Mechanizmus kapsuly Qizhi Tongqiao pri liečbe benígnej hyperplázie prostaty a erektilnej dysfunkcie založenej na sieťovej farmakológii a molekulárnom dokovaní ⅱ

Obrázok 2 „Network-Disease-Disease“ Schéma s drog-ingredienciou

2.4 Konštrukcia siete PPI a analýza základných cieľov

Podľa metódy bol konštruovaný sieťový diagram PPI, ako je znázornené na obrázku 3. Top 10 génových cieľov sa skrílilo podľa hodnoty stupňa, ako je znázornené na obrázku 4A; Okrem toho sa vypočítalo 10 génov náboja pomocou plug-in MCC cytoHubba, ako je znázornené na obrázku 4B. Ciele jadrového génu získané po priesečníku sú: AKT1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, JUN, BCL2, CASP3.

3 QTC zaobchádza s rôznymi chorobami s rovnakými cieľovými cieľmi liečby pre sieť BPH a ED PPI

2.5 GO Funkcia a analýza obohatenia cesty KEGG

GO Analýza obohatenia identifikovala celkom2,103Podmienky biologického procesu (BP) vrátaneReakcia na hormóny, pozitívna regulácia migrácie buniek a pozitívna regulácia fosforylačných procesov. Celkom106boli identifikované podmienky bunkovej zložky (CC), vrátanereceptorové komplexy, membránové rafty a fokálne adhézie. Ďalej,174Boli identifikované výrazy molekulárnej funkcie (MF), vrátaneAktivita proteínkinázy, väzba transkripčného faktora a homodimerizačná aktivita proteínov. Vrchol20Podmienky z každej kategórie sú uvedené ako príklady vObrázok 5.

Identifikovaná analýza obohatenia KEGG193signalizačné dráhy vrátaneCesty súvisiace s rakovinou, dráhy súvisiace s rakovinou prostaty, signálna dráha NF-kappa B a dráha signálu vápnika, s vrcholom20cesty prezentované ako príklady vObrázok 6.

2,6 výsledky molekulárneho dokovania

V tejto štúdii,kvercetín, spoločná aktívna zlúčenina nájdená vo viacerých tradičných čínskych liekoch v QTC bola vybraná na analýzu molekulárnej dokovania. Hodnoty väzbovej energie medzi kvercetínom a hlavnými cieľovými proteínmi sú uvedené vTabuľka 3. OkremAKT1 a TNF, hodnoty väzbovej energie pre zvyšné proteíny boli všetkymenej ako -5, označujúca relatívne stabilnú dokovaciu interakciu. Výsledky dokovania s viazanou energetickou hodnotamimenej ako -5sú prezentované v3D vizualizácieako príklady vObrázok 7.

5 GO Funkčné obohatenie Analýza BP, CC, MF Troj v jednom grafu

3 Diskusia

ObaBenígna hyperplázia prostaty (BPH)aerektilná dysfunkcia (ed)sú bežné urologické podmienky, ktoré významne ovplyvňujú kvalitu života stredného veku a starších mužov. Symptómy nižších močových ciest (LUTS) spôsobené BPH môžu výrazne ovplyvniť každodenný život, zatiaľ čo komorbid ED ďalej poškodzuje fyzické aj duševné zdravie. Štúdie ukázali, že rôzne patofyziologické procesy vrátaneZnížená signalizácia NO-CGMP, aktivácia signálnej dráhy RhoA/Rock, zvýšená aktivita sympatického nervového systému a ateroskleróza, prispievať k výskytu BPH a ED[19].

V západnej medicíne zahŕňajú predovšetkým ošetrenie pre komorbiditu BPH a EDPoužitie inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 (ako je sildenafil a tadalafil) samotné alebo v kombinácii s blokátormi receptorov (napríklad tamsulosín) [{20-21]. Tieto liečby sa však vo všeobecnosti zameriavajú na jednu signálnu dráhu alebo molekulárny cieľ, zatiaľ čo vývoj týchto chorôb zahŕňaViaceré mechanizmy, viac cieľov a komplexné signálne dráhy. V dôsledku toho majú moderné lekárske ošetrenia určité obmedzenia.

Tradičná čínska medicína (TCM) ponúka jedinečné výhody, pretože uplatňuje terapeutické účinky prostredníctvommechanizmy viacerých cieľov a viaccestných ciest. Klinické pozorovania a validácie naznačujú, že prístup TCM„Tonifikácia qi a podpora krvného obehu, vyživovanie obličiek a odblokovacie poludníky“môže dosiahnuť„Liečba rôznych chorôb rovnakou metódou“Pre niektorých pacientov s komorbiditou BPH a ED. Štúdie uviedli[22-23]To, že bylinky TCM klasifikované ako „QI-tonifikačné a aktivujúce krv“ môžu regulovať expresiu proapoptotických a antiapoptotických proteínov, čím podporujú apoptózu a inhibujú BPH. Tieto bylinky môžu navyše mať terapeutické účinky reguláciouSignalizačná dráha TFF/WNTa zníženie regulácie vyjadreniaTff2, wnt4 a wnt6.

Náš výskumný tím to predtým navrhol„Harmonizované qi a krv“je nevyhnutný pre normálnu erektilnú funkciu, zatiaľ čo„Disharmonizovaný qi a krv“je kľúčovým patologickým mechanizmom ed. Pretotonifikácia qi a podpora krvného obehuje základnou stratégiou na ošetrenie ED[24]. Klinické štúdie ukázali, že kombinácia bylín TCM stadalafilna liečbu mierneho až stredného ED môže účinneZnížte požadované dávkovanie tadalafilu, znížte výskyt nepriaznivých účinkov a zvyšujte dlhodobú terapeutickú účinnosť [25].

V súčasnosti má náš výskumný tímklinicky a experimentálneto preukázalQTCsa môže výrazne zlepšiťMedzinárodné skóre symptómov prostaty (IPSS), skóre kvality života (QOL) a maximálny prietok moču (qmax) u pacientov s BPH [12]. Ďalej QTC významne inhibujeExogénna hyperplázia prostaty indukovaná testosterónom u potkanov, zlepšuje histopatologické zmeny prostaty a potláča zhrubnutie epitelu prostaty. Základné mechanizmy môžu zahŕňať inhibíciuBcl -2, pcna, hif -1 a expresia proteínu VEGFako ajZvýšenie pomeru bax/bcl -2 [26].

Stručne povedané, teoretické, klinické a experimentálne dôkazy naznačujú, žeQTC má potenciál liečiť BPH aj ED súčasne. V tejto štúdii sme použiliSieťová farmakológia a metódy molekulárneho dokovaniapredbežne preskúmaťmateriál a potenciálne mechanizmyzÚčinok QTC „One Therapy pre rôzne choroby“ na BPH a ED, zamerané na odhalenie časti jeho vedeckého odôvodnenia.

Uplatňovaním konkrétnych kritérií výberu sme identifikovalizákladné aktívne zlúčeniny v QTC pre ošetrenie BPH a EDvrátaneCrocin, lycium alkohol, 3, 9- di-o-metyl-nissolin, kvercetín a kaempferol, medzi nimikvercetínje spoločnou súčasťou viacerých bylín TCM.Fu a kol. [27]našiel tokvercetínkolenoInhibujte BPH potlačením oxidačného stresu a aktiváciou signálnej dráhy NRF2. Navyše,Olabiyi a kol. [28]skúmal mechanizmus, ktorýmquercetín zlepšuje erektilnú funkciu u modelových potkanov EDA to našielkvercetín zvyšuje erektilnú funkciu zvýšením hladín oxidu dusnatého (NO).

Go a analýzy obohatenia Keggprekrývajúce sa ciele medzi aktívnymi zlúčeninami a chorobamito odhalilTerapeutické mechanizmy QTC pre BPH a ED zahŕňajú viac biologických procesov (BP) a signálne dráhy, čo naznačuje komplexný regulačný proces.

(1) NF-KB signálna dráha (dráha 16)

NF-kB je apleiotropný transkripčný faktorTo reguluje transkripčnú aktivitu promótorov spojených so zápalovými cytokínmi.Ko a kol. [29]zistili, že aktivácia NF-KB úzko súvisí s progresiouBPH, s pacientmi vykazujúcimi aktivovaný NF-KB vykazujúci významne väčšie objemy prostaty ako pacienti bez aktivácie. Podobne,Li a kol. [30]to zistilPseudomonas aeruginosa lipopolysacharid (LPS)môže aktivovať dráhu NF-KB, čo vedie kZápal, proliferácia a epitelovo-mezenchymálny prechod (EMT)zatiaľ čo inhibuje apoptózu buniek prostatyProgresia BPH.

Navyše,Akintunde a kol. [31]študovanýextrakt z vajecv zápalovomModel potkanova zistil, že todownregulovaná NF-KB, zlepšená endotelová funkcia a obnovená erektilná funkcia. Sun a kol. [32]ošetrený diabetikPotkanyspaeonol, ukazujú, že sa môže zlepšiťEdimatizovaťinhibovanímHMGB1/RAGE/NF-KB cestaa reguláciazápal, endotelová dysfunkcia, fibróza a apoptóza. Tieto zistenia naznačujú, žeNF-kB signalizačná dráha hrá rozhodujúcu úlohu v patogenéze BPH a ED.

Quercetin, jeden zzákladné aktívne zlúčeniny v QTC, sa bežne vyskytuje vo viacerých tradičných čínskych liekoch. Štúdie to ukázaliKvercetín môže regulovať cestu NOX2/ROS/NF-KB v pľúcnych epitelových bunkáchtakInhibícia oxidačného stresu vyvolaného LPS a zápalových reakcií [33]. Berúc do úvahy predchádzajúce štúdie o účinkochQuercetin v BPH a ED, predpokladáme toNF-KB signalizácia hrá kľúčovú úlohu v terapeutickom mechanizme QTCpre tieto podmienky.

(2) Dráhy súvisiace s cukrovkou (dráhy 2, 13 a 20)

Viaceré signálne dráhy identifikované v analýze súvisia scukrovka, zvýraznenieDôležitosť dráh súvisiacich s cukrovkou v patogenéze BPH a ED. Diabetes mellitus (DM)je ametabolická porucha charakterizovaná hyperglykémioua so starnutím a predĺženým trvaním chorôb môže viesť k aséria komplikácií.

ED je jednou z najbežnejších komplikácií cukrovky, s aGlobálna prevalencia 65,8% u diabetických pacientov, výrazne ovplyvňujú ichfyzická pohoda [34]. Patogenézadiabetický edje komplexný, zahŕňaoxidačný stres, ateroskleróza, apoptóza, fibróza cavernosumu a psychologické faktory [35].

A metaanalýzanašiel toPacienti s BPH s cukrovkou mali významne vyššie hodnoty a objemy prostaty medzinárodného skóre príznakov prostaty (IPSS) a objemy prostatyv porovnaní s ľuďmi bez cukrovky, čo naznačujecukrovka môže zhoršiť luts spôsobené BPH [36]. Navyše,Wei a kol. [37]našiel toVysoké hladiny glukózy podporujú BPH znížením expresie pyruvátu dehydrogenázy kinázy 4 (PDK4). Blízky vzťah medziBPH, ED a cukrovkanaznačuje, že vývoj týchto podmienok môže byť spojený so samotným cukrovkou a súvisiacimi komplikáciami.

Dhanya a kol. [38]našiel toKercetín môže pôsobiť na viacerých cieľov súvisiacich s cukrovkou, regulovať kľúčové signálne dráhy a zlepšovať príznaky a komplikácie cukrovky 2. typu. PretoQTC a jeho účinné zlúčeniny môžu mať svoje terapeutické účinky na BPH a ED pomocou diabetesových dráh, podpora koncepcie„Jedna terapia rôznych chorôb.“

(3) CA²⁺ Signalizačná dráha (cesta 5)

TenCa²⁺ signalizačná dráhaje aKritická zložka prenosu systémového signálu [39]. ProcesyPenilná erekcia a detumescenciasú tiež regulovanéCa²⁺ signalizačné dráhy. V priebehusexuálna stimulácia, Neuróny a vaskulárne endotelové bunky v Corpus Cavernosum uvoľňujú oxid dusnatého (NO), čo sa aktivujeGuanylát cykláza v bunkách hladkého svalstva, prevodGuanozín trifosfát (GTP) na cyklický guanozín monofosfát (CGMP). CGMP potom aktivujeProteínkináza G (PKG), znižuje intracelulárne hladiny CA²⁺vedúrelaxácia hladkého svalstva v corpus cavernosum, zvýšenéprietok krviavýstavba. Naopak,Fosfodiesteráza typu 5 (PDE5) degraduje CGMP na neaktívny GMP, zvyšujúce saintracelulárne hladiny Ca²⁺, spôsobujúcekontrakcia hladkého svalstvaa penisdetumescencia [40].

Wu a kol. [41]študovalpatofyziológia BPHA to našielIntracelulárna regulácia CA²⁺ je zapojená do progresie BPH. Tieto zistenia naznačujú, žeCA²⁺ Signalizačná dráha hrá dôležitú úlohu v BPH aj ED.

V súčasnosti to neuviedli žiadne štúdieQTC alebo jeho aktívne zlúčeniny majú terapeutické účinky moduláciou signálnej dráhy CA²⁺, ale to si vyžaduje ďalšie vyšetrovanie.

Ďalšie poznatky: HIF -1 v QTC „One Therapy pre rôzne choroby“

Na základeAnalýza siete PPI a identifikácia základnej cieľa, zistili sme toHypoxia indukovateľný faktor 1- alfa (hif -1) môže hrať rozhodujúcu úlohu v terapeutických účinkoch QTC na BPH a ED.

Štúdie to ukázaliHypoxia môže aktivovať hif -1, vyvolanieSekrécia rastového faktora v ľudských prostate stromálnych bunkách, čo spúšťaprostataa prispieva kRozvoj BPH [42]. Ukázalo sa, že QTC inhibuje expresiu HIF -1 v tkanivách prostaty potkanov BPHtakPotlačenie hyperplázie prostaty, zlepšenie histopatologických zmien a prevencia zahusťovania epitelu [26].

Hypoxia a signalizácia HIF tiež zohrávajú kľúčovú úlohu v patogenéze ED. Preskúmal náš výskumný tímCorpus Cavernosum Transformácia fenotypu hladkého svalstva u potkanov EDA to našielVystavenie bunky hladkého svalstva corpus cavernosum hypoxii počas 24 hodín významne zvýšilo expresiu HIF -1 [43].

Je však dôležité si to všimnúťNetwork Pharmacology Analýzy poskytujú prediktívne a zložité výsledky, slúži iba ako areferencia. Ďalejexperimentálna validáciaje potrebné na objasnenie presných mechanizmov, ktorýmiQTC uplatňuje svoje účinky „jednej terapie pre rôzne choroby“ na BPH a ED.

Okrem toho sa táto štúdia použilatechnológia molekulárnej dokovaniana overenie záväznej schopnostikvercetín, jedna z aktívnych zlúčenín QTC s kľúčovými cieľovými proteínmi. Výsledky dokovania to ukázaliKercetín vykazoval dobrú väzobnú afinitu s väčšinou cieľových proteínov, s výnimkou Akt1 a TNF. VšakAKT1 a TNF môžu stále dobre interagovať s inými aktívnymi zlúčeninami. PretoFarmakologické mechanizmy a terapeutický potenciál kvercetínu v BPH a ED si vyžadujú ďalšie skúmanie a hodnotenie.

Záver a obmedzenia štúdie

Stručne povedané, táto štúdia sa použilaFarmakológia siete a techniky molekulárneho dokovaniadopredpovedať mechanizmy, ktorými QTC uplatňuje svoje účinky „jednej terapie pre rôzne choroby“ na BPH a ED. Výsledky zvýrazňujúzložitosť a rozmanitosť mechanizmov QTC, čo naznačuje, že jeho terapeutické účinky zahŕňajúviac cieľov a viacerých ciest.

Zatiaľ čo zistenia však poskytujúcenné poznatky, štúdia má istéobmedzenia:

Potenciálna zaujatosť v analýze výsledkov- Interpretácia výsledkov sieťovej farmakológie môže byť ovplyvnená výskumným pracovníkomakademické vzdelanievedúmožné zaujatostiV analýze údajov.

Informácie o zastaranej databáze- Pretože údaje v tejto štúdii boli získané zonline databázy, je tamriziko zastaraných informáciíkvôli oneskoreným aktualizáciám databázy.

Preto zatiaľSieťová farmakológia a molekulárne dokovanie poskytujú užitočné predpovede, ďalejmultidisciplinárne analýzyaexperimentálna validáciasú potrebné na komplexne objasnenieMechanizmy, ktoré sú základom terapeutických účinkov QTC na BPH a ED.