľahlivým prediktoromobličkový nádorvývoj Mierne zvýšenie veľkosti jadra obličkových tubulov nie je obmedzené na chemickú expozíciu, ale vyskytuje sa aj v niektorých fyziologických podmienkach. Už mnoho desaťročí je známe, že vo všeobecnosti sa objem jadra zdvojnásobuje s každým zvýšením ploidnej úrovne 23. Počas bunkového cyklu dochádza vo fáze syntézy DNA (S) k zmene ploidie z 2n na 4n, ktorá pretrváva do Fáza G2. Pri patologických stavoch, ako je dočasná renálna ischémia 24 a po jednostrannej nefrektómii, dochádza aj k zvýšeniu veľkosti jadra (až zdvojnásobenie)25. Preto je potrebné, aby prah diagnostiky karyomegálie renálnych tubulov bol nastavený na úroveň ploidie, ktorá odlišuje abnormálne od normálu. Na diagnostiku karyomegálie obličkových tubulov sa odporúča, aby táto prahová hodnota bola aspoň 4-násobkom normálnej veľkosti jadra tubulu (oktaploidia).

Karyomegália je v ľudských obličkách zriedkavá a príležitostné prípady pozorované pri renálnej biopsii alebo pitevnom tkanive pochádzajú od pacientov s genetickým stavom nazývaným karyomegálická intersticiálna nefritída (KIN). Zhou a 43 spoluautorov ukázali, že tento stav je spôsobený autozomálnou recesívnou mutáciou génu FAN1, ktorého proteín funguje pri oprave intersticiálnych väzieb DNA v rámci dráhy reakcie na poškodenie DNA pri Fanconiho anémii. Karyomegália v ľudských obličkách sa príležitostne pozorovala aj u pacientov s HIV, ktorí dostávali antivírusový liek tenofovir, ale zdá sa, že táto súvislosť nie je konzistentná27. Hoci je potkan jedinečne predisponovaný k reakcii na chemicky vyvolané toxické poškodenie s karyomegáliou obličkových tubulov, karyomegália obličkových tubulov u potkanov nie je konzistentne spojená s vývojom nádorov obličkových tubulov alebo ich prekurzorov21. Preto sa karyomegália v obličkách potkana považuje za nepresný prediktor renálneho karcinogénneho potenciálu chemikálií.

Zverejnenie možného konfliktu záujmov: Autor nevyhlasuje žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1 Dunnick JK a Hailey JR. Toxicitaaštúdie karcinogenity kvercetínu, prirodzenej zložky potravín.Tox Sci.19: 423-431. 1992. 

2 Travlos GS, Hard GC, Betz LJ a Kissling GE. Chronická progresívna nefropatia u samcov potkanov F344 v 90-dňových štúdiách toxicity: jej výskyt a súvislosť s nádormi obličkových tubulov v následných 2-ročných biologických testoch.Toxikol Pathol. 39: 381-389. 2011. 3 Hard GC, Betz LJ a SeelyJC. Asociácia pokročilej chronickej progresívnej nefropatie (CPN) s nádormi obličkových tubulov a prekurzorovou hyperpláziou u kontrolných potkanov F344 z dvojročných štúdií karcinogenity.Toxicol Pathol.40: 473-481. 2012. 

4 Souza NP, Hard GC, Arnold LL, Foster KW, Pennington KL a Cohen SM. Epitel obloženie obličkovej papily potkana: nomenklatúra a spojenie s chronickou progresívnou nefropatiou (CPN).Toxicol Pathol.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS, Seely JC, Hard GC, Betton G, Burnett R, Nakatsuji S, Nishikawa A, Durchfeld-Meyer B a Bube A. Proliferatívne a neproliferatívne lézie močového systému potkanov a myší.Toxicol Pathol.40: 14S-86S. 2012. 

6 Hard GC a Seely JC. Histologické vyšetrenie diagnosticky náročných profilov tubulov pri pokročilej chronickej progresívnej nefropatii (CPN) potkanov Fischer.Toxicol Pathol.34: 941-948. 2006. 

7 tvrdý GC,Johnson KJ a Cohen SM. Porovnanie chronickej progresívnej nefropatie (CPN) u potkanov s ochorením obličiek u ľudí – dôsledky pre hodnotenie rizika u ľudí.Crit Rev Toxicol.39: 332-346. 2009. 

8. Hard GC a Seely JC. Odporúčania na interpretáciu proliferatívnych lézií renálnych tubulov vyskytujúcich sa v obličkách potkanov s pokročilou chronickou progresívnou nefropatiou.Toxicol Pathol.33:641-649. 2005. 

9. Hard GC, Seely JC, Kissling GE a Betz LJ. Spontánny výskyt výrazného fenotypu renálnych tubulov v štúdiách karcinogenity na potkanoch vykonaných Národným toxikologickým programom.Toxicol Pathol.36: 388-396. 2008. 

10. Kudo K, Hoshiya T, Nakazawa T, Saito T, Shimoyama N, Suzuki I, Tamura K a Seely JC.. Spontánne nádory obličiek s podozrením na to, že sú familiárne u potkanov Sprague-Dawley.J Toxicol Pathol.25: 277-280. 2012. 

11. Hard GC, Long PH, Crissman JW, Everitt JI, Yano BL a Bertram TA. Atypická hyperplázia tubulov a nádory tubulov obličiek u konvenčných potkanov v 90-dňových štúdiách.Toxicol Pathol.22: 489-496. 1994.