Mechanizmus "Epimedium-Cistanche Deserticola" v liečbe rakoviny prsníka s kostnými metastázami

Mechanizmus "Epimedium-Cistanche Deserticola" pri liečbe rakoviny prsníka s kostnými metastázami

Ďalšie informácie:{0}}

Abstrakt:

Cieľ:Epimedium -Cistanche Deserticola＂ je druhliek na tonizáciu obličiekbežne používaná pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka, ktorá má dobrý klinický účinok, ale farmakologický mechanizmus nie je úplne objasnený.

Metódy: sieťová farmakológia a bioinformatická technológia sa použili na preskúmanie mechanizmu ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ pri liečberakovina prsníkakostná metastáza. Na skríning hlavných účinných zložiek lieku sa použili databázy TXMSP, TCM databease@Taiwan a TCMID. Na vyhľadávanie potenciálneho cieľa pôsobenia Epimedium a Cistanche Deserticola boli použité databázy Swiss Target Prediction a STITCH. Genecards, databázy OMIN a Drugbank sa použili na vyhľadávanie génov kostných metastáz rakoviny prsníka. Zmapovali sa ciele frug a gény chorôb a analyzovali sa dráhy GO a KEGG príbuzných génov. Vizualizačná sieť „cesta liečiva-zložka-cieľ-signál“ bola skonštruovaná pomocou softvéru Cytoscape3.6.0 a gény hubu boli skrínované.

Výsledky:štúdia zistila, že existuje 30 hlavných účinných zložiekEpimedium a Cistanche Deserticolaa 544 génov bolo zapojených do potenciálnych terapeutických cieľov, z ktorých 101 génov bolo potenciálnymi cieľmiEpimedium a Cistanche Deserticolapri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka. Prostredníctvom analýzy dráh GO a KEGG sme zistili, že mechanizmy zapojené do protinádorovej, diferenciácie osteoblastov, apoptózy osteoklastov a regulácie kostného mikroprostredia, ako je apoptóza, diferenciácia osteoklastov, PI3K0AKT, signálna dráha ESR1, T signálna dráha bunkového receptora atď. TP53 VEGFA, AKT1, EGFR, SRC, CCND1, MAPK3, ESR1 môžu byť kľúčové gény pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka.

Záver: v tejto štúdii bola sieť „liečivo-zložka-cieľ-signálna dráha“ skonštruovaná pomocou sieťovej farmakológie a zistilo sa, že mechanizmus ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka zahŕňali viaceré ciele a cesty, čo viedlo k vedeniu klinickej medikácie.

Kľúčové slová: kostné metastázy rakoviny prsníka, sieťová farmakológia, ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂, mechanizmus účinku

Kliknite na produkty Cistanche DHT

Rakovina prsníka je najčastejším zhubným nádorom u žien na celom svete a najnovšie údaje ukazujú, že počet novodiagnostikovaných pacientok s rakovinou prsníka na celom svete predstavuje 24,2 percenta nových zhubných nádorov u žien a miera úmrtnosti je 15 percent úmrtnosti prípadov. u žien. Asi u 65 percent až 75 percent pacientov s rakovinou prsníka sa vyvinú kostné metastázy a väčšinou osteolytické kostné metastázy, sprevádzané sériou kostných lézií, ako je bolesť, hyperkalcémia, patologické zlomeniny atď., ktoré vážne ovplyvňujú kvalitu života pacientov .

Kostné metastázy rakoviny prsníka patria v tradičnej čínskej medicíne do kategórie „osteómov“. Tradičná čínska medicína (TCM) zdôrazňuje, že etiológiou kostných metastáz je najmä nedostatok obličiek, ktorý je výsledkom straty obličkových porúch čchi, jin a jang, a terapeuticky by mala povzbudiť obličky a oživiť kostnú dreň; Liangchun Zhu, lekár čínskej medicíny, veril, že príčinou kostných metastáz je nedostatok obličiek. Ako tradičná čínska medicína, ktorá suplementuje obličky, Epimedium a Cistanche Deserticola sa bežne používajú pri liečbe kostných metastáz a aplikovala sa metóda suplementácie obličiek pri kostných metastázach rakoviny prsníka a zistilo sa, že suplementácia obličkami dokázala znížiť bolesť a zlepšiť kvalitu života pacientok s kostnými metastázami rakoviny prsníka. Sieťová farmakológia v posledných rokoch postupne stúpa a rozvíja sa, poskytuje nové nápady a metódy na štúdium mechanizmu tradičnej čínskej medicíny (TCM). Táto štúdia skúmala účinok lieku „Epimedium-Cistanche Deserticola“ na liečbu kostných metastáz rakoviny prsníka z pohľadu sieťovej farmakológie a poskytla nápady na ďalšie experimenty.

1 Materiál a metódy

1.1 skríning aktívnych zložiek lieku "Epimedium-Cistanche Deserticola".

Chemické zložky Epimedium a Cistanche Deserticola boli zozbierané pomocou farmakologickej databázy systémov tradičnej čínskej medicíny, banky zdrojov taiwanskej tradičnej čínskej medicíny a ďalších a skríningové podmienky boli orálna biologická dostupnosť a index liekovej rezistencie a získali sa typické štruktúry SMILES relevantných zložiek. v databáze bioaktivity organických malých molekúl.

1.2 Predpovedanie potenciálnych terapeutických cieľov liekov.

SMILES štruktúry chemických komponentov Epimedium a Cistanche Deserticola boli importované do databázy na predpovedanie potenciálnych terapeutických cieľov a po odstránení duplikátov boli vybrané ciele s vysokou pravdepodobnosťou.

1.3 Skríning génov spojených s kostnými metastázami pri rakovine prsníka.

V tejto štúdii sme hľadali gény súvisiace s ochorením, ktoré sa podieľajú na kostných metastázach rakoviny prsníka pomocou Genecards, Online Mendelian inheritance in man (OMIM) a webových stránok liekových bánk, ktoré nastavili kritériá vyhľadávania na „gén“ a „homosapiens“ a odstránili duplicitné gény a dokázali príbuzné gény vyhľadávaním v literatúre. genecards je veľmi komplexná databáza, ktorá obsahuje informácie o génoch kódujúcich proteíny, pseudogénoch a génoch ľudského pôvodu Podrobnosti o génoch RNA, genetických lokusoch, génových zhlukoch a neklasifikovaných génoch boli získané z databázy liekovej banky, aby sa zlepšila presnosť predpovedí, pre túto štúdiu boli vybrané iba akčné ciele liekov, ktoré boli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA). OMIN je navyše databáza ľudských génov a genetických chorôb, obsahuje informácie o všetkých známych genetických poruchách a viac ako 15 000 génoch a zameriava sa na asociácie medzi fenotypmi chorôb a ich príčinnými génmi.

1.4 Skríning lieku "Epimedium-Cistanche Deserticola" na potenciálne ciele pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka.

Boli zmapované potenciálne terapeutické ciele a chorobné gény liekov a boli skrínované potenciálne ciele „Epimedium-Cistanche Deserticola“ pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka, pomocou cytoscape3.6 bola skonštruovaná vizuálna sieť „cieľovej signálnej dráhy liečivej zložky“. 0 a základné gény boli vyradené. Cytoscape3.6.0 je bioinformatická softvérová platforma na vizualizáciu molekulárnych interakčných sietí, pomocou ktorej sa vytvárajú mapy proteínových interakčných sietí; Doplnok MCODE, ktorý vykonáva analýzu stupňa asociácie na vytvorenej biologickej sieti, získava kľúčové proteínové klastre a kľúčové uzly v celej sieti a vizualizuje ich a zobrazuje v cytoscape3.6.0

1.5 Funkčná anotácia a analýza génov.

Potenciálne ciele Epimedium a Cistanche Deserticola pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka boli zavedené na Davidovu webovú stránku s cieľom vykonať analýzu génovej ontológie a databázy genómovej encyklopédie s použitím ľudského génu ako pozadia na vylúčenie miest účinku a signálnych dráh lieku Epimedium-Cistanche Deserticola. liečba kostných metastáz rakoviny prsníka. Davidova webová stránka je online bioinformatická databáza integrujúca biologické údaje a analytické nástroje, schopná poskytnúť kompletné informácie o funkčných anotáciách génov a proteínov.

2 Výsledky

2.1 hlavných aktívnych zložiek "Epimedium-Cistanche Deserticola"

Chemické zložky spojené s Epimedium a Cistanche Deserticola boli získané v TCMSP, databáze TCM ＠ Taiwan a TCGMID databázach, v uvedenom poradí, a výsledky ukázali 176 chemických zložiek spojených s Epimedium a 139 chemických zložiek spojených s Cistanche. V kombinácii so správami z literatúry sme identifikovali 23 hlavných aktívnych zložiek Epimedium, Cistanche mal 8 hlavných aktívnych zložiek a 30 hlavných aktívnych zložiek zostalo po odstránení duplicitných údajov, ako je uvedené v tabuľke 1.

2.2 gény súvisiace s kostnými metastázami rakoviny prsníka

Celkovo sa v databázach Genecards, OMIN a Drugbank získalo 476 cieľových génov kostných metastáz rakoviny prsníka. Proteínová interakčná sieť 476 cieľových génov bola skonštruovaná pomocou softvéru Cytoscape 3.6.{4}} a po vylúčení izolovaných uzlov skrínované cieľové gény spoločne vytvorili štrukturálne komplexnú multicentrickú interakčnú sieť, ktorá obsahovala 391 uzlov a 15717 hrán. Jadrové gény boli skrínované pomocou MCODE plug-inu, bolo identifikovaných 187 jadrových génov, ktoré patria do 2 subklastrov, v tomto poradí, sú znázornené na obr. Podklaster a obsahoval 97 uzlov a 3376 hrán; Podskupina B pozostáva z 80 uzlov a 1020 hrán.

2.3 potenciálne ciele "Epimedium-Cistanche Deserticola" pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka

Potenciálne terapeutické ciele 30 hlavných aktívnych zložiek "Epimedium-Cistanche Deserticola" boli získané pomocou Swiss Target Prediction a databáz stehov. Potenciálne terapeutické ciele boli zoradené podľa zhody od vysokej po nízku a 544 cieľov bolo získaných po odfiltrovaní duplicitných údajov a vyrobených do vizuálnej mapy siete. Mapovanie cieľov liečiva pomocou génov choroby získaných "Epimedium-Cistanche Deserticola" ako cieľových génov pre kostné metastázy rakoviny prsníka bolo 101, pozri obr. 2A. 35 základných génov bolo vybraných zásuvným modulom MCODE a 20 najlepších kľúčových cieľov bolo jasne zoradených podľa stupňa uzla, medzi ktorými bolo 8 génov s najvyšším stupňom uzla nasledovných: TP53 (stupeň=95), VEGFA (stupeň=87), AKT1 (stupeň=83), EGFR (stupeň=82), SRC (stupeň=80), CCND1 (stupeň=79), mapk3 (stupeň=77), ESR1 (stupeň=76), pozri obr. 2B.

2.4 GO funkčná analýza potenciálnych cieľov "Epimedium-Cistanche Deserticola" pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka

Go funkčná analýza 101 potenciálnych terapeutických cieľov bola vykonaná pomocou David online nástroja a 101 potenciálnych terapeutických cieľov bolo biologicky klasifikovaných a analyzovaných dráh. 697 výsledkov bolo získaných počas go funkčnej analýzy, ktorá zahŕňala najmä biologické procesy (534 položiek), bunkové zložky (55 položiek) a molekulárne funkcie (108 položiek), pozri obrázok 3. V biologických procesoch vrátane autofosforylácie proteínov, kaskád ERK1 a ERK2, regulácie bunkovej migrácie, regulácie bunkovej proliferácie a iných; V bunkových zložkách, vrátane jadra, mitochondrií, cytosólu, nukleoplazmy atď.; V molekulárnych funkciách, vrátane aktivity proteín tyrozínkinázy, aktivity proteínkinázy, väzby na proteíny, väzby na enzýmy atď.

2.5 Vybudovanie siete „liečivo-zložka-cieľ-signálna dráha“.

30 hlavné aktívne zložky Epimedium a Cistanche Deserticola, 101 potenciálnych cieľov na liečbu kostných metastáz rakoviny prsníka a 46 signálnych dráh zapojených do mechanizmu účinku boli integrované a analyzované softvérom cytoscape3.6.0 na vytvorenie " droga -zložka -cieľ - signalizačná - dráha "sieťový model. Ciele lieku "Epimedium-Cistanche Deserticola" pôsobiace na hlavné aktívne zložky boli distribuované v rôznych signálnych dráhach a mali vzájomne koordinovaný vzťah, pozri obr.

3 Diskusie

Moderný lekársky výskum ukázal, že kostné metastázy možno vo všeobecnosti rozdeliť do štyroch štádií, vrátane kolonizácie, dormancie, reaktivácie, proliferácie a invázie, v ktorých sa rakovinové bunky, osteoklasty a osteoblasty vzájomne regulujú počas metastatického procesu, urýchľujú osteolýzu a kosť. resorpciu a vstúpi do stavu „začarovaného cyklu kostí“. Terapeuticky možno použiť mnoho metód vrátane chirurgie, chemorádioterapie a internej a externej aplikácie tradičnej čínskej medicíny a všetky majú dobrý klinický výsledok. Epimedium a Cistanche Deserticola bežne používajú lieky na liečbu kostných metastáz, ale ich mechanizmus účinku nie je úplne definovaný.

V tejto štúdii sa vyšetrili účinné zložky Epimedium a Cistanche Deserticola a vytvoril sa sieťový diagram zložiek a akčných cieľov s cieľom nájsť hlavné zložky týchto dvoch bylín boli icariín, celkové flavonoidy, polysacharid icariín, fenyletanoid atď. . Epimedium má protinádorové, protizápalové a posilňujúce účinky na imunitu, čo má ochranný účinok na kostrový systém a možno ho použiť na liečbu ochorení ako sú kostné metastázy a osteoporóza. Mechanizmus liečby "Epimedium-Cistanche Deserticola" na kostné metastázy rakoviny prsníka analýzou GO a KEGG zahŕňal najmä protinádorovú aktivitu, podporu diferenciácie osteoblastov, indukciu apoptózy osteoklastov, reguláciu vnútorného prostredia atď. cyklus, podporovaná bunková apoptóza, Epimedium a Cistanche Deserticola a hlavné zložky vykazovali inhibičné účinky na rôzne eozinofilné nádorové bunky.; Okrem toho výskumníci použili celkový fenyletanoidový glykozid, hlavnú účinnú zložku Cistanche, na zásah do modelu rakoviny pečene s H22 nádorom u myší a zistili, že celkový fenyletanoidový glykozid bol schopný znížiť obsah TNF, zlepšiť imunitný stav a podporujú apoptózu nádorových buniek.

4. Závery

Kostné metastázy sú komplexný proces a nedávne štúdie ukázali, že rakovinové bunky a osteoblasty sa navzájom regulujú a vnútorné prostredie sa výrazne mení skôr, ako sa objavia klinické prejavy kostných metastáz zhubných nádorov a dysregulácia rovnovážneho stavu kostnej tvorby a dochádza k resorpcii kostí. Tradičná čínska medicína (TCM) sa teoreticky zameriava na myšlienku rovnováhy a terapeuticky kladie dôraz na obnovenie rovnováhy a zmierenie stavu organizmu. Štúdia sieťovou farmakologickou metódou zistila, že mechanizmus účinku Epimedium a Cistanche Deserticola pri liečbe kostných metastáz rakoviny prsníka zahŕňa viaccieľové a viaccestné cesty a kľúčom je regulácia vnútorného prostredia, ktorá má význam pre usmerňovanie klinického použitia. , ale je potrebné ďalšie experimentálne overenie.