Mifepristonom indukované poškodenie pečene u pacienta s Cushingovým syndrómom: kazuistika a prehľad literatúry

Abstraktné

PozadieMifepriston, tiež známy ako RU-486, je antiprogestačný steroid s podobnou chemickou štruktúrou ako anabolické steroidy. Mifepriston sa podáva ako jedna dávka v spojení s misoprostolom a používa sa na vyvolanie lekárskeho potratu. Mifepriston podávaný chronicky vo vyššej dávke je tiež schválený na liečbu hypercar-titlist. Boli hlásené iba 2 prípady poškodenia pečene súvisiaceho s mifepristonom, v oboch prípadoch v prostredí Cushingovho syndrómu. Uvádzame tretieho pacienta s Cushingovým syndrómom s poškodením pečene vyvolaným mifepristonom s jedinečnými histologickými nálezmi, ktoré poskytujú pohľad na patofyziológiu poškodenia pečene pri mifepristone a anabolických steroidoch.

Cistanche môže pôsobiť ako prostriedok proti únave a výdrži a experimentálne štúdie ukázali, že odvar z Cistanche tubulosa by mohol účinne chrániť pečeňové hepatocyty a endotelové bunky poškodené u nosných plávajúcich myší, regulovať expresiu NOS3 a podporovať pečeňový glykogén. syntéza, a tým pôsobí proti únave. Extrakt z Cistanche tubulosa bohatý na fenyletanoidné glykozidy by mohol významne znížiť hladiny kreatínkinázy, laktátdehydrogenázy a laktátu v sére a zvýšiť hladiny hemoglobínu (HB) a glukózy u myší ICR, čo by mohlo hrať úlohu proti únave znížením poškodenia svalov. a oneskorenie obohatenia kyselinou mliečnou na ukladanie energie u myší. Compound Cistanche Tubulosa Tablets signifikantne predĺžil čas plávania pri zaťažení, zvýšil rezervu pečeňového glykogénu a znížil hladinu močoviny v sére po cvičení u myší, čo preukázalo jeho účinok proti únave. Odvar z Cistanchis môže zlepšiť vytrvalosť a urýchliť odstránenie únavy u cvičiacich myší a môže tiež znížiť zvýšenie sérovej kreatínkinázy po záťažovom cvičení a udržať ultraštruktúru kostrového svalstva myší po cvičení normálnu, čo naznačuje, že má účinky na zvýšenie fyzickej sily a proti únave. Cistanchis tiež významne predĺžil čas prežitia myší otrávených dusitanmi a zvýšil toleranciu voči hypoxii a únave.

Kliknite na Extrémna únava

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

Prezentácia prípaduPacientkou je 63-ročná kaukazská žena s Cushingovou chorobou bez predchádzajúcej anamnézy ochorenia pečene. Začala užívať mifepriston a semaglutid. Deväťdesiat dní po začatí liečby mifepristonom sa u nej objavila hlboká žltačka, silné svrbenie, únava a nevoľnosť. Pečeňové testy odhalili zmiešaný hepatocelulárny/cholestatický vzor. Vírusové a autoimunitné sérológie boli negatívne a pri zobrazovaní nebola žiadna biliárna dilatácia. Biopsia pečene ukázala závažnú cholestázu, ale žiadne poškodenie žlčovodu. Fokálna endotelitída bola prítomná v centrálnej venule. Cholestatické symptómy pretrvávali jeden mesiac po prezentácii a potom pomaly ustúpili. Štyri mesiace po vysadení mifepristonu symptómy pacienta úplne ustúpili a pečeňové testy sa znormalizovali. Zostavenie skóre metódy hodnotenia kauzality Roussell Uclaf naznačilo pravdepodobnú kauzalitu.

ZáveryMifepriston má podobnú chemickú štruktúru ako syntetické anabolické/androgénne steroidy a existuje veľa podobností v klinickom prejave poškodenia pečene. Tento prípad a 2 ďalšie hlásené prípady zdieľajú podobné klinické charakteristiky. Pozorovanie endotelitídy u nášho pacienta môže poskytnúť mechanické spojenie medzi mifepristonom alebo anabolickými steroidmi vo všeobecnosti a rozvojom vaskulárnych komplikácií, ako je pelióza.

Kľúčové slováPoškodenie pečene vyvolané liekmi, cholestáza, endotelitída, anabolické steroidy, metóda hodnotenia kauzality Roussell Uclaf

Pozadie

Mifepriston, tiež známy ako RU-486, je antiprogestačný steroid podávaný v jednej dávke 600 mg spolu s misoprostolom, ktorý sa používa na vyvolanie potratu do 10 týždňov tehotenstva [1]. Mifepriston je tiež schválený a predávaný ako Korlym, predpisovaný v dávke 300 mg až 1 200 mg denne na liečbu hyperkortizolizmu spojeného s glykemickými abnormalitami u pacientov, u ktorých nie je možná operácia [2]. Najčastejšími vedľajšími účinkami mifepristonu sú bolesť brucha/žalúdka, kŕče maternice, bolesť chrbta, hnačka, závrat, bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie [3]. Priemerný polčas eliminácie mifepristonu je 18 hodín. Metabolizmus mifepristonu prebieha primárne cez systém cytochrómu P450 zahŕňajúci N-demetyláciu a terminálnu hydroxyláciu 17-propinylového reťazca [3, 4].

Boli hlásené len 2 prípady poškodenia pečene súvisiaceho s mifepristonom [5, 6]. V oboch prípadoch pacienti užívali mifepriston na liečbu Cushingovho syndrómu. Systém hlásenia nežiaducich udalostí (FAERS) Food and Drug Administration (FDA) je databáza, ktorá obsahuje závažné nežiaduce udalosti, hlásenia o chybách v liečbe a sťažnosti týkajúce sa kvality produktov, ktoré sa predkladajú FDA. Až do začiatku roka 2022 bolo hlásených vyše 6 800 nežiaducich udalostí pre mifepriston (Korlym). poranenie, zvýšený test funkcie pečene, abnormálny test funkcie pečene, znížený test funkcie pečene, abnormálna funkcia pečene, zvýšenie pečeňových enzýmov, hepatitída, akútna hepatitída a cholestatická hepatitída) v databáze bolo identifikovaných celkovo 49 zdokumentovaných prípadov. Strom z týchto 49 prípadov (6,1 %) viedol k úmrtiam. Napriek viacerým pokusom o využitie zákona o slobode informácií sa nám nepodarilo získať informácie o týchto prípadoch od FDA.

Uvádzame tretieho pacienta s poškodením pečene vyvolaným mifepristonom a na určenie kauzality sme použili aktualizovanú metódu hodnotenia kauzality Roussel Uclaf (RUCAM) [7]. Klinické a histologické nálezy tohto pacienta sa porovnávali s 2 predchádzajúcimi prípadmi poškodenia pečene mifepristonom.

Správa o prípade

Pacientkou je {{0}}ročná kaukazská žena s anamnézou hypotyreózy, u ktorej sa vyvinul diabetes mellitus rezistentný na inzulín prejavujúci sa 20-kilogramovým prírastkom hmotnosti a úzkosťou. Diagnostikovali jej mikroadenóm hypofýzy a Cushingovu chorobu. Jej základné pečeňové testy boli v norme. Pacientka odmietla operáciu hypofýzy a začala jej liečba mifepristonom 300 mg per os denne a semaglutidom 0,5 mg subkutánnou injekciou týždenne. O sedem a pol týždňa neskôr sa dávka mifepristonu zvýšila na 300 mg dvakrát denne. Hladina alkalickej fosfatázy sa zvýšila na 187 U/dl, ale ostatné pečeňové testy vrátane hladiny bilirubínu a aktivity aminotransferázy boli spočiatku normálne. Päť týždňov po zvýšení dávky mifepristonu sa u nej objavila žltačka, únava a nevoľnosť. Pacient nemal bolesti brucha, horúčku ani triašku. Semaglutid a mifepriston boli prerušené. Pacient pil mierne. Jej vitálne funkcie boli normálne a jej fyzické vyšetrenie bolo významné pre hlbokú žltačku a okraj pečene bol hmatateľný na rebrovom okraji. Laboratórne štúdie; alkalická fosfatáza 147 U/L, celkový proteín 6,3 g/dl, albumín 4,1 g/dl, celkový bilirubín 11,3 mg/dl, aspartátaminotransferáza (AST) 68 U/l, alanínaminotransferáza (ALT) 73 U/l, laktátdehydrogenáza (LDH ) 390 U/L, medzinárodný normalizačný pomer (INR) 1,1, biely krvný obraz 8600, 4 % eozinofilov, hemoglobín 11,8 g/dl, krvné doštičky 397,000. Vírusové (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM a anti-HCV) a autoimunitné (antinukleárne protilátky, protilátky proti hladkému svalstvu, antimitochondriálne protilátky) sérologické vyšetrenia boli negatívne, IgA 86 mg/ dl, IgM 60 mg/dl, IgG 567 mg/dl, hormón stimulujúci štítnu žľazu 7,69 µIU/ml, voľný T4 1,0 ng/dl. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou a cholangiografia ukázali pečeň s veľkosťou 17,5 cm a stiahnutý žlčník bez intra alebo extrahepatálnej dilatácie žlčových ciest. Biopsia pečene ukázala cholestázu so zápalom charakterizovanú výraznou centrilobulárnou kanalikulárnou cholestázou, miernymi neutrofilnými infiltrátmi lalôčikov a portálneho traktu so zriedkavými eozinofilmi a minimálnymi apoptotickými hepatocytmi (obr. 1A). Nezistili sa žiadne významné lymfoplazmocytárne infiltráty ani steatóza. Dôležité je, že v materiáli jadrovej biopsie nebolo identifikované žiadne poškodenie žlčovodu. Je zaujímavé, že fokálna endotelitída bola prítomná v centrálnej venule (obr. 1B). Len minimálna fibróza bola ocenená v sínusovom priestore farbením Trichrome (obr. 1C).

Objavilo sa jej zhoršujúce sa svrbenie napriek tomu, že 2 týždne užívala kyselinu ursodeoxycholovú. Jej cholestatické symptómy pretrvávali jeden mesiac a potom pomaly ustúpili. (obr. 2) Štyri mesiace po vysadení mifepristonu symptómy pacienta úplne ustúpili a pečeňové testy sa znormalizovali (tabuľka 1). Opätovná výzva nebola vykonaná. Zostavenie skóre RUCAM (Roussell Uclaf Causality Assessment Method) poukázalo na pravdepodobnú kauzalitu [7] (tabuľka 2)

Diskusia

Uvádzame tretí prípad poškodenia pečene vyvolaného liekmi (DILI) spôsobeného mifepristonom. Podobne ako v 2 predchádzajúcich prípadoch bol mifepriston predpísaný na liečbu Cushingovej choroby. S použitím aktualizovaného RUCAM skóre naznačilo pravdepodobnú kauzalitu [7] (tabuľka 2). Nie sú hlásené žiadne prípady poškodenia pečene, kedy sa mifepriston užíval ako núdzová antikoncepcia. Náš pacient tiež užíval liraglutid, glukagónový peptidový inhibítor, ktorý bol spojený so zvýšeným rizikom cholelitiázy, cholecystitídy a biliárneho ochorenia pri dlhšom užívaní a úbytku hmotnosti [8]. Nebol však zaznamenaný ani jeden prípad DILI spojený so semaglutidom [4], hoci jeho úlohu v tomto prípade nemožno úplne vylúčiť.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dl) a pruritus. R faktor bol nízky (zmiešané cholestatické hepatocelulárne poškodenie pečene), ale bol<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Histológia tohto prípadu sa trochu líši od predchádzajúcich správ. Správy Funkeho a kol. [5] a Shah a kol. [6] popisujú miernu cholestázu, ktorá je typicky definovaná ako cholestáza bez významnej nekro-zápalovej aktivity. Na rozdiel od toho, histológia pečene nášho pacienta ukazuje cholestatickú hepatitídu s významným neutrofilným a eozinofilným zápalom, ktorý sprevádza cholestázu spolu so zriedkavými apoptotickými hepatocytmi a zameraním na centrálnu venulárnu endoteliálnu itídu. Histológia pečene je v súlade s biochemickým vzorom poškodenia pečene tohto pacienta. mifepriston, tiež známy ako 11 -(4-(dimetylamino)fenyl)-17 -(1-propinyl)estra-4,9-dien{{9 }}ol{10}}jeden, je syntetický cudzí steroid. Keďže má mifepriston 17-uhlíkovú kruhovú štruktúru, zdieľa túto základnú chemickú štruktúru podobnú syntetickým anabolicko-androgénnym steroidom. Okrem toho, že mifepriston má fenyl-aminometylovú skupinu na uhlíku 11, má propinylovú skupinu na uhlíku 17, čo z neho robí C-17 alkylovaný steroid [10] (obr. 2).

Ako už bolo uvedené [3], klinický obraz poškodenia pečene mifepristonom je takmer identický s cholestázou spôsobenou anabolickými/androgénnymi steroidmi, pokiaľ ide o latenciu, biochemický obraz poškodenia pečene a histológiu. Trvanie cholestázy pozorované v 3 prípadoch poškodenia pečene mifepristonom je tiež podobné predĺženému priebehu pri anabolických/androgénnych steroidoch [11–15] Endotelitída je typicky spojená s odmietnutím pečeňového aloštepu, poraneniami sprostredkovanými inhibítormi imunitného kontrolného bodu, vírusovou hepatitídou, COVID{{{101} 4}} infekcia a radiačná hepatitída [16, 17]. Užívanie anabolických steroidov sa však tradične spájalo s komplikáciou peliosis hepatis, čo je stav, pri ktorom sa stratí endotelová výstelka sínusoidov a veľké krvou naplnené jazerá tvoria masy v pečeňovom parenchýme [18]. Pozorovanie endoteliálnej zápaly u nášho pacienta môže poskytnúť mechanické spojenie medzi mifepristonom alebo anabolickými steroidmi vo všeobecnosti a rozvojom vaskulárnych komplikácií, ako je pelióza.

Záver

V súhrne uvádzame tretí prípad cholestatického poškodenia pečene spojeného s mifepristonom predpísaným na liečbu Cushingovho syndrómu. Tento prípad a 2 ďalšie hlásené prípady majú podobné charakteristiky; 90-denná latencia, hlboká žltačka a zdĺhavé zotavenie. Ďalšie prípady mifepristonu boli hlásené v databáze MedWatch FDA. Mifepriston má podobnú chemickú štruktúru ako syntetické anabolické/androgénne steroidy a existuje veľa podobností v klinickom prejave poškodenia pečene. Pozorovanie endotelovej zápalu na biopsii pečene nášho pacienta môže poskytnúť mechanické spojenie medzi mifepristonom alebo anabolickými steroidmi vo všeobecnosti a rozvojom vaskulárnych komplikácií, ako je pelióza.

Poďakovanie

žiadne

Autorské príspevky

TAA Zhromaždil a analyzoval údaje, napísal a schválil konečnú verziu rukopisu. DRB Interpretoval histológiu, napísal a schválil konečnú verziu rukopisu. RAW Porovnal biochemickú štruktúru mifepristonu a anabolických steroidov, napísal a schválil konečnú verziu rukopisu. AOM Zozbieral a analyzoval údaje, napísal a schválil konečnú verziu rukopisu. T-LF Navrhol štúdiu, zhromaždil a analyzoval údaje a napísal a schválil konečnú verziu rukopisu. Všetci autori prečítali a schválili konečný rukopis.

Financovanie

žiadne.

Dostupnosť údajov a materiálov

Súbory údajov počas a/alebo analyzované počas aktuálnej štúdie sú dostupné od príslušného autora na základe primeranej žiadosti.

vyhlásenia

Etický súhlas a súhlas s účasťou

Miestna IRB upustila od preskúmania.

Súhlas so zverejnením

Na zverejnenie tejto kazuistiky a akýchkoľvek sprievodných obrázkov bol od pacienta získaný písomný informovaný súhlas. Kópia písomného súhlasu je k dispozícii na posúdenie šéfredaktorovi tohto časopisu.

Konkurenčné záujmy

Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne konkurenčné záujmy

Referencie

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Aktualizované 11. januára 2022]. In: StatPearls [Internet]. Ostrov pokladov (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepriston na liečbu Cushingovho syndrómu. Farmakoterapia. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, Young AH. Mifepriston (RU-486) liečba depresie a psychózy: prehľad terapeutických dôsledkov. Neuropsychiatr Dis Treat.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: Klinické a výskumné informácie o poškodení pečene vyvolanom liekmi [Internet]. Bethesda (MD): Národný inštitút pre diabetes a choroby tráviaceho traktu a obličiek; 2012-. mifepriston. [Aktualizované 10. marca 2018].

5. Funke K, Rockey DC. Cholestatické poškodenie pečene vyvolané liekom spôsobené mifepristonom. Hepatológia. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepriston: menej častá príčina poškodenia pečene vyvolaného liekmi. Gastroenterology Res. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM pri poškodení pečene vyvolanom liekmi a bylinami: aktualizácia. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F a kol. Asociácia použitia agonistu glukagónu peptidového-1 receptora s rizikom ochorení žlčníka a žlčových ciest: systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných klinických štúdií. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. Diagnóza a manažment idiosynkratického poškodenia pečene vyvolaného liekmi. Am J Gastroenterol. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Národná lekárska knižnica (USA), Národné centrum pre biotechnologické informácie; 2004-. PubChem Compound Summary pre CID 55245, Mifepristone; [citované 20. novembra 2022].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Poškodenie pečene vyvolané liekmi selektívnymi modulátormi androgénnych receptorov. Hepatol Commun. 2020; 4 (3): 450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Vyšetrovatelia DILIN. Ťažká a dlhotrvajúca cholestáza u 44 mladých mužov užívajúcich doplnky na kulturistiku: posúdenie genetických, klinických a chemických rizikových faktorov. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Ťažká intrahepatálna cholestáza a zlyhanie pečene po použití stanozololu – kazuistika a prehľad literatúry. Clin Exp Hepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. Kulturista so žltačkou Cholestatická hepatitída ako vedľajší účinok injekčných anabolicko-androgénnych steroidov. J Sports Sci. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Dvanásť prípadov je spojených s perorálnou androgénnou terapiou. Arch Pathol Lab Med. 1977;101(8):405–10. 16. Kleiner DE. Nedávne pokroky v histopatológii poškodenia pečene vyvolaného liekmi. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19 a poškodenie pečene: úloha zápalovej epiteliopatie, dysfunkcie krvných doštičiek a trombózy. Hepatol Commun. 2022;6(2):255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Peliosis hepatis spojená s liečbou androgénnymi anabolickými steroidmi. Ťažká forma poškodenia pečene. Ann Intern Med. 1974;81(5):610–8.

Poznámka vydavateľa

Springer Nature zostáva neutrálny, pokiaľ ide o jurisdikčné nároky v publikovaných mapách a inštitucionálnych afiliáciách.

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】