Poranenie obličiek u pacientov s COVID{0}}, vývoj liekov a ich obličkové komplikácie: prehľadová štúdia

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

A B S T R A C T

Od decembra 2019 sa svet stretáva s novým ochorením s názvom koronavírusová choroba 2019 (COVID-19), ktorú spôsobuje závažný akútny respiračný syndróm koronavírus 2 (SARS-CoV-2). Hoci SARS-CoV-2 spočiatku spôsobuje poškodenie pľúc, postihuje aj mnohé ďalšie orgány vrátane obličiek a v priemere sa u 5–23 percent ľudí s COVID{10}} rozvinú príznakyakútne poškodenie obličiek (AKI)vrátane zvýšeného kreatinínu a močoviny v krvi, hematúrie, proteinúrie a histopatologických poškodení. Presný mechanizmus nie je známy, no vedci tomu veriaSARS-CoV-2, priamo a nepriamo ovplyvňuje obličky. Priama cesta je naviazaním vírusu naACE2receptora v obličkách, poškodenie buniek, poruchy systému renín-angiotenzín, aktivácia koagulačných dráh a poškodenie endotelu obličkových ciev. Počiatočné dôkazy zo štúdia tkaniva obličiek u postmortálnych pacientov sú skôr v prospech priamej cesty. Nepriama cesta je tvorená zvýšenými cytokínmi a cytokínovou búrkou, sepsou, poruchami krvného obehu, hypoxémiou, ako aj užívaním nefrotoxických liekov. Nedávne štúdie pomocou biopsie a pitvy obličkového tkaniva u pacientov s COVID-19 našli dôkazy o prevládajúcej nepriamej dráhe indukcie AKI prostredníctvom SARS-CoV-2. Okrem toho niektoré štúdie ukázali, že stupeň akútneho tubulárneho poškodenia (ATI) pri pitvách zobete COVID-19je miernejší v porovnaní so stupňom AKI. Mechanizmus indukcie AKI a renálne vedľajšie účinky najbežnejších liekov používaných na liečbu COVID-19 po prehľade najnovších poznatkov oPatogenita SARS-CoV{1}}.

cistanche erektilnú dysfunkciu možno liečiť pomocou cistanche

1. Úvod

Koronavírus 2 závažného akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV-2) je vírus z čeľade coronaviridae, ktorý má jednovláknovú RNA a spôsobuje koronavírusové ochorenie-2019 (COVID-19) [1]. Bolo identifikovaných sedem koronavírusov, ktoré spôsobujú ochorenie u ľudí [2,3]; štyri z nich sú celosvetovo endemické a spôsobujú mierne sezónne respiračné ochorenie. Tieto štyri vírusy infikujú horné dýchacie cesty a sú to nízkopatogénne koronavírusy. Vysoko patogénne koronavírusy infikujú dolné dýchacie cesty a zahŕňajú koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV), koronavírus blízkovýchodného respiračného syndrómu (MER-S-CoV) a koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu 2 (SAR-S-CoV{{15 }}). SARS-CoV spôsobil epidémiu u ľudí v roku 2002 trvajúcu jeden rok, pričom úmrtnosť bola približne 10 percent [4]. MERS-CoV spôsobil epidémiu u ľudí v roku 2012. Hoci výskyt MERS-CoV bol nižší ako u SARS-CoV, udáva sa, že pomer úmrtnosti (CFR) je vyšší, približne 35 percent [2]. Novým členom tejto rodiny je SARS-CoV-2, ktorý koncom roka 2019 spôsobil epidémiu a výsledné ochorenie dostalo názov koronavírusové ochorenie-2019 (COVID-19). Ochorenie sa rýchlo rozšírilo po celom svete a stalo sa globálnym problémom, keďže ho Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) 11. marca 2020 uznala za pandemickú [5]. V čase písania tejto recenzie (jún 2021) vírus infikoval viac ako 180 miliónov ľudí v 223 krajinách, zabil viac ako 4000 000 a boli podané viac ako 3 miliardy dávok vakcíny [6]. Predbežné správy uvádzajú, že približne 81 percent ľudí infikovaných SARS-CoV-2 má len mierne príznaky a iba 5 percent vykazuje závažné príznaky. Úmrtnosť na COVID-19 sa uvádza približne 2–4 percentá [2]. Ochorenie spočiatku poškodzuje pľúca, ale postihuje aj mnohé iné orgány vrátane obličiek a spôsobuje poruchu funkcie obličiek [7]. Preto sa až u 25 percent ľudí s ťažkým COVID{51}} rozvinú príznaky akútneho poškodenia obličiek (AKI) [8]. Po prehľade najnovších poznatkov o patofyziológii COVID{53}} sa zameriavame na etiológiu poškodenia obličiek vyvolanú SARS-CoV{55}} a na najčastejšie používané lieky na liečbu COVID-19 spolu s obličkami účinky týchto liekov. Potom sú uvedené najdôležitejšie nové varianty.

* Korešpondenčný autor z Medical Biology Research Center, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Irán.

E-mailová adresa: hnajafi@kums.ac.ir (H. Najafi).

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111966

Prijaté 18. mája 2021; Prijaté v revidovanej podobe 15. júla 2021; Prijaté 23. júla 2021

Dostupné online 27. júla 2021

{{0}}/© 2021 The Authors. Vydal Elsevier Masson SAS. Toto je článok s otvoreným prístupom pod licenciou CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Z. Mohamadi Yarijani a H. Najafi

2. Patogenéza COVID-19

SARS-CoV-2genóm kóduje štrukturálne a neštrukturálne proteíny. Štrukturálne proteíny zahŕňajú spike (S), membránové (M), nukleokapsidové (N) a obalové (E) proteíny. Niekoľko neštrukturálnych proteínov hrá kľúčovú úlohu pri vstupe vírusu a jeho replikácii v hostiteľských bunkách [9]. Prvý krok vSARS-CoV-2patogenéza je väzba S proteínu na receptor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu-2 (ACE2) [10]. Väzbová afinita proteínu S k ACE2 pri SARS-CoV-2 je 10–20-krát vyššia ako u SARS-CoV [11]. Okrem toho je potrebná transmembránová serínová proteáza 2 (TMPRSS2), aby koronavírus vstúpil do hostiteľských buniek [3]. Ukázalo sa, že Spike proteín sa viaže na ACE2 na bunkách alveolárneho epitelu typu II pomocou TMPRSS2 a vírus vstupuje do bunky endocytózou (obr. 1). Potom vírus uvoľní svoju RNA do hostiteľskej bunky a po translácii sa vírusové proteíny produkujú v endoplazmatickom retikule a Golgiho aparáte. Okrem toho sa vírusová RNA replikuje pomocou bunkového transkripčného stroja. Nakoniec po syntéze štrukturálnych a neštrukturálnych proteínov sa zostaví vírusová RNA a syntetizované proteíny a exocytózou sa z bunky uvoľní nový vírus [12–14].

Po replikácii a posilnení SARS-CoV-2 sú molekulárne vzorce vírusu (vrátane proteínov, nukleových kyselín a zložiek patogénov) detegované zložkami vrodeného imunitného systému vrátane receptorov na rozpoznávanie vzorov. Tieto receptory potom stimulujú expresiu zápalových mediátorov, ktoré vedú k cytokínovým búrkam prostredníctvom aktivácie NF-κB a MAPK [3,15]. Ukázalo sa, že búrka cytokínov je spojená so závažnosťou ochorenia [14]. Okrem toho sa ukázalo, že SARS-CoV-2 u pacientov zvyšuje krvné koagulačné faktory a schopnosť zrážania krvi [16]. Hlavnými sprostredkovateľmi

Obr. 1. Schematické znázornenie väzby SARS-CoV-2 na hostiteľské bunky a použitie hostiteľského aparátu na replikáciu. ERGIC: Endoplazmatické retikulum-Golgiho intermediárny kompartment.

zrážanie krvi (vrátane fibrinogénu, tkanivového faktora a trombínu) pôsobí ako prozápalové faktory. SARS-CoV-2 zvyšuje expresiu fibrinogénu a fibrinogén spôsobuje agregáciu krvných doštičiek a aktiváciu imunitného systému [17]. Na druhej strane hypoxia spôsobená COVID-19 tiež urýchľuje tvorbu trombózy zvýšením viskozity krvi [18]. A nakoniec, vaskulárna endotelová funkcia je narušená infekciou COVID{5}}, čo zase zvyšuje produkciu trombínu a inhibuje fibrinolyzín, čím zvyšuje schopnosť zrážania krvi [16]. Preto je tvorba zrazenín v krvných cievach ľudí s COVID-19 rizikovým faktorom, ktorý zvyšuje úmrtnosť a spôsobuje, že sa u týchto pacientov predpisujú antikoagulanciá [19].

3. Epidemiológia a patofyziológia akútneho poškodenia obličiek vyvolaného COVID{1}}

Hoci sa koronavírus primárne javí ako akútne respiračné ochorenie, môže postihnúť aj iné orgány vrátane obličiek, srdca, gastrointestinálneho traktu, krvi a centrálneho nervového systému [20,21]. Koronavírus preniká cez nervové bunky do centrálneho nervového systému a spôsobuje poškodenie dýchacieho centra, zmätenosť, letargiu, dezorientáciu, stratu čuchu a chuti u väčšiny pacientov a ďalšie príznaky súvisiace s mozgovou dysfunkciou [22]. Koronavírus v obličkách môže spôsobiť AKI a iné poruchy funkcie obličiek [23,24]. Akútne poškodenie obličiek je stav, pri ktorom sa koncentrácie močoviny a kreatinínu v krvi zvyšujú retenciou dusíkatých odpadov, znižujú GFR, ako aj objem extracelulárnej tekutiny a poruchu homeostázy elektrolytov [25–27]. Hoci je AKI nezvyčajným znakom SARS-CoV-2, je známe, že ide o smrteľnú komplikáciu, pričom skoré správy naznačujú 3–9 percentnú prevalenciu AKI u pacientov s COVID-19 [28]. Následné štúdie však uviedli, že incidencia AKI u hospitalizovaných pacientov s COVID{13}} je od 5 percent do 23 percent [8,29–31] a nedávne kohortové štúdie dokonca hlásili výskyt až 46 percent, ktorý dosiahol 68 percent u pacientov na JIS [32,33]. Rizikové faktory pre AKI pri COVID-19 zahŕňajú potrebu mechanickej ventilácie, intubáciu, vysoký vek, diabetes mellitus, hypertenziu, ťažké ochorenie, obezitu, mužské pohlavie a chronické zlyhanie obličiek [33,34]. Niektoré štúdie však ukázali, že u pacientov s COVID-19 sa okrem AKI rozvinie aj glomerulárne ochorenie, pretože u nich bola zistená aj hematúria a proteinúria [31].

Presný mechanizmus COVID{0}} v obličkách zatiaľ nie je známy, no vedci sa domnievajú, že SARS-CoV-2 priamo aj nepriamo ovplyvňuje obličky. Keďže SARS-CoV-2 sa nachádza v moči, model poškodenia obličiek spôsobený vírusom je obmedzený na oblasti s receptormi ACE2 a časový priebeh, v ktorom sa vírus objaví v moči, sa zhoduje s nástupom AKI, preto sa predpokladalo, že vírus priamo ovplyvňuje obličky [35–37]. Tvrdí sa, že vírus vstupuje do obličkových buniek väzbou na membránovo viazané receptory ACE2 v bunkách glomerulárnych podocytov a apikálnej membráne buniek proximálneho tubulu a okrem toho, že poškodzuje epitelové bunky obličiek, narúša rovnováhu systému renín-angiotenzín [38]. Angiotenzinogén sa primárne konvertuje na angiotenzín-I renínom a potom na angiotenzín-II pod vplyvom angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE). Okrem toho sa angiotenzín-II premieňa na angiotenzín 1–7 pomocou ACE2, ktorý rozširuje krvné cievy. Ak SARS-CoV{20}} obsadí ACE2, hladiny angiotenzínu-II sa zvýšia, čo vedie k vazokonstrikcii, glomerulárnej dysfunkcii, zápalu a fibróze [38,39]. Nedávno Wang a kol. a Chiu a kol. zistili, že SARS-CoV-2 tiež napáda hostiteľské bunky prostredníctvom CD 147-spike proteínovej dráhy a tento glykoproteín je vysoko exprimovaný v proximálnom tubule [40,41]. Okrem toho SARS-CoV-2 spôsobuje poškodenie obličiek aktiváciou zápalových dráh a cytokínovej búrky, aktiváciou koagulačných dráh, poškodením renálneho vaskulárneho endotelu, sepsou, hemodynamickou nestabilitou, ako aj hypoxémiou [38,42,43]. Vírusová infekcia endotelu prostredníctvom získavania imunitných buniek spôsobuje defektnú endotelovú funkciu a znižuje produkciu vazodilatátorov vrátane oxidu dusnatého. Znížené vazodilatanciá zvyšujú odpoveď na vazokonstriktory a spolu s ischémiou indukovaným oxidačným stresom vedú k AKI

cistanche a tongkat ali

Biomedicína a farmakoterapia 142 (2021) 111966

rozvoj [44].

Okrem toho v rôznych štúdiách existujú rôzne názory na načasovanie nástupu symptómov AKI. V štúdii uskutočnenej Na et al. zo 66 pacientov s COVID-19 tri prípady vykazovali symptómy AKI, pričom všetky sa prejavili u ťažkých pacientov po prvom týždni hospitalizácie [20]. Iné štúdie tiež uvádzajú nástup symptómov AKI od 5. do 9. dňa po hospitalizácii [24,45,46]. V jednej kazuistike sa však symptómy začali objavovať na druhý deň hospitalizácie [47] a v ďalších štyroch štúdiách sa symptómy vyskytovali už v čase prijatia [48–51].

4. Patologické nálezy pri akútnom poškodení obličiek-19-indukovanom COVID

Predbežné patologické nálezy týkajúce sa poškodenia obličiek u ľudí s COVID-19 sú najmä výsledkom štúdií vykonaných na tkanivách post mortem (pitva). Vzhľadom na štúdiu Su et al. na pitevných vzorkách s použitím svetelného mikroskopu poškodenie obličiek zahŕňalo akútne tubulárne poškodenie v proximálnom tubule, stratu kefkového lemu, dilatáciu lúmenu, vakuolárnu degeneráciu a niekedy aj nekrózu a odlúčenie tubulárneho epitelu [52]. Boli pozorované tubulárne odliatky, niekedy opuch buniek a intersticiálny edém bez zápalu v distálnom tubule a zberných kanálikoch, akumulácia erytrocytov, obštrukcia glomerulárnych a peritubulárnych kapilár, segmentový trombus v glomerulárnych kapilárach s glomerulárnou ischémiou spolu s poškodením a opuchom endotelu. V elektrónovej mikroskopickej štúdii boli pozorované vírusové častice v cytoplazme buniek proximálnych tubulov a podocytov, čo je dôkaz v prospech skutočnosti, že SARS-CoV-2 priamo spôsobuje poškodenie obličiek. Okrem toho nepriama fluorescencia exprimovala nukleoproteín súvisiaci so SARS-CoV-2- v tubulárnom epiteli. Iné štúdie tiež hlásili dôkazy o víruse SARS-CoV-2 v pitevných vzorkách pacientov s COVID-19 [53,54].

Druhá kategória zistení pochádza z výskumu tkanív získaných biopsiou obličiek a pitvou u pacientov s COVID{0}}. Tieto nálezy zahŕňajú imunitne sprostredkované glomerulárne ochorenie a glomerulosklerózu a v cytoplazme buniek sa nenašli žiadne vírusové častice [55]. V nedávnej štúdii Kudos et al. u 17 pacientov s COVID-19 uviedli, že v bioptických vzorkách pomocou svetelný mikroskop [56]. Elektrónová mikroskopia tiež ukázala glomerulárnu endoteliálnu tubuloretikulárnu inklúziu a neprítomnosť vírusových častíc v obličkových bunkách. Imunohistochemické farbenie a automatická hybridizácia in situ ukázali neprítomnosť spike a nukleokapsidových proteínov a RNA vírusu SARS-CoV-2 v obličkových bunkách. Pri manuálnej in situ hybridizácii však bola prítomnosť RNA v tubulárnych bunkách mierne pozitívna u dvoch pacientov.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami sa ukázalo, že SARS-CoV-2 RNA sa nenachádza v moči všetkých pacientov s AKI vyvolaným COVID-19 podľa koncentrácie kreatinínu v plazme [57]. Toto zistenie naznačuje, že vylučovanie vírusu močom nie je bežné u pacientov s AKI po COVID-19. Vírus teda nespôsobuje priamo poškodenie obličiek, pretože v tomto prípade bol vírus vylučovaný do moču. Okrem toho Tampa a kol. ukázali, že hladiny nukleokapsidového proteínu SARS-CoV-2 v moči u pacientov priamo súviseli s rizikom AKI, ale hladiny proteínov ACE2 a TMPRSS2 v moči nesúviseli s AKI [58]. Vedci dospeli k záveru, že keďže hladiny proteínov ACE2 a TMPRSS2 v moči nesúvisia s AKI, SARS-CoV-2 ovplyvňuje obličky skôr prostredníctvom systémového zápalu než priamo.

Okrem toho Santoriello a spol. vyšetrili obličky 42 pacientov, ktorí zomreli na COVID-19 [59]. Všetky pitvy študovali pomocou svetelnej mikroskopie, elektrónovej mikroskopie, imunofluorescencie a hybridizácie in situ. Výsledky tejto štúdie ukázali, že stupeň ATI pri týchto pitvách je miernejší v porovnaní so stupňom AKI. Navrhli, že niekoľko

cistanche na predaj

Z. Mohamadi Yarijani a H. Najafi

faktory, vrátane ischémie, hypoxie, toxínov a ďalších faktorov, môžu hrať úlohu pri rozvoji AKI po COVID-19.

Preto sa zdá, že zistenia niektorých štúdií o posmrtných tkanivách ďalej potvrdzujú priame poškodenie obličiek SARS-CoV-2. V štúdiách s bioptickými vzorkami je však prítomnosť vírusu v obličkových bunkách zanedbateľná a existuje podozrenie, že takéto malé množstvo vírusu stačí na vyvolanie patologických zmien a súhlasí s prevládajúcou úlohou cytokínov a inými systémovými účinkami.

5. Lieky používané na liečbu COVID-19 a ich obličkových komplikácií

Existuje niekoľko potenciálnych prístupov k liečbe COVOD{0}} vrátane liekov, monoklonálnych protilátok, peptidov, interferónu atď. preto uvádzame lieky, ktoré majú vedľajšie účinky na obličky (tabuľka 1).

5.1. lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir (KALETRA) bol schválený pre pacientov s HIV a jeho mechanizmom účinku je inhibícia proteázy. U ľudí sa lopinavir používa s ritonavirom, pretože ritonavir zvyšuje plazmatický polčas lopinaviru inhibíciou cytochrómu P450 [60]. V štúdii Alvarez et al. odhaduje, že 50-percentná účinná koncentrácia lopinaviru proti vírusu SARS-CoV-2 je 16,7 mg/l. Ich model ukázal, že pri dávke 400 mg (bid) asi 40 percent pacientov zostáva pod minimálnou účinnou koncentráciou. Ale s 1200 mg sa tento podiel zníži na 22 percent [61].

Ukázalo sa, že lopinavir má in vitro inhibičnú aktivitu proti SARS-CoV, SARS-CoV-2 a MERS-CoV [62–65]. Hoci sa v mnohých štúdiách odporúčala liečba COVID{6}} lopinavirom/ritonavirom, výsledky jednej štúdie ukázali, že lopinavir/ritonavir nemôže byť účinnou liečbou pre hospitalizovaných pacientov s COVID-19 [66]. Výsledky tejto štúdie ukázali, že použitie lopinaviru/ritonaviru na liečbu 199 pacientov s COVID{10}} významne neznížilo úmrtnosť a prijatie na JIS.

V štúdii s použitím Svetovej zdravotníckej organizácie Drug Base (VigiBase), ktorú vykonali Binois a kol., boli z databázy extrahovaní všetci pacienti s COVID-19, ktorí užívali lopinavir/ritonavir a mali akútne poranenia obličiek. Ukázali, že u 8 pacientov s COVID{2}} sa vyvinulo akútne poškodenie obličiek typu 2 alebo 3 na druhý alebo tretí deň hospitalizácie na JIS po podaní lopinaviru/ritonaviru [67]. V dôsledku týchto štúdií môže mať lopinavir/ritonavir aj synergické účinky s COVID-19 pri rozvoji akútneho poškodenia obličiek, ktoré si vyžaduje ďalšie štúdium.

5.2. vankomycín

Vankomycín je antibiotikum používané na liečbu pneumónie proti grampozitívnym baktériám, najmä Staphylococcus aureus [68]. Tento liek preniká do väčšiny priestorov tela a jeho koncentrácia závisí od stupňa zápalu [69]. V niektorých štúdiách sa vankomycín používal aj na liečbu pneumónie spôsobenej COVID-9 [20,70]. Jedna 33-ročná tehotná žena s COVIDom-19 v kazuistike zvýšila hladinu močoviny a kreatinínu v krvi po užití vankomycínu. U tohto pacienta bol vankomycín prerušený pre zhoršenie funkcie obličiek po niekoľkých dňoch a kreatinín a urea boli vážne znížené na šiesty deň po hemodialýze [45]. V ďalšej štúdii s 3 pacientmi s akútnym poškodením obličiek po COVID-19 sa koncentrácie kreatinínu a močoviny v krvi po začatí liečby vankomycínom zvýšili, čo naznačuje akútne poškodenie obličiek, a prerušenie liečby vankomycínom spôsobilo u niektorých z nich návrat koncentrácií kreatinínu a močoviny v krvi [20]. Okrem toho je ťažké určiť, či akútne poškodenie obličiek spôsobila samotná infekcia SARS-CoV{14}} alebo pomohla aj liečba vankomycínom. Keďže v oboch štúdiách začalo akútne poškodenie obličiek po použití vankomycínu, zvyšuje sa možnosť nefrotoxicity tohto lieku a jeho synergických účinkov s nežiaducimi účinkami SARS-CoV-2 na obličky.

5.3. Remdesivir

Remdesivir je moderný nukleotidový analóg, ktorý je účinný proti koronavírusom, ako sú SARS-CoV a MERS-CoV in vitro a v štúdiách na zvieratách, ako aj proti SARS-CoV-2 in vitro [71,72]. Uvádza sa, že remdesivir inhibuje syntézu RNA pri SARS-CoV, MERS CoV a SARS-CoV-2 [73]. Hoci US Food and Drug Administration (FDA) neschválil žiadny definitívny liek na liečbu COVID{10}}, povolil núdzové použitie remdesiviru na liečbu hospitalizovaných dospelých [74]. Humeniuk a kol. vo svojej štúdii zistili, že jednorazové iv podanie remdesiviru vo forme roztoku alebo lyofilizovanej formulácie v dávkach od 3 do 225 mg a viacnásobné iv podanie 150 mg jedenkrát denne počas 7 alebo 14 dní je vo všeobecnosti dobre tolerované. Žiadny subjekt nemal odstupňované zvýšenie ALT alebo AST v štúdii s jednorazovou dávkou, ale mierne zvýšenie ALT a AST sa pozorovalo v štúdii s viacerými dávkami [75]. Nedávne štúdie ukázali, že remdesivir zabraňuje infekcii SARS-CoV{25}} inhibíciou replikácie vírusu v epiteliálnych bunkách ľudského dýchacieho traktu, čo je preto potenciálny terapeutický liek proti

kde kúpiť cistanche