Obmedzenie progresie akútneho poškodenia obličiek pri sepse
Mar 30, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
CIELE:Opísať úvahy týkajúce sa návrhu štúdie a simulovať skúšku manažmentu sepsy riadenej biomarkermi zameranú na zníženie akútneho poškodenia obličiek (akútne poškodenie obličiek). Tkanivové inhibítory metaloproteináz-2 a proteín 7 viažuci rastový faktor podobný inzulínu, močové biomarkery zastavenia bunkového cyklu a indikátory stresu obličiek dokážu odhaliť akútne poškodenie obličiek ešte pred klinickými prejavmi. Snažili sme sa určiť mieru príhod pre akútne poškodenie obličiek ako funkciu sériových meraní moču (tkanivový inhibítor metaloproteináz- 2)•(inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7) u pacientov s rizikom sepsy akútne poškodenie obličiek, aby sa mohla použiť eskalujúca séria zväzkov sepsy šetriacich obličky na základe medzinárodných smerníc.
DIZAJN:Opísali sme protokol štúdie „Obmedzenie progresie akútneho poškodenia obličiek pri sepse“, čo je fáza 4, multicentrická, adaptívna, randomizovaná kontrolovaná štúdia. Vykonali sme simulácie, aby sme odhadli miery pre primárny koncový bod štúdie pomocou údajov na úrovni pacienta z dvoch predchádzajúcich štúdií (Sapphire a Protocolized Care for Early Septic Shock).
NASTAVENIE:Akademické a komunitné JIS.
PACIENTI:Kriticky chorí pacienti so sepsou alebo septickým šokom bez dôkazu akútneho poškodenia obličiek v štádiu 2/3 pri zaradení.
ZÁSAHY:žiadne.
MERANIE A HLAVNÉ VÝSLEDKY: Naším primárnym cieľom je progresia dvoch alebo viacerých štádií akútneho poškodenia obličiek, smrti alebo dialýzy do 72 hodín po zaradení. V simulácii Sapphire 45 z 203 pacientov (22 percent) so sepsou splnilo koncový bod. V protokolovanej starostlivosti o včasný septický šok 144 zo 607 pacientov (24 percent) so septickým šokom splnilo koncový bod. V oboch simuláciách (tkanivový inhibítor metaloproteináz-2)•(inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7) vzory, navrhnuté protokolom Obmedzenie akútneho poškodenia obličiek Progresia v sepse, stratifikovali riziko pre koncový bod zo 6 percent ( tri negatívne testy) na 41 percent (pre pacientov vhodných na najvyššiu úroveň zväzku sepsy šetriacej obličky) v Sapphire a 14 percent (dva negatívne testy) na 46 percent (pre najvyššiu úroveň zväzku sepsy šetriacej obličky) v protokolovanom Starostlivosť o skorý septický šok.
ZÁVERY: Zistenia našej simulácie limitného akútneho poškodenia obličiek Progresia v sepse potvrdila, že (tkanivový inhibítor metaloproteináz-2)•(inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7) by mohol identifikovať pacientov s rôznou mierou progresie na strednú/ ťažké akútne poškodenie obličiek, smrť alebo dialýza do 72 hodín. Algoritmus protokolu Obmedzenie progresie akútneho poškodenia obličiek pri sepse je preto uskutočniteľný z hľadiska identifikácie vhodne vysokorizikových jedincov pre zväzok sepsy šetriacej obličky.
KĽÚČOVÉ SLOVÁ: akútne poranenia obličiek; biomarkery; inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7; randomizovanej kontrolovanej štúdie; sepsa; tkanivový inhibítor metaloproteináz-2
Akútne poškodenie obličiek (AKI) je klinický syndróm s viacerými etiológiami (1), ktorý postihuje 18–39 ľudí na tisíc obyvateľov (2). Vyskytuje sa približne u 11–13 percent hospitalizácií (3) a viac ako 50 percent pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti (4). AKI je dôležitým rizikovým faktorom pre chronické ochorenie obličiek a zrýchlenú progresiu do konečného štádia ochorenia obličiek, čo vedie k zlej kvalite života, invalidite a zvýšeným nákladom (5).
Včasné rozpoznanie a manažment pacientov s rizikom alebo s AKI, ale pred klinickými prejavmi, sa pravdepodobne premietne do lepších výsledkov (1, 5). Dokonca aj pri identifikácii rizikových faktorov pre AKI (napr. pokročilý vek a základné ochorenie, sepsa, rádiokontrast, nefrotoxické lieky) neexistuje žiadny spoľahlivý spôsob, ako by lekár mohol tieto informácie použiť na vytvorenie jasného a použiteľného rizikového profilu (6). Okrem toho je AKI zvyčajne tichá, bez skorých príznakov alebo symptómov a sérový kreatinín sa môže zvýšiť len vtedy, keď dôjde k významnému poškodeniu (7). To všetko vedie k oneskoreniu pri rozpoznávaní AKI a aplikácii liečby na zachovanie funkcie obličiek (6).
Sepsa je najčastejšou príčinou AKI u kriticky chorých pacientov a zohráva úlohu v 40–50 percentách prípadov AKI (8). Sepsa je definovaná ako život ohrozujúca orgánová dysfunkcia spôsobená dysregulovanou odpoveďou hostiteľa na infekciu (9). Global Burden of Disease Study odhaduje, že v roku 2017 spôsobila sepsa takmer 20 percent všetkých globálnych úmrtí, ktorým sa dá predísť (10). VývojAKI spojená so sepsou (SA-AKI)je spojená so zníženým prežívaním a dlhším pobytom v nemocnici/JIS (11).
Biomarkery, ktoré poskytujú včasný indikátor stresu obličiek, by mohli byť užitočné v klinickej praxi na detekciu tichých epizód AKI alebo na včasnú identifikáciu rizikových pacientov (6, 12). Dva takéto biomarkery, tkanivový inhibítor metaloproteináz-2 (TIMP-2) a inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín 7 (IGFBP7) (13, 14), sa merajú komerčným testom (NephroCheck Test; Astute Medical, San Diego, CA) a sú skombinované do rizikového skóre ([TIMP-2]•[IGFBP7]), ktoré dokáže predpovedať vývoj stredne ťažkého alebo ťažkého štádia AKI (choroba obličiek: zlepšenie globálnych výsledkov [KDIGO] 2–3) do 12 hodín (13, 15, 16).
V súčasnosti žiadna štúdia nehodnotila klinickú užitočnosť a ekonomické účinky [TIMP-2]•[IGFBP7] u pacientov s rizikom SA-AKI. Navrhli sme „Limiting AKI Progression In Sepss“ (LAPIS), fázu 4, multicentrickú, adaptívnu, randomizovanú kontrolovanú štúdiu (RCT) biomarkerom riadeného poskytovania opatrení starostlivosti šetriacich obličky u pacientov so sepsou prijatých do nemocnice Critical Care Medicine. JIS. Tu sme sa snažili opísať dizajn štúdie LAPIS a odhadnúť miery primárneho koncového ukazovateľa ako funkciu vzorov biomarkerov simuláciou protokolu štúdie pomocou podobných kohort zo štúdie Sapphire (13) a protokolovanej starostlivosti o včasný septický šok ( Proces ProCESS) (17).
MATERIÁL A METÓDY
Protokol štúdie
Štúdia sa uskutoční v súlade s Helsinskou deklaráciou, Medzinárodnou radou pre harmonizáciu správnej klinickej praxe a všetkými platnými zákonmi a predpismi krajín, v ktorých sa skúška vykonáva. Nezávislá Rada pre monitorovanie údajov a bezpečnosti preskúma pokrok štúdie. Ďalšie podrobnosti sú uvedené v doplnkovom digitálnom obsahu (http://links.lww.com/CCM/G472). Registrácia na skúšku je k dispozícii na čísle ClinicalTrials.gov
NCT04434209.
Ciele. Primárnym cieľom štúdie LAPIS je zhodnotiť účinky biomarkerom riadenej implementácie opatrení starostlivosti šetriacich obličky (intervenčné rameno) v porovnaní s hodnotením štandardnej starostlivosti (SOC) a liečbou (kontrolné rameno) na klinické výsledky u pacientov s sepsa. Sekundárnym cieľom je vyhodnotenie vplyvu intervencie na ekonomické výsledky.
Koncové body. Primárny koncový ukazovateľ je zložený z progresie dvoch alebo viacerých štádií AKI (zo štádia KDIGO 0 do 2/3 alebo od štádia 1 do 3), úmrtia alebo dialýzy do 72 hodín po zaradení. Na účely koncového bodu je dialýza definovaná ako akákoľvek forma renálnej substitučnej terapie (RRT).
Sekundárne koncové body sú nasledovné: 1) smrť, dialýza alebo AKI štádium 2/3 do 48 a 72 hodín od zaradenia; 2) štádium 2 alebo 3 AKI do 72 hodín od zápisu; a 3) dĺžka pobytu na JIS. Podrobný popis všetkých koncových bodov je v doplnkovom digitálnom obsahu
Dizajn štúdie a študijná populácia. LAPIS je adaptívna, multicentrická, otvorená, RCT pre pacientov so sepsou. Plánujeme zaregistrovať približne 540 pacientov na 18 miestach v Európe a Spojených štátoch. Štúdia bude porovnávať manažment pacientov SOC s manažmentom riadeným [TIMP-2]•[IGFBP7] pomocou protokolom definovaných opatrení starostlivosti. Keď je u ktoréhokoľvek vhodného pacienta diagnostikovaná sepsa, pacienta možno osloviť, aby sa zúčastnil štúdie (doplnkový obrázok S1, http://links.lww.com/CCM/G472).
V čase skríningu budeme brať do úvahy vhodných dospelých (vo veku 21 rokov alebo starších) s diagnózou sepsy alebo septického šoku podľa definícií sepsy-3 (9) bez AKI 2/3. Pacienti musia byť prijatí na JIS alebo mať plánovaný príjem na JIS s predpokladaným pobytom v nemocnici dlhším ako 48 hodín. Úplný zoznam kritérií zaradenia a vylúčenia je uvedený v doplnkovej tabuľke S1 (http://links. lww.com/CCM/G472) a podrobnejšia diskusia je uvedená v populácii doplnkovej štúdie digitálneho obsahu (http:// links.lww.com/CCM/G472). Pacienti so súhlasom budú náhodne pridelení v pomere 1:1 buď k intervencii alebo kontrole (doplnkový obrázok S2, http://links.lww.com/CCM/G472).
Študijné intervencie. Ovládacie rameno-SOC. Pacienti náhodne zaradení do kontrolného ramena budú liečení podľa plánu ošetrujúceho tímu a akýchkoľvek prístupov na mieste liečby pacientov so sepsou.
Intervenčné rameno-SOC. Keďže je SOC podporovať deeskaláciu starostlivosti u pacientov s nízkym rizikom SA-AKI, keď subjekty majú tri negatívne hodnoty [TIMP-2]•[IGFBP7], a ak je to podľa ich úsudku medicínsky vhodné, ošetrujúci lekár môže zvážiť deeskaláciu starostlivosti.
Intervenčné rameno – zväzky sepsy šetriace obličky. Pacientom s akýmkoľvek (TIMP-2)•(IGFBP7) výsledkom testu vyšším ako 0,3 sa budú odporúčať obličky šetriace sepsové zväzky (KSSB) s tromi možnými úrovňami starostlivosti v závislosti od kvantitatívneho hodnoty výsledkov testov a trendov výsledkov testov v čase (obr. 1). Po spustení sa priradená úroveň KSSB nezníži na nižšiu úroveň najmenej 72 hodín po registrácii. Intervencie KSSB sú založené na medzinárodných smerniciach KDIGO na prevenciu AKI (1), ktoré sa bežne používajú na jednotkách intenzívnej starostlivosti po celom svete. Ošetrujúci lekár má možnosť odmietnuť použitie akéhokoľvek zásahu KSSB, ak sa domnieva, že to nie je v najlepšom záujme pacienta. Tri úrovne zásahov KSSB sú uvedené v tabuľke 1 a opísané v doplnkovom digitálnom obsahu (http://links.lww.com/CCM/G472).
Adaptívny dizajn. Táto štúdia bude využívať adaptívny dizajn využívajúci vopred špecifikované zmeny protokolu na základe pozorovaného zníženia relatívneho rizika (RRR). Ak sa RRR líši od predpokladaných 30 percent, veľkosť vzorky sa upraví, ako je podrobne uvedené v Doplnkovom digitálnom obsahu (http://links.lww.com/CCM/G472). Okrem toho, ak je celkové RRR menšie ako 17 percent, vyhodnotí sa účinok vylúčenia pacientov so septickým šokom.
Skúšobné simulácie
Vybrali sme dve kohorty pacientov zo štúdií Sapphire (13) a ProCESS (17), aby sme stimulovali a informovali o odhadoch výskytu udalostí pre primárny koncový ukazovateľ LAPIS v súvislosti s hodnotami [TIMP-2]•[IGFBP7] v moči v priebehu času . Štúdia Sapphire (13) zahŕňala 723 dospelých prijatých na JIS do 24 hodín od zaradenia. Spomedzi týchto pacientov sme brali do úvahy iba pacientov so sepsou. Pri meraniach [TIMP-2]•[IGFBP7] sa prvá vzorka moču odobrala pri zaradení, druhá vzorka o 12 ± 6 hodín neskôr a tretia vzorka 24 ± 6 hodín po zaradení. Čas zaradenia sa medzi pacientmi líšil, ale pre väčšinu to bolo vtedy, keď už bol pacient prijatý na JIS a/alebo dokončil prvé resuscitačné ošetrenia. Z tohto dôvodu a na účely našej skúšobnej simulácie tieto časové body predstavujú 6, 18 a 30 hodín od diagnózy sepsy a začiatku liečby.
Do štúdie ProCESS (17) bolo zaradených 1 341 pacientov vo veku 18 rokov alebo starších, ktorí boli prijatí na oddelenie pohotovosti do 2 hodín po zistení septického šoku. Pri meraniach [TIMP-2]•[IGFBP7] sa prvá vzorka moču odobrala 6 hodín po zaradení a druhá vzorka 24 hodín po zaradení.
Z oboch kohort sme pri zaradení vylúčili pacientov s AKI 2. alebo 3. štádia. Ďalšie podrobnosti o kritériách zaradenia a vylúčenia a o analýze citlivosti pre skúšku ProCESS sú uvedené v simulácii Supplemental Digital Content-LAPIS (http://links.lww.com/CCM/G472). V oboch štúdiách boli vzorky moču centrifugované a supernatanty boli zmrazené a skladované pri teplote nižšej ako -70 stupňov; supernatant sa potom rozmrazil bezprostredne pred testovaním na [TIMP-2]•[IGFBP7].
Hodnotili sme primárny koncový bod pre každú kohortu ako celok a pre všetky vetvy vytvorené pomocou protokolového liečebného algoritmu (obr. 1). Opísali sme všeobecné charakteristiky každej kohorty celkovo a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti primárneho koncového ukazovateľa. Na porovnanie kategorických premenných sme použili Pearsonov chí-kvadrát test a na porovnanie spojitých premenných sme použili Mann-Whitney U test. Logistická regresia pre primárny koncový ukazovateľ sa uskutočnila v oboch kohortách. Medzi štatisticky významnými premennými (p < 0.05)="" v="">
