Zápal obličiek, zranenie a regenerácia 2020

Pre viac informácií. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Táobličky Zohrávajú dôležitú úlohu v základných fyziologických funkciách tela.Dysfunkcia obličiekzhoršuje tieto fyziologické funkcie a môže viesť k širokej škále ochorení. Poškodenie obličkových buniek môže byť spôsobené rôznymi ischemickými, toxickými alebo imunologickými sťažnosťami, ktoré vedú kzápala bunkovú smrť, ktorá môže viesť k poškodeniu orgánov a v konečnom dôsledku k úplnému zlyhaniu. Napriek tomu, že mechanizmy, ktoré sú základomakútne poškodenie obličiek(AKI) achronické ochorenie obličiek(CKD) sú dosť odlišné, klinické dôkazy naznačujú, že tieto dve podmienky sú neoddeliteľne prepojené [1. AKI a CKD, bez ohľadu na základnú príčinu, majú zápal a aktiváciu imunitného systému ako spoločné základné mechanizmy. Zápal, proces zameraný v zásade na detekciu a boj proti škodlivým patogénom, je preto hlavným patogénnym mechanizmom pre AKI aj CKD[1]. Zatiaľ čo oblička má pozoruhodnú schopnosť regenerácie po akútnom poranení a môže sa úplne zotaviť, v závislosti od typu lézie obličiek, možnosti klinických intervencií sú v súčasnosti obmedzené na riadenie tekutín a mimotelovú podporu obličiek. Pretrvávajúci chronický zápal však môže vyvolaťrenálnyfibróza a chronické ochorenie obličiek. Skúmanie molekulárnych mechanizmov, ktoré sa podieľajú na každom jednotlivom zranení, je v súčasnosti nedostatočne pochopené.

V tejto súvislosti sme začali fórum na publikovanie nových výsledkov o zápale obličiek, zraneniach a regenerácii, ako aj na preskúmanie a diskusiu o existujúcich štúdiách z tejto zaujímavej výskumnej oblasti. V roku 2019 sme iniciovali prvé vydanie špeciálnej edície "Zápal obličiek, zranenia a regenerácia" s 29 článkami [2]. Toto prvé vydanie bolo zamerané skôr na súhrn aktuálnych výsledkov (reprezentovaných 17 recenznými článkami) spolu s 12 originálnymi článkami z aktuálneho výskumu. V druhom špeciálnom vydaní, ktoré je tu prezentované, sa teraz viac zameriavame na aktuálne výsledky výskumu najmä zo štúdií in vivo. K tejto problematike je priložených päť recenzných článkov sumarizujúcich aktuálne výsledky rôznych nefrologických ochorení alebo problémov. V tomto aktuálnom špeciálnom vydaní je prezentovaných trinásť originálnych výskumných článkov: dvanásť štúdií in vivo v modeli murínu alebo potkana a jedna štúdia in vitro [3]. Sedem štúdií ukazuje výsledky z modelov AKI[4-10], päť z modelov fibrózy (alebo modelov CKD)[9,11-14] a dve z modelu odmietnutia transplantácie [4,15] (dve štúdie použili dva rôzne modely in vivo).

Steíny a spolupracovníci preukázali, že intrarenálne terciárne lymfoidné orgány sú miestami humorálnej imunitnej aktivácie v alograftoch počas chronického odmietnutia a že liečba aktivačného faktora anti-B-buniek môže brániť tvorbe terciárnych lymfatických orgánov v alograftoch [15]. Autori predpokladali, že inhibícia lokálnych všetkých reakcií pri chronickom odmietnutí s protilátkou proti aktivačnému faktoru anti-B-buniek predstavuje potenciálny prínos pre pacientov po transplantácii obličiek. Iní hodnotili účinky nového rekombinantného proteínu ľudskej fúzie v dvoch reprezentatívnych modeloch zápalových modelov obličiek: model reperfúzie obličkovej ischémie (model AKI) a alogénny model transplantácie obličiek[4]. Táto štúdia ukazuje, že zacielenie na tento nový proteín ponúka dobrý profil mikroprostredia na ochranu ischemického procesu v obličkách a zabránenie odmietnutiu obličiek.

Ďalšia štúdia s použitím modelu renálnej ischémie a reperfúzie (IR) ukázala, že predkondicionovanie cilastatínom, špecifickým inhibítorom renálnej dehydrodipeptidázy-1, zmierňuje poškodenie obličiek IR aktiváciou hlavného hypoxia faktora. Autori potvrdili tento účinok prostredníctvom štúdií in vitro s nesmrteľnými tubulárnymi epitelovými bunkami. Iní použili model IR, aby ukázali, že selektívna inhibícia NOX1 zmierňuje zranenia obličiek IR prostredníctvom downregulácie oxidačnej signalizácie kinázy sprostredkovanej oxidačným stresom [8] alebo na vyšetrenie dynamiky autofágie počas poranenia IR, potenciálnej stratégie liečby v dôsledku odstránenia poškodených buniek, makromolekúl a organel [6]. Účinok rastového diferenciačného faktora 15(GDF15)sa skúmal v murínovom modeli antiglomerulárnej membránovej membránovej glomerulonefritídy [7]. Štúdia ukázala, že GDF15 je potrebný na reguláciu chemokratických chemokínov T-buniek v obličkách a preukázala ochranné účinky GDF15. Štúdia odhalila nový mechanizmus obmedzujúci migráciu lymfocytov do miesta zápalu počas glomerulonefritídy [7]. Zistenia Nezica a spolupracovníkov skúmali molekulárny mechanizmus, ktorý sa podieľal na reno-ochranných účinkoch simvastatínu v modeli AKI indukovaného endotoxínom [5]. Štúdia ukázala, že simvastatín, známy liek na zníženie lipidov, má cytoprotektívne účinky na indukovanú rúrkovú apoptózu sprostredkovanú reguláciou molekúl prežitia buniek a inhibíciou mitochondriálnych proteínov. Preto autori predpokladali, že simvastatín má významné bunkové ochranné účinky v septickom AKI.

Leong a spolupracovníci ukázali, že cyklofilín A, molekulárny vzor spojený s poškodením, podporoval zápal a akútne poškodenie obličiek v renálnom IR modeli, ale neprispieval k zápalu alebo intersticiálnej fibróze v modeli progresívnej fibrózy obličiek (jednostranná močová obštrukcia (UUO)[9]. Iné štúdie ukázali účinky rôznych proteínov / peptidov proti poškodeniu obličiek vyvolanému UUO, zápalu a fibróze. 20-aminokyselinový peptid ND-13 chráni pred poškodením spôsobeným UUO, a preto je potenciálnym novým terapeutickým prístupom na prevenciu ochorení obličiek[14]. Okrem toho sa skúmali účinky verteporfínu na renálny tubulointersticiálny zápal indukovaný UUO, fibrózu a transformujúcu sa reguláciu rastového faktora- β1. Štúdia ukázala, že verteporfín znižuje zvýšenie tubulárneho poranenia, zápalu a ukladania extracelulárnej matrice u myší vyvolané UUO. Syn a spolupracovníci skúmali poľahčujúce účinky dieckolu na hypertenznú nefropatiu u spontánne hypertenzných potkanov a predpokladali, že dieckol by mohol byť prospešný pre zníženie hypertenznej nefropatie znížením EMT a renálnej fibrózy [11].

Iní skúmali úlohu xantínoxidázy (XO) v progresii CKD spojenej s hypercholesterolémiou [13]. Autori použili murínový model neinefrektómie na vyvolanie CKD, okrem diéty s vysokým cholesterolom s inhibítorom XO, a tiež vyhodnotili výsledky v in vitro modeli pomocou nesmrteľných tubulárnych epitelových buniek. Štúdia jasne ukázala, že inhibícia XO má reno-ochranné účinky a identifikuje XO ako nový terapeutický cieľ pre poškodenie obličiek spojené s hypercholesterolémiou [13]. Nakoniec jedna štúdia in vitro s použitím primárnych tubulárnych epitelových buniek poškodených cisplatinou sa zamerala na rozhodujúcu úlohu zaťaženia železom Lipocalin-2 pre jeho proregeneračné funkcie[3]. Štúdia zistila pozitívnu koreláciu medzi celkovým množstvom železa v tubulárnych epitelových bunkách a bunkovou proliferáciou. Na záver sa predpokladalo, že železo viazané na lipokalín-2 uvoľnené makrofágom sa poskytuje rúrkovým epitelovým bunkám počas toxického poškodenia buniek, pričom zranenie je obmedzené a uprednostňuje sa zotavenie [3].

Okrem toho bolo do tohto špeciálneho vydania zahrnutých päť zaujímavých recenzných článkov, ktoré sumarizujú súčasný stav poznatkov o liečbe nefropatie IgA [16], úlohu endokánu pri ochoreniach obličiek [17] a vplyv zápalu na anémiu u pacientov s CKD [18]. Zaoberá sa tiež mechanizmom poškodenia obličiek pri preeklampsii a náchylnosťou podocytov [19]. Nakoniec preskúmanie sumarizuje úlohu mýtnych receptorov v patogenéze glomerulopatie a ich úlohu ako potenciálnych markerových molekúl pre rozvoj ochorení obličiek [20].

Referencie

1. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, I.K.M.; Zatz, R.; Câmara, N.O.S. Zápal pri chorobách obličiek: Noví a starí hráči. Predný. Farmakoly. 2019, 10, 1192. [CrossRef] [PubMed]

2. Baer, P.C.; Koch, B.; Geiger, H. Inflflammácia obličiek, zranenie a regenerácia. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1164. [CrossRef] [PubMed]

3. Urbschat, A.; Thiemens, A.-K.; Mertens, C.; Rehwald, C.; Meier, J.K.; Baer, P.C.; Jung, M. Makrofágom vylučovaný lipokalín-2 podporuje regeneráciu poranených primárnych obličkových obličkových tubulárnych epitelových buniek. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2038. [CrossRef] [PubMed]

4. Guiteras, J.; De Ramon, L.; Crespo, E.; Bolaños, N.; Barcelo-Batllori, S.; Martinez-Valenzuela, L.; Fontova, P.; Jarque, M.; Torija, A.; , O.; a kol. Dvojité a opačné costimulatory zacielenie s novým rekombinantným proteínom ľudskej fúzie účinne zabraňuje poškodeniu renálnej teplej ischémie a reperfúzii a odmietnutiu alograftu v modeloch Murine. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1216. [CrossRef] [PubMed]

5. Neži'c, L.; Škrbi'c, R.; Amidži'c, L.; Gajanin, R.; Milovanovi'c, Z.; Nepovimova, E.; Kuˇca, K.; Ja'cevi'c, V. Ochranné účinky Simvastatínu na akútne poškodenie obličiek vyvolané endotoxínmi prostredníctvom aktivácie prežitia tubulárnych epiteliálnych buniek a brániace cytochrómom C-sprostredkovanej apoptóze. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7236. [CrossRef] [PubMed]

6. Decuypere, J.-P.; Hutchinson, S.; Monbaliu, D.; Martinet, W.; Pirenne, J.; Jochmans, I. Dynamika a modulácia autofágie v potkanom modeli zranenia renálnej ischémie a reperfúzie. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7185. [CrossRef] [PubMed]

7. Moschovaki-Filippidou, F.; Steiger, S.; Lorenz, G.; Schmaderer, C.; Ribeiro, A.; Von Rauchhaupt, E.; Cohen, C.D.; Anders, H.-J.; Lindenmeyer, M.; Lech, M. Rastový diferenciačný faktor 15 Ameliorates antiglomerular Basement Membrane Glomerulonephritis u myší. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6978. [CrossRef] [PubMed]

8. Jung, H.-Y.; Och, S.-H.; Ahn, J.-S.; Och, E.-J.; Kim, Y.-J.; Kim, C.-D.; Park, S.-H.; Kim, Y.-L.; Cho, J.-H. Inhibícia NOX1 zmierňuje ischémiu obličiek-reperfúzne zranenie prostredníctvom inhibície signalizácie ERK sprostredkovanej ROS. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6911. [CrossRef] [PubMed]

9. Leong, K.G.; Ozols, E.; Kanellis, J.; Nikolic-Paterson, D.J.; Ma, F.Y. Cyklofilín A podporuje inflflammáciu pri akútnom poranení obličiek, ale nie pri renálnej fibróze. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3667. [CrossRef] [PubMed]

10. Hong, Y.A.; Jung, S.Y.; Yang, KJ; Im, D.S.; Jeong, K.H.; Park, C.W.; Hwang, H.S. Cilastatin Predkondicionovanie zmierňuje poškodenie renálnej ischémie a reperfúziou prostredníctvom aktivácie hypoxia-indukčného faktora-1α. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3583. [CrossRef] [PubMed]