Locus Coeruleus pri tvorbe pamäti a Alzheimerovej chorobe

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 Lekárska a zdravotnícka fakulta Univerzity Georgea Washingtona, Washington, DC, USA

2 Center for Neuroscience, Children's National Research Institute, Children's National Hospital, Washington, DC, USA

3 Thomas Jefferson High School for Science and Technology, Alexandria, VA, USA

4 Katedra biochémie, Stanford University, Stanford, CA, USA

5 Katedra anatómie, fyziológie a farmakológie, University of Saskatchewan, Saskatoon, Kanada

Abstraktné

Katecholamínové neuróny locus coeruleus (LC) v dorzálnom pontine tegmentum inervujú celú neuroaxiu so signalizačnými činnosťami zapojenými do regulácie pozornosti, vzrušenia, cyklu spánok-bdenie, učenia,Pamäťúzkosť, bolesť, nálada a metabolizmus mozgu. Spoločné uvoľňovanie norepinefrínu (NE) a dopamínu (DA) z LC terminálov v hipokampe hrá úlohu vo všetkých štádiách spracovania hipokampálnej pamäte. Táto katecholaminergná regulácia moduluje kódovanie, konsolidáciu, vyhľadávanie a zvrátenie pamäte založenej na hipokampe. LC neuróny u bdelých zvierat majú dva odlišné režimy streľby: tonické (prieskumné) a fázické (exploatatívne). Tieto dva režimy streľby majú rôzne modulačné účinky na postsynaptické dendritické tŕne. V hipokampe režimy streľby regulujú dlhodobú potenciáciu (LTP) a dlhodobú depresiu, ktoré odlišne regulujú expresiu mRNA a transkripciu proteínov súvisiacich s plasticitou (PRP). Tieto proteíny pomáhajú pri štrukturálnych zmenách dendritických tŕňov, to znamená štrukturálnej dlhodobej potenciácii (sLTP), prostredníctvom expanzie a štrukturálnej dlhodobej depresie (sLTD) prostredníctvom kontrakcie postsynaptických dendritických tŕňov. Vzhľadom na úlohu LC vo všetkých fázach spracovania pamäte, degenerácia 50 percent populácie LC neurónov, ku ktorej došlo vAlzheimerova choroba(AD) je klinicky relevantný aspekt patológie ochorenia. Strata katecholaminergnej regulácie prispieva k dysfunkcii vPamäťprocesov spolu s narušenými funkciami spojenými s pozornosťou a plnením úloh. Mnohostranná úloha LC vPamäťa všeobecný výkon úloh a úzka korelácia degenerácie LC s progresiou neurodegeneratívneho ochorenia spolu implikujú to ako cieľ pre nové nástroje klinického hodnotenia.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:Alzheimerova choroba, dopamín, locus coeruleus,Pamäť, norepinefrín

1. ÚVOD

Locus coeruleus (LC) opísal v 18. storočí Félix Vicq d'Azyr ako modrú škvrnu nachádzajúcu sa v dorzálno-rostrálnom moste čerstvo vypreparovaného mozgu. Obsahuje husto zbalené stredne veľké neuróny, ktoré inervujú celý mozog nemyelinizovanými výbežkami. LC poskytuje relatívne hustú inerváciu talamu a amygdaly a relatívne riedke inervácie neokortexu, hipokampu, mozočku a miechy (Levitt & Moore, 1978). Avšak LC je primárnym zdrojom inervácií noradrenalínu (NE) v mozgu (Aston-Jones & Cohen, 2005) a teraz sa chápe, že poskytuje zmiešanú NE a dopaminergnú (DA) inerváciu v hipokampe (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo a kol., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi a kol., 2016). LC má rôzne funkcie definované širokou škálou neuroanatomických cieľov, ktoré sa podieľajú na aspektoch pozornosti, vzrušenia, cyklu spánku a bdenia, učenia,Pamäťúzkosť, bolesť, nálada a energetický metabolizmus mozgu (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba a kol., 2016; Morita a kol., 2019; Redmond & Huang, 1979; Sara, 2015; Sara & Bouret, 2012; Takahashi a kol., 2010; Uematsu a kol., 2015). V tomto prehľade sa zameriame na moduláciu pamäte LC-NE/DA, ktorá zahŕňa kódovanie, konsolidáciu, vyhľadávanie a zvrátenie pamäte založenej na areáli hrochov. Táto modulácia sa dosiahne spoločným uvoľnením NE a DA z LC spolu s klasickou mezencefalickou dopaminergnou inerváciou z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA).

Uvoľnenie NE v mozgu aktivuje signalizáciu na 1-, 2-, 1 a 2-adrenoceptoroch. Tieto receptory sú heterogénne exprimované v mozgu a sú spojené s niekoľkými bunkovými populáciami. Zatiaľ čo kortikálne astrocyty exprimujú všetky štyri typy adrenoceptorov, kortikálne mikroglie exprimujú iba 2- a 2-adrenoceptory a kortikálne neuróny exprimujú 1, 2 a 1- adrenoceptory (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010; Liu a kol., 2019; O'Donnell a kol., 2012; Salgado a kol., 2011). Predpokladá sa, že tieto podtypy receptorov sú diferencovane aktivované rôznymi vzormi spúšťania LC neurónov, takže -adrenoceptory reagujú na súhru medzi tonickým a fázickým spúšťaním, čím pridávajú dimenziu zložitosti k postsynaptickým reakciám (Aston-Jones & Cohen , 2005). K tomu prispievajú tonické a fázové vzory LC neurónovPamäťformácie vyvolaním dlhodobej potenciácie (LTP) a dlhodobej depresie, čo je základná dichotomická úloha LC v regulácii učenia a formovania pamäti (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). Táto noradrenergná modulácia v špecifických formách spracovania hipokampálnej pamäte je doplnená o DA signalizáciu na dopamínových D1/5 receptoroch (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

Kvôli dôležitej úlohe LC vo všetkých fázach tvorby a získavania pamäte, progresívna degenerácia neurónov LC a inervácie vAlzheimerova choroba(AD) môžu byť klinicky relevantné. Vzťah počtu LC buniek k MCI a progresii AD pôvodne zdôraznili Wilson et al. v roku 2013. Ukázali, že znížená hustota LC neurónov mala nezávislú súvislosť s progresiou miery poklesu kognitívnych funkcií (Wilson et al., 2013). Nedávne posmrtné analýzy ukazujú ~30 percentnú stratu LC neurónov u pacientov s miernou/ťažkou amnesickou kognitívnou poruchou (aMCI) v porovnaní s kognitívne intaktnými jedincami, po ktorej nasleduje ďalšia ~25 percentná strata neurónov po konverzii na AD (Kelly et al., 2017). Existuje teda podstatná a progresívna degenerácia LC neurónov pri AD, ktorá pravdepodobne naruší katecholamínovú signalizáciu v hipokampe a pravdepodobne zmení tonické/fázové vzory prežívajúcich LC neurónov. Lepšie pochopenie dôsledkov zníženého vstupu LC-NE/DA do hipokampu môže poskytnúť informácie o nových terapeutických stratégiách pri AD (Kelly et al., 2017).

2 UVOĽŇOVANIE LOCUS COERULEUS-NOREPINEFRÍN/DOPAMÍN PRI TVORENÍ PAMÄTE

Aby LC plnil svoje funkcie pri vytváraní a získavaní pamäte, inervuje tri primárne miesta v mozgu, z ktorých všetky sú vo funkčnom spojení s hipokampom: bazolaterálna amygdala (BLA), ventrálna tegmentálna oblasť (VTA) a prefrontálny kortex ( PFC) (obrázok 1). Hipokampus je komplexná štruktúra zložená z troch hlavných podpolí CA1, CA2 a CA3, ako aj z gyrus dentatus, subikulárneho komplexu a inervácie perforačnej dráhy z entorinálneho kortexu (Schultz & Engelhardt, 2014). Pre súčasné účely považujeme CA1, CA3, dentate gyrus a entorhinálny kortex za hlavné hipokampálne prvky zapojené do tvorby pamäte. Hipokampus potkana je tiež funkčne rozdelený medzi dorzálny hipokampus, ktorý je spojený s obnovovaním pamäte, a ventrálny hipokampus, ktorý súvisí s kontextovým učením (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

Zapojenie BLA a hipokampu do úzkosti a strachu sa za posledných 30 rokov intenzívne študovalo (Shin & Liberzon, 2010; Tovote et al., 2015). Lézie v BLA alebo hipokampe inhibujú tvorbu strašných spomienok počas kondicionovania, ktoré možno napodobniť infúziou antagonistov glutamátu do hipokampu (McHugh et al., 2004). Opačný účinok, zvýšenie odozvy na strach, sa pozoruje po infúzii agonistov glutamátového receptora do hipokampu alebo pri elektrickej stimulácii BLA. Použitie monosynaptických retrográdnych indikátorov dokázalo, že vstup BLA do hipokampu je priamy a špecificky sa zameriava na ventrálny CA1 (vCA1) (Felix-Ortiz et al., 2013; Yang & Wang, 2017) s prevahou vstupov pochádzajúcich skôr zo zadnej časti. predná BLA (Yang & Wang, 2017; Yang et al., 2016).

Značné množstvo dôkazov naznačuje, že noradrenergné, dopamínergné a cholinergné systémy v BLA sú dôležitými modulátormi konsolidácie pamäte. Intra BLA infúzie noradrenergných, dopamínergných alebo cholinergných agonistov zvyšujú retenciu pamäte, keď sa aplikujú po tréningu a sú rozhodujúce pri modulácii retencie pamäte vyvolanej inými neurotransmitermi (Garrido Zinn a kol., 2016; Hatfield & McGaugh, 1999; Introini-Collison a kol., 1996; LaLumiere a kol., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power a kol., 2003). Infúzia noradrenergných alebo cholinergných antagonistov zase ruší zlepšenie pamäti vyvolané DA, glukokortikoidmi alebo opioidmi (Garrido Zinn a kol., 2016; Introini Collison a kol., 1996; McGaugh a kol., & Mellozquipeser 1988; , 2013; Power a kol., 2000; Quirarte a kol., 1997; Roozendaal a kol., 1999). Je pozoruhodné, že interakcia medzi BLA a hipokampom je tiež spojená s pamäťou sociálneho rozpoznávania, ktorá je pri AD výrazne narušená (obrázok 1). Nedávne štúdie ukazujú, že narušenie siete BLA-hipokampu v oboch smeroch vedie k narušeniu sociálneho rozpoznávania prostredníctvom narušenia dopamínových D1/5 receptorov a/alebo -adrenoceptorov v oblasti CA1 hipokampu a BLA (Garrido Zinn et al., 2016 ). BLA prispieva k modulácii komunikácie medzi hipokampom a PFC, čím možno prispieva k mechanizmom ukladania pamäte. V kontexte podmieňovania strachu signalizácia z BLA do blízkeho centrálneho jadra amygdaly v konečnom dôsledku komunikuje s nucleus accumbens pri podpore konsolidácie a získavania pamäte (Lim et al., 2017).

Priamy vstup z LC je jedným z primárnych zdrojov NE v BLA (Chen & Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). Kondicionačné stimuly a priama stimulácia LC alebo stimulácia terminálov LC vlákien inervujúcich BLA spúšťajú podobné reakcie strachu u hlodavcov a vedú k zvýšenému páleniu neurónov BLA (McCall et al., 2015, 2017). Okrem toho je zrejmé aj zvýšenie úzkosti a vyhýbania sa, keď sa chiméry -adrenoceptorov/rodopsínu využívajú na zvýšenie vystreľovania v neurónoch BLA napodobňovaním aktivácie -adrenoceptorov (Siuda et al., 2015). Okrem toho infúzia antagonistov -adrenoceptorov do BLA počas/krátko po kondicionovaní alebo stimulácii inhibuje reakciu strachu, zatiaľ čo infúzia antagonistov -adrenoceptora má zrejme opačný účinok (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal a kol., 1999; Siuda a kol., 2015).

Je zaujímavé, že LC neuróny nielen modulujú aktivitu BLA, ale dostávajú aj recipročný vstup z centrálnej amygdaly (CeA), ktorá zase dostáva vstup z BLA, čo naznačuje dráhu spätnej väzby medzi BLA a LC (McCall et al., 2017). Počas stresových reakcií CeA moduluje tonickú aktivitu neurónov LC-NE. Fotostimulácia CeA zvyšuje tonickú aktivitu v LC, čo vedie k zvýšenému vyhýbaniu sa správaniu u hlodavcov, v rozsahu, ktorý sa mení s tonickou aktivitou v LC. Na druhej strane inhibícia tonickej aktivity neurónov LC-NE znižuje úzkosť. Je zaujímavé, že zostupná inervácia CeA k LC zrejme pochádza špecificky z neurónov hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (CRH plus) (McCall et al., 2017).

Predchádzajúce štúdie zistili, že DA sa podieľa na konsolidácii epizodických spomienok, synaptickej plasticity a priestorového učenia (Huang & Kandel, 1995; Kentros a kol., 2004; Muzzio a kol., 2009; da Silva a kol., 2012; Xing a kol., 2010). Mnoho rokov sa verilo, že VTA je hlavným zdrojom vstupu DA v hipokampe (Bethus et al., 2010; Lisman & Grace, 2005). Avšak za posledné desaťročie bol tento názor spochybnený zistením, že príspevky VTA DA vstupov sa medzi hipokampálnymi oblasťami značne líšia. Zatiaľ čo ventrálny hipokampus dostáva množstvo VTA projekcií, dorzálny hipokampus je inervovaný riedko a iba ~ 10 percent projekcií je dopaminergných (Gasbarri et al., 1994, 1997). Tento nízky vstup VTA DA nemôže byť výlučne zodpovedný za silný účinok DA v dorzálnom hipokampe, čo naznačuje zapojenie vstupov DA pochádzajúcich z rôznych zdrojov. Vzhľadom na to, že DA je bezprostredným prekurzorom syntézy NE a že DA v hipokampálnych synapsiách sa odstraňuje prostredníctvom transportéra NE plazmatickej membrány (Borgkvist a kol., 2012; Guiard a kol., 2008; Moron a kol., 2002), existuje dôvod predpokladať, že dôjde k spoločnému uvoľneniu NE/DA z LC terminálov. Elektrická a/alebo farmakologická aktivácia LC skutočne zvyšuje hladiny DA v hipokampe a zvyšuje synaptický prenos (Devoto & Flore, 2006; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012). Okrem toho selektívny knockout tyrozínhydroxylázy (enzým obmedzujúci rýchlosť v dráhe syntézy DA/NE) v LC, ale nie v neurónoch VTA, inhibuje zlepšenie synaptickej transmisie (Smith & Greene, 2012). Tieto zistenia však neodmietajú zapojenie VTA do tvorby hipokampálnej pamäte. Hoci VTA skutočne premieta dopaminergný vstup do oblasti CA2 hipokampu, samotná VTA nie je primárnym zdrojom vstupu DA pre oblasti hipokampu zapojené do tvorby pamäte, ako je napríklad gyrus dentate gyrus (Duszkiewicz a kol., 2019; Takeuchi a kol., 2016 ).

Nedávne štúdie naznačujú, že spoločne uvoľnený NE / DA sa podieľa na tvorbe pamäte riadením transkripcie a translácie proteínov súvisiacich s plasticitou (PRP), ktoré sú kľúčovými faktormi pri tvorbe chrbtice. Trvalý LTP/LTD v postsynaptických chrbticách podporuje tvorbu pamäte prostredníctvom vývoja synaptických značiek, ktoré sú hypotetickými markermi štrukturálnych zmien, ktoré sú základom učenia (Frey & Morris, 1997, 1998). Predpokladá sa, že tvorba synaptickej značky je iniciovaná krátkodobou potenciáciou v postsynaptickej chrbtici, ktorá generuje molekulárny marker pôsobiaci ako kotva na chrbtici na prilákanie produktov somatických génov umožňujúcich ukladanie a konsolidáciu spomienok (Rogerson et al., 2014 ). Zatiaľ čo inervácia DA stredného mozgu z VTA môže prispieť k tvorbe značky, štúdie retrográdneho sledovania naznačujú, že katecholaminergné vstupy z LC sú výraznejšie zodpovedné (Takeuchi et al., 2016). Autori tejto štúdie dospeli k záveru, že signalizácia LC zosilňuje LTP prostredníctvom spoločného uvoľňovania DA pôsobiaceho na receptory D1/5 na zlepšenie tvorby hipokampálnej pamäte a priestorového učenia (Kempadoo et al., 2016; Takeuchi et al., 2016). Tento model by naznačoval, že spoločné uvoľňovanie NE a DA z LC terminálov v dorzálnom hipokampe zvyšuje konsolidáciu pamäte amplifikáciou LTP na podporu tvorby priestorovej pamäte. Konvergentná DA signalizácia odvodená od VTA by potom zohrávala podpornú úlohu v tomto mechanizme. Na rozdiel od toho katecholamínová signalizácia odvodená od LC reguluje súhru LTP/LTD, čo vedie k syntéze PRP a tvorbe chrbtice, aby sa konsolidovala hipokampálna epizodická pamäť a priestorová pamäť (Hansen, 2017; Kempadoo a kol., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018; Takeuchi a kol., 2016).

PFC je ďalším kritickým prvkom v sieti hipokampu, ktorý kóduje a získava pamäť. Projekcie z PFC modulujú hipokampálnu aktivitu cez entorinálny kortex v strednom temporálnom laloku. Súčasná teória tvrdí, že PFC hlodavcov dostáva kontextové informácie relevantné pre učenie z ventrálneho hipokampu a riadi získavanie pamäte prostredníctvom projekcií späť do dorzálneho hipokampu (Eichenbaum, 2017). V tomto modeli kombinované projekcie LC a VTA katecholamínov do PFC pomáhajú pri modulácii tvorby pamäte konsolidáciou recipročnej komunikácie medzi PFC a hipokampom. Aplikácia antagonistu D1/5 receptora v dorzálnom hipokampe alebo mediálnom PFC viedla k poruchám pamäti rozpoznávania objektov (De Bundel et al., 2013). Podľa scenára sa obe oblasti mozgu musia podieľať na úspešnom získavaní pamäte, čo je uľahčené teoretickým spoločným uvoľňovaním NE a DA a ich spoločným zacielením na D1/5 receptory v PFC a hipokampe (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

Z týchto zistení je zrejmé, že BLA, VTA a PFC spolu zohrávajú kľúčovú úlohu pri podpore spracovania a získavania pamäte sprostredkovaného LC-NE/DA v hipokampe (obrázok 1). Spoločné uvoľňovanie katecholamínov v CA1 a DG pomáha regulovať nastavenú moduláciu rovnováhy LTP/LTD, fenomén známy ako metaplasticita. V tomto procese spoločné uvoľňovanie NE a DA upravuje prah aktivácie na indukciu LTP alebo LTD, čím uprednostňuje jednu alebo druhú plastickú zmenu na postsynaptickom cieli (Hansen, 2017; Maity et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018). Toto počiatočné aktivovanie umožňuje trvalé alebo potlačené LTP alebo LTD v postsynaptickom cieli zvýšením prenosu expresie PRP a iniciáciou, konsolidáciou a získaním rôznych foriem hipokampálnej pamäte. Toto spoločné uvoľňovanie katecholamínov tiež uľahčuje vytvorenie rovnováhy medzi LTP/LTD vo všetkých troch hipokampálnych oblastiach uvedených vyššie: CA1, CA3 a DG. Okrem účinkov na rovnováhu LTP/LTD uvoľňovanie NE v hipokampe uľahčuje ostré vlny a vlnky (SWR) v CA1 a CA3, čo sú oscilačné vzorce prvýkrát opísané v záznamoch EEG uskutočnených počas imobility a spánku. Predpokladá sa, že tieto SWR pomáhajú pri konsolidácii hipokampálnej pamäte (Ul Haq et al., 2016). Zníženie SWR v oblasti CA3 súvisí so spánkom alebo nehybnosťou, zatiaľ čo zvýšenie v oblastiach CA1 a CA3 súvisí so zlepšenou konsolidáciou pamäte (Buzsaki, 2015; Ul Haq a kol., 2016). Nedávne štúdie tiež zdôraznili úlohu SWR v obvode CA3-GR. V tomto modeli je SWR v CA3 zodpovedný za kódovanie, ukladanie a získavanie pamäte, zatiaľ čo DG pomáha pri vzorovom oddelení vstupu z entorinálneho kortexu (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 FÁZICKÁ A TÓNICKÁ ČINNOSŤ LC neurónov PRI TVORBE PAMÄTE

Elektrofyziologické štúdie vzorov spálenia LC neurónov odhalili dva odlišné spôsoby aktivity, ktoré sa označujú ako tonické a fázické spaľovanie. Fyziologický význam týchto dvoch spôsobov streľby bol opísaný predovšetkým v behaviorálnom kontexte optimalizácie výkonu, pozornosti a vzrušenia pri rozhodovaní (Aston-Jones & Cohen, 2005). Je veľmi dôležité pochopiť, ako sú tieto aspekty správania modulované ako funkcia vzorov spúšťania LC neurónov. Je pozoruhodné, že tieto dva stavy činnosti LC sa pri dosahovaní danej úlohy navzájom nevylučujú. Funkčná rovnováha medzi stavmi je najlepšie opísaná v modeli vzťahu Yerkes-Dodson (obrázok 2), kde tonická aktivita má dva hlavné výsledky: vysoké tonické pálenie vedúce k rozptyľovaniu (exploratívnemu) správaniu u potkanov alebo nízke alebo žiadne tonické pálenie u potkanov. asociácia s nepozornými neupozorňujúcimi činnosťami, ako je spánok (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones a kol., 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). V tomto modeli je fázové spustenie neurónov LC-NE spojené s bdelosťou a behaviorálnym vzrušením, čo vedie k zapojeniu sa do úlohy. Fázový vzor streľby však neprevláda po úspešnom dokončení úlohy (obrázok 2). To naznačuje, že existuje rovnováha medzi strednou tonickou rýchlosťou streľby a frekvenciou špičiek pri fázovej streľbe, čo prispieva k úspešnému dokončeniu súčasnej behaviorálnej úlohy. Takúto úlohu možno nazvať prieskumným správaním, pri ktorom subjekt využíva zvýšený stav pozornosti spolu s aktivovaným učením a pamäťou na úspešné dokončenie úlohy. V tomto modeli intervaly vyššej fázickej aktivity pomáhajú odfiltrovať rušivé podnety, a tak udržiavať zvýšený výkon úlohy, zatiaľ čo intervaly nižšej tonickej aktivity podporujú alternatívne behaviorálne prístupy k dosiahnutiu cieľa (Rajkowski et al., 2004). Striedanie medzi týmito dvoma stavmi neuronálnej aktivity LC uľahčuje odpojenie od procesov špecifických pre danú úlohu. To znamená, že správanie spojené so súhrou tonického a fázového odpaľovania prispieva k rozhodovacím procesom a je zodpovedné za mapovanie podnetov relevantných pre danú úlohu na vhodnú reakciu, ktorá primárne zahŕňa motorickú aktivitu zameranú na cieľ (Aston-Jones & Cohen, 2005 ). Výber a vykonávanie motorickej aktivity tiež slúži na poskytovanie informácií týkajúcich sa príslušného vnútorného procesu, pretože výber vhodnej reakcie je silne diktovaný získavaním pamäte. Tento model funkcie LC bol ďalej vyvinutý priradením prepracovanej definície optimalizácie výkonu úlohy, v ktorej je načrtnutý súbor rozhodovacích procesov zahŕňajúcich vnímanie, pamäť, hodnotenie a nakoniec akciu (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall , 1996; Schall & Thompson, 1999; Shadlen & Newsome, 2001). Hoci je pamäť multifaktoriálny proces, Yerkes-Dodsonov model poskytuje rámec na odvodenie potenciálnych deficitov pri získavaní pamäte zaznamenaním neočakávaných výsledkov motorickej aktivity (obrázok 2.).

Tento konceptuálny model je stelesnený v teórii adaptívneho zisku, ktorá vnútorne spája dve formy pamäte, pretože teória je založená na ukladaní informácií v dlhodobej pamäti a ich následnom vyhľadávaní. V štúdiách zameraných na pochopenie tohto aspektu aktivity LC boli potkany trénované niekoľko týždňov na súbor súvisiacich úloh. Po dosiahnutí kritéria boli potkany ošetrené tesne pred testovaním na uchovanie pamäti 2-antagonistom adrenoreceptorov idazoxanom, ktorý zvýšil spaľovanie a zvýšil signalizáciu na postsynaptických receptoroch LC neurónov v dôsledku blokády autoreceptorov (Sara & Devauges, 1989 ). Liečba idazoxánom viedla k menšiemu počtu chýb vo vykonávaní úloh v porovnaní s neliečenými myšami. Autori dospeli k záveru, že zvýšená fázová aktivita LC uľahčila výsledok spracovania rozhodnutí riadeného pamäťou. Tento záver podporujú aj ďalšie štúdie, ktoré ukazujú, že manipulácia s funkciou LC-NE ovplyvňuje pracovnú pamäť, takže liečba 2-agonistami adrenoceptorov, ako je klonidín alebo guanfacín, uľahčila výkonnosť pracovnej pamäte u starých opíc (Avery et al., 2000; Mao a kol., 1999; Rama a kol., 1996; Ramos a kol., 2006). Keďže však tieto molekulárne interakcie je ťažšie kvantifikovať, zostáva potreba rozlúštiť interakcie medzi fázovou a tonickou LC-signalizáciou pri tvorbe a vyhľadávaní pamäte. Vo vyššie uvedených štúdiách bol 2-adrenoceptor jediným farmakologickým cieľom, ale iné triedy adrenoceptorov v hipokampe môžu tiež sprostredkovať účinky aktivity LC na formovanie, konsolidáciu a získavanie spomienok (Gao et al., 2016 O'Dell a kol., 2015). Ďalšie štúdie zamerané na excitačné 1- alebo -adrenoceptory by mohli objasniť úlohu NE pri tvorbe pamäte, rovnako ako štúdie skúmajúce interakcie s dopamínovými D1/5 receptormi pri tvorbe a získavaní pamäte (Hansen, 2017).

4 LTD A LTP REGULÁCIA V NEURONÁLNYCH SYNAPTICKÝCH STRBÁCH

Spúšťanie LC neurónov hrá kľúčovú úlohu v dlhodobej synaptickej plasticite nielen zvýšením LTP u hlodavcov, ale aj uľahčením LTD ako bunkového mechanizmu ukladania pamäte (Matsuzaki a kol., 2004; Zhou a kol., 2004). V nevyhnutne zjednodušenom modeli LTP sprostredkováva zvýšenú tvorbu a konsolidáciu pamäte vyvolaním počiatočného štrukturálneho LTP (sLTP), aby sa iniciovala tvorba PRP (obrázok 3). Trvalý LTP však aktivuje tvorbu chrbtice prostredníctvom uvoľnenia glutamátu z klietky, čo vedie k zmenám v transkripcii mRNA a translácii proteínov v postsynaptickej chrbtici a v konečnom dôsledku reguluje fázu expanzie a stabilizácie vývoja chrbtice (Harvey et al., 2008; Nakahata & Yasuda, 2018). Bunkové a molekulárne štúdie naznačujú, že trvalý LTP zvyšuje medzibunkové uvoľňovanie vápnika, čo vedie k aktivácii downstream prvkov odozvy vápnika (obrázok 3). Hlavným z nich je Ca2 plus /kalmodu lín-dependentná proteínkináza II (CaMKII), čo je serín/treonín-špecifická proteínkináza zodpovedná za aktiváciu niekoľkých kritických faktorov pri zväčšovaní chrbtice, ktoré vedú ku kontrakcii veľkosti chrbtice známej ako stabilizácia. (Chang a kol., 2017; Lee a kol., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). V tejto signalizačnej kaskáde Ca2 plus sú Rac1, Cdc42, RhoA a Ras kľúčovými regulátormi medzi dvoma fázami rozšírenia a stabilizácie chrbtice, ktoré nasledujú po počiatočnom LTP (obrázok 3). Zatiaľ čo Rac1 a RhoA sú rozhodujúce počas počiatočnej fázy expanzie, Rac1, Cdc42 a Ras hrajú hlavnú úlohu pri stabilizácii mRNA a proteínov spojených so stabilizačnou fázou (obrázok 3). Ďalšie štúdie ukazujú, že bunková lokalizácia CaMKII počas počiatočného prechodného sLTP ovplyvňuje výsledok následného záchvatu trvalého sLTP (Bosch a kol., 2014; Hedrick a kol., 2016; Murakoshi a kol., 2011).

5 STRATA AKTIVITY LC PRI VÝVOJI ALZHEIMEROVEJ CHOROBY

Jedným z hlavných znakov patológie AD je progresívna degenerácia LC neurónov (obrázok 4). Prevalencia neurofibrilárnych klbiek, ktoré sa skladajú z proteínu tau spojeného s mikrotubulami, je najlepším patologickým markerom progresie AD v mozgu. Zatiaľ čo endogénne proteíny tau sú vo všeobecnosti lokalizované v neurónových axónoch, počas najskorších štádií AD sa hyperfosforylovaný tau deteguje v somáte a dendritoch pred tvorbou neurofibrilárneho spleti a stratou neurónov. Komplexná histologická štúdia viac ako 2 300 mozgov vo veku 1 až 100 rokov skutočne odhalila dočasnú dynamiku patologických zmien v tau proteínoch spojených s AD (Braak et al., 2011). Primárnym cieľom tejto štúdie bolo identifikovať najskoršie zmeny v aberantnej fosforylácii tau na serínoch 202 a 205 s použitím protilátky AT8. Zistenia identifikovali LC neuróny ako bunkovú populáciu vykazujúcu najskorší výskyt imunoreaktivity pre AT8, ktorý predchádzal nástupu v klasicky tau-pozitívnych oblastiach, ako je entorinálny kortex (Braak et al., 2011). Dôležité je, že táto štúdia a prevaha experimentálnych dôkazov z iných zdrojov ukázali, že patológia tau sa šíri v mozgu prostredníctvom mechanizmu „podobného priónu“. Prierezové údaje naznačujú, že lokálne naočkovanie agregátov tau vedie k prenosu do susedných oblastí mozgu, kde patologické druhy tau fungujú ako šablóna pre agregáciu tau v predtým zdravých neurónoch.

Aby sa určil vzťah fosforylácie tau k priónovej hypotéze, vykonala sa následná štúdia na skúmanie kapacity očkovania tau v LC (Kaufman et al., 2018). V tejto štúdii po očkovaní tau nasledovala tauopatia v trans-entorinálnych a entorinálnych kôrach, zatiaľ čo kapacita očkovania nebola zistená v rámci LC až do neskorších štádií AD. Ďalšia práca, ktorá zahŕňa použitie širšieho poľa fosfo-tau protilátok, ako aj fosfo-nulových a fosfo-mimetických tau molekúl, by teda mohla pomôcť oddeliť fosforyláciu tau v LC od kapacity očkovania tau. V jednej postmortálnej štúdii mala skupina (n=10) pacientov s amnestickou miernou kognitívnou poruchou (aMCI) 30-percentnú stratu LC-NE neurónov v porovnaní s normálnymi kontrolami zodpovedajúceho veku (NCIS) a ďalší 25-percentné zníženie bolo pozorované v skupine umierajúcej na AD (Kelly et al., 2017). Konečné štádium AD teda zahŕňalo ~ 55 percentnú stratu LC neurónov v porovnaní s kontrolami zodpovedajúcimi veku (obrázok 4). Ďalšia analýza ukázala, že skóre kognitívnych testov v podskupinách bez kognitívnej poruchy (NCI) a v podskupinách s aMCI vykazovalo významnú koreláciu (r ~ 0,5) s počtom neurónov LC postmortem. Spomedzi rôznych klinických skóre mali globálne kognitívne skóre (GCS), epizodická pamäť, pracovná pamäť a vizuoprostorová schopnosť signifikantnú koreláciu s počtom LC (p < 0,05).="" pozoruhodné="" je,="" že="" pri="" iných="" klinických="" vyšetreniach="" neboli="" žiadne="" významné="" korelácie="" so="" skóre="" mini-mentálnej="" skúšky,="" sémantickou="" pamäťou="" a="" rýchlosťou="" vnímania.="" analýza="" transkriptov="" mrna="" v="" troch="" súboroch="" vzoriek="" post="" mortem="" ukázala="" zníženú="" expresiu="" génov="" zapojených="" do="" mitochondriálneho="" dýchania="" a="" redoxnej="" homeostázy.="" autori="" tiež="" pozorovali="" zvýšenie="" hustoty="" neuritických="" plakov="" a="" dysreguláciu="" štrukturálnej="" plasticity="" s="" progresiou="" ochorenia="" v="" lc="" vzoriek="" tkaniva="" post-mortem="" ad="" so="" zvyšujúcou="" sa="" progresiou="" ochorenia="" (kelly="" et="" al.,="">

Výskum hlodavcov podporuje funkčný význam LC pre nástup patológie tau a deficity správania podobné AD boli nedávno odhalené aj v modeloch hlodavcov zahŕňajúcich LC. V jednej štúdii potkany TgF344 (obsahujúce švédske mutácie v amyloidnom prekurzorovom proteíne a mutácie Δ exónu 9 v presenilíne 1) vykazovali patológiu tau v LC pred rozvojom hyperfosforylovaného tau v entorinálnom kortexe alebo hipokampe (Rarabaugh et al. ., 2017). V tej istej štúdii bolo priestorové učenie narušené u potkanov TgF344 a aktivácia LC pomocou DREADD bola dostatočná na obnovenie reverzného učenia. V inej štúdii bola úloha tau v kognitívnych zmenách testovaná transdukciou do LC potkanov TH-Cre, pseudofosforylovanej formy ľudského génu tau (Ghosh et al., 2019). Tieto geneticky modifikované potkany boli testované na ich schopnosť rozlišovať pachy. Ako sa očakávalo, injekcia tau špecificky potkanom vo veku 14 až 16- mesiacov viedla k deficitom v rozlišovaní pachov asi o 5 až 6 mesiacov neskôr, čím sa napodobňovala anosmia AD. Celkovo tieto nedávne štúdie na hlodavcoch podporujú skoré pozorovania Braaka a kolegov a zdôrazňujú dôležitosť včasnej patológie v LC k progresii ochorenia AD.

Okrem straty normálnej neurologickej signalizácie a funkcie, hromadiace sa dôkazy opisujú imunologický dopad straty NE v CNS. Nedávne údaje teda ukázali, že degenerácia NE spôsobuje stiahnutie mikrogliálnych procesov v ich pokojových a aktivovaných stavoch prostredníctvom zhoršenej signalizácie na 2- a 2-adrenoceptoroch (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu et al., 2019 ). Degeneratívna strata tohto neurotransmitera v CNS vedie k mikrogliálnej dysfunkcii a zvýšenému neurozápalu. Na myšacích modeloch sa preukázalo, že NE je zodpovedný za potlačenie prozápalovej transkripcie, produkcie cytokínov a chemokínov v mikrogliách (Heneka et al., 2010). Táto štúdia tiež ukázala, že znížená koncentrácia NE v mozgu vedie k zníženej pohyblivosti mikroglií na miestach amyloidných plakov a zhoršenému nástupu aktívnej fagocytózy, dokonca sa rozširuje na účinky na synaptické prerezávanie. Okrem toho jedna štúdia o aktivácii mikroglií lipopolysacharidom ukázala smrť kortikálnych neurónov potkana v kultúre indukovanú NOS2 (Madrigal et al., 2005). Táto apoptóza bola spôsobená nadprodukciou IL-1 a IL-1b, čo sú kľúčové prozápalové cytokíny. V tej istej štúdii aplikácia NE znížila produkciu cytokínov, čo iniciovalo záchranu kortikálnych neurónov (Madrigal et al., 2005). Je zaujímavé, že súbežné zmeny v GFAP plus a Iba1 plus gliových bunkách boli pozorované v LC 16-mesačných potkanov TgF344 AD modelu a infúzia ľudského pseudo-fosfo-tau do LC viedla k akumulácii ľudského tau do kortikálnych neurónov a mikroglií (Ghosh a kol., 2019; Rorabaugh a kol., 2017). V súlade s týmito experimentálnymi výsledkami ľudské posmrtné vzorky naznačujú, že prebiehajúci a progresívny neurozápal sa vyskytuje počas ochorenia AD a rozsah tohto neurozápalu je kľúčovým faktorom zvýšenej úmrtnosti (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus & Heneka, 2017).

6 DISKUSIA

Inervácia LC-NE/DA sa podieľa na všetkých štádiách tvorby, konsolidácie a obnovy pamäte založenej na hipokampe a degenerácia LC pri AD je skorým markerom a kľúčovým faktorom v progresii ochorenia a kognitívnych symptómoch. Zapojenie degenerácie LC môže mať dôsledky pre nové terapeutické zásahy. Patológia LC je prominentným nálezom v postmortálnej analýze pacientov s AD (Adolfsson a kol., 1979; Feinstein a kol., 2016; Gannon a kol., 2015; Szot a kol., 2009). Určitá degenerácia LC je skutočne prítomná v skorých štádiách ochorenia, čo by mohlo byť faktorom, ktorý prispieva ku kognitívnym poruchám (Gannon et al., 2015; Gannon & Wang, 2019; Grudzien et al., 2007; Ross et al., 2019). Objavili sa jasné súvislosti medzi stratou LC-NE neurónov a antemortem klinickými prejavmi neurologických porúch u pacientov s AD, čo naznačuje degeneráciu LC ako biomarker progresie ochorenia. Štúdie PET s ligandom noradrenalínového transportéra (S, S)-[18F] FMeNER-D2 skutočne ukazujú zreteľný pokles hustoty väzby v LC a v talame, čo je najhustejšia terminálna oblasť (Gulyas et al., 2010).

Keďže AD sa prejavuje viacerými symptómami, ktoré nie sú vždy ľahko odlíšiteľné od symptómov iných foriem demencie, zlepšenie presnosti včasnej diagnózy by umožnilo primeranú starostlivosť o pacienta. Neuropsychiatrické alebo kognitívne testovanie informované o pochopení príspevku LC NE/DA v procesoch hipokampálnej pamäte by mohlo pomôcť určiť defekty v LC. V súčasnosti klinické testovanie na podozrenie na AD hodnotí viaceré aspekty pamäti, retencie, nálady, motorickej funkcie a kognitívnej dysfunkcie. Zaznamenali sme však zdanlivý vzťah medzi zhoršenou NE-signalizáciou a behaviorálnymi aspektmi poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), ktorá sa môže prekrývať s kognitívnymi zmenami pri AD. To znamená, že kognitívne testovanie čerpané z literatúry o ADHD môže uľahčiť včasnú diagnostiku AD. V iných doménach môže individuálny rozsah straty NE prispievať k špecifickým behaviorálnym aspektom AD (Herrmann et al., 2004). Zváženie noradrenergnej zložky aspektov klinického a patofyziologického obrazu AD by sa mohlo ukázať ako kľúčové pri navrhovaní budúcich intervencií, ktoré budú s väčšou pravdepodobnosťou účinnejšie, keď sa implementujú na začiatku progresie ochorenia.