Nesprávna regulácia Wnt signálnych dráh na plazmatickej membráne pri mozgových a metabolických ochoreniach, časť 2

3. Wnt signalizácia na plazmatickej membráne pri starnutí a poruchách mozgu

Synaptická plasticita a prenos sú v starnúcom mozgu znížené [46,47]. Strata synaptického kontaktu je hlavnou črtou Alzheimerovej choroby (AD), ktorá je najčastejšou príčinou demencie [48].

Synaptická plasticita sa týka prispôsobiteľnosti a meniteľnosti sily synaptických spojení. Synaptická plasticita je základom prenosu informácií medzi dôležitými neurónmi v mozgu a je tiež kľúčovým článkom pri tvorbe pamäte a zlepšovaní pamäte.

Štúdie ukázali, že synaptickú plasticitu v mozgu možno výrazne zvýšiť niektorými prostriedkami, ako je učenie, pamäť, cvičenie a umelecký výkon. Sila prenosu informácií medzi synapsiami sa môže meniť produkciou a sekréciou nových neurotransmiterov, ako aj zmenami v morfológii a počte synapsií.

Toto zlepšenie synaptickej plasticity je kľúčom k nášmu neustálemu zlepšovaniu schopnosti pamäte. Keď sa potrebujeme naučiť a zapamätať si nejaké informácie, aktivuje sa synaptická plasticita v mozgu, čo uľahčuje ukladanie a rýchle získavanie nových informácií.

Množstvom tréningu a praxe môžeme ešte viac posilniť plasticitu synapsií v mozgu a ďalej zvýšiť schopnosť zapamätať si. Preto je pozitívne a aktívne učenie a tréning pozitívnym využitím synaptickej plasticity, ktorá môže zlepšiť našu pamäťovú schopnosť a ukázať viac z nášho potenciálu.

Preto by sme sa mali aktívne učiť, skúmať a cvičiť, aby sme zlepšili synaptickú plasticitu a pamäťovú schopnosť. Verím, že pokiaľ vytrváme a budeme neustále napredovať, budeme môcť v budúcom štúdiu a živote podávať lepšie výkony. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože má antioxidačné, protizápalové a anti-aging účinky, ktoré môžu pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervový systém. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónovej siete. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

Alzheimerova choroba s neskorým nástupom je najbežnejšou formou ochorenia a pokles synaptickej sily úzko súvisí so zníženou citlivosťou synapsií na toxické molekuly, ako je Aß [46].

Je známe, že signalizácia Wnt hrá zásadnú úlohu pri tvorbe, funkcii a udržiavaní synapsií v mozgu dospelých [49]. Zdá sa, že signálna dráha Wnt súvisí aj s replikatívnym starnutím buniek a starnutím [46].

Skutočnosť, že signálna dráha Wnt je počas starnutia narušená, naznačuje, že signalizácia Wnt môže zvýšiť synaptickú funkciu počas starnutia a zlepšiť synaptickú patológiu súvisiacu s AD.

Zistilo sa, že expresia zložiek plazmatickej membrány Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2 a Fz3 sa s vekom znižuje, zatiaľ čo expresia Lrp6 a antagonistu Wnt secernovaného proteínu 1 spojeného s frizzled (Sfrp1) sa počas starnutia zvyšuje. [50].

Okrem toho existuje všeobecný pokles Wnt signalizácie s vekom, najmä v pľúcach a mozgu [51]. Je zaujímavé, že dlhodobá strata 17 -estradiolu (E2 alebo estrogénu) po menopauze spôsobuje zvýšenie neurálnej Dickkopf-1 (Dkk1) – vylučovaného antagonistu Wnt, ktorý sa viaže na Lrp6-a zníženie v signalizačnej aktivite Wnt/-katenínu, čo v konečnom dôsledku spôsobuje neurodegeneráciu [52].

Okrem toho sa ukázalo, že E2 potláča Dkk1 a využíva neuroprotektívny účinok. Zdá sa teda, že estrogén zabraňuje neurodegenerácii prostredníctvom aktivácie signalizácie Wnt/-katenínu.

Dynamické zmeny v doménach plazmatickej membrány sa považujú za dôležité pre prenos signálu v neurogenéze, a teda prispievajú k starnutiu a rozvoju mozgových chorôb.

Významná práca podporila túto hypotézu tým, že ukázala, že obohatenie (pro)renínového receptora ATP6AP2 v kaveolových/lipidových raftových mikrodoménach je nevyhnutné pre neuronálnu diferenciáciu kmeňových buniek so súčasným prechodom z Wnt/-katenínovej na Wnt/PCP signalizáciu, a že tieto domény môžu byť použité ako potenciálny cieľ pri liečbe neurodegeneratívnych porúch [53].

V skupine pacientov s neurodegeneratívnymi ochoreniami sa uvádza, že ATP6AP2-, ktorý je spojený s membránovými mikrodoménami – je regulovaný intracelulárnymi Ca{3}} a Gq proteínmi a indukuje neuronálnu diferenciáciu [53].

Glykoproteín M6a (GPM6a), ktorý sa lokalizuje v lipidových raftoch a indukuje ich zhlukovanie spôsobom závislým od palmitoylácie, tiež reguluje polaritu neurónov a urýchľuje diferenciáciu neurónov [54].

Palmitoylované membránové proteíny sa vo všeobecnosti radšej koncentrujú v lipidových raftoch [55–57]. Keďže GPM6a je jedným z hlavných palmitoylovaných proteínov v mozgu dospelých, je pravdepodobné, že lipidové rafty zohrávajú kľúčovú úlohu v mozgových funkciách a sú spojené s ochoreniami mozgu vrátane AD, PD, SZ a Huntingtonovej choroby [54,58].

V tejto časti preskúmame dysreguláciu signálnej dráhy Wnt na plazmatickej membráne a jej doménach pri bežných mozgových poruchách AD, PD a SZ.

3.1. Alzheimerova choroba

Alzheimerova choroba (AD) je neurodegeneratívna porucha, ktorá predstavuje dve tretiny prípadov demencie [59–61]; je definovaná ako ireverzibilná a progresívna mozgová dysfunkcia a charakterizovaná zhoršením alebo stratou kognitívnych funkcií, ako je pamäť a myslenie, a v najpokročilejšom štádiu schopnosti vykonávať každodenné úlohy.

Patológia ochorenia je charakterizovaná akumuláciou určitých proteínov, zápalovými zmenami a smrťou neurónových buniek [48]. Extra- a intracelulárna akumulácia amyloidných beta (A ) plakov a hyperfosforylovaného Tau proteínu silne koreluje s kognitívnou poruchou [60,62].

Okrem toho sa v skorých štádiách progresie AD pozoruje strata synapsií, zatiaľ čo smrť neurónových buniek sa pozoruje v neskorom štádiu [63,64]. Zistilo sa, že vylučovaný antagonista Wnt Dkk1 je vysoko exprimovaný v mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou a myší AD modely [65,66].

Paralelne sa v mozgoch pacientov s AD zistila zvýšená aktivita Gsk3ß, znížené hladiny cytoplazmatického ß-katenínu a nízka Wnt signalizačná aktivita [67–71]. Hmotnostná spektrometrická analýza vzoriek získaných z pacientovho mozgu tiež potvrdzuje pokles a zhoršenie kanonickej Wntsignalizácie [72–74].

Je známe, že akumulácia Aß v hipokampálnych neurónoch znižuje kanonickú aktivitu Wnt a zvyšuje synaptickú stratu zvýšením expresie Dkk1 [75]. Zistilo sa, že inhibícia Dkk1 neutralizujúcimi protilátkami úplne ruší synapsie Aß efektónu a zabraňuje strate synaptickej straty [76].

V transgénnom myšom modeli, ktorý indukovateľným spôsobom exprimuje Dkk1 v mozgu, sa zistilo, že Dkk1 spôsobuje synapsiu a deficity pamäte v striate a hipokampe, zníženie dlhodobej potenciácie (LTP) a zvýšenie dlhodobej depresie (LTD), bez toho, aby ovplyvňujúce životaschopnosť buniek [77,78].

Okrem toho postnatálna delécia Lrp6 z neurónov predného mozgu v myšom modeli AD spustila amyloidogenézu APP, čo vedie k synaptickej strate a exacerbácii patológie AD [79].

Dkk1 tiež pôsobí ako aktivátor nekanonickej Wnt-PCP signalizácie, a preto podporuje stiahnutie synapsie a ďalšiu produkciu A [73]. Genetické varianty Lrp6 boli skúmané ako rizikový faktor pre neskorý nástup AD. Ile{5}}Val variant (exón 14) Lrp6, ktorý znižuje aktivitu Wnt/katenínovej signalizácie, sa javí ako genetický rizikový faktor pre AD [68].

Okrem toho umlčanie dlho nekódujúcej RNA (lncRNA) SOX21-AS1, ktorá sa zameriava na gény FZD3/5, spôsobuje aktiváciu Wnt/-katenínovej dráhy, znižuje neuronálny oxidačný stres a potláča neuronalapoptózu u myší s AD [80] .

Je známe, že aktivácia kanonickej Wnt signalizácie chráni hipokampálne neuróny pred neurotoxicitou A peptidov [46]. Ligand kanonickej dráhy Wnt3a a receptor Fzd-1 inhibujú toxicitu A aktiváciou Wnt/katenínovej dráhy [81,82].

Záverom, aktivácia Wnt/-katenínovej dráhy znižuje tvorbu A a nervovú toxicitu, čo vedie k aktivácii synapsií. Okrem proteínových zložiek Wnt dráh hrá kľúčovú úlohu pri AD aj mikroprostredie lipidovej membrány.

Napríklad obsah a distribúcia cholesterolu sú spojené s produkciou A a bunkovou dysfunkciou pri AD [20]. Zdá sa, že A sa hromadí v lipidových raftoch, ktoré pôsobia ako primárne mediátory príslušného oxidačného stresu na plazmatickej membráne [83].

Amyloidné peptidy majú tendenciu sa špecificky viazať na membrány v usporiadaných doménach obohatených o cholesterol [84–87]. Okrem toho sa zistilo, že A sa viaže na sfingolipidové GM1 gangliozidy (GM1/A ) v mozgoch pacientov, ktorí vykazujú skoré patologické znaky AD, čo naznačuje, že GM1/A môže podporovať toxicitu amyloidu [88].

Zistilo sa, že táto väzba A na plazmatickú membránu je tiež uľahčená obsahom cholesterolu v membráne zmenou väzbovej kapacity [89].

Zdá sa, že zhlukovanie GM1 je silne zosilnené iným sfingolipidom, sfingomyelínom – najmä na neuritických zakončeniach [90]. Tieto zistenia korelujú s významne zvýšenými hladinami SM v membránových mikrodoménach a synaptozómoch, ktoré sú izolované zo starých myších mozgov [91].

Na rozdiel od toho novšia práca ukázala, že zatiaľ čo sfingomyelín spustil oligomerizáciu monomérov A, fyziologické hladiny GM1 nie [92].

Zníženie hladín GM1 v mozgu teda môže znížiť ochranu proti oligomerizácii A a prispieť k nástupu AD. V tomto prípade možno oligomerizáciu podporujúce pôsobenie GM1 vysvetliť extrémnymi a nefyziologickými experimentálnymi podmienkami [92].

Vplyv GM1 spolu s inými sfingolipidmi na akumuláciu A si teda zaslúži ďalšie preskúmanie. Keďže regulácia Wnt dráhy bola široko spojená s usporiadanými doménami plazmatickej membrány, je nevyhnutné skúmať vplyv zmien v membránovom lipidovom prostredí na amyloidogenézu prostredníctvom ovplyvnenia signalizačnej aktivity Wnt.

To by odhalilo doteraz neznáme mechanizmy signalizácie Wnt v progresii AD a navrhlo potenciálne nové terapeutické prístupy. Hoci akumulácia a abnormálna akumulácia Tau proteínu sú najviac akceptované mechanizmy pre AD, nepostačujú na vysvetlenie mechanizmu ochorenia a na terapeutické zameranie AD [60 ,61].

Napríklad v klinických štúdiách, ktoré sa doteraz uskutočnili, samotné zníženie A neprinieslo sľubné výsledky. Ukázalo sa, že cholinergná neurotransmisia v mozgovej kôre a bazálnom prednom mozgu hrá dôležitú úlohu pri rozvoji AD, čo navrhuje, aby sa cholinergný systém stal hlavným zameraním pri liečbe ochorenia [93].

Nikotínové acetylcholínové receptory (nAChR) – iónové kanály riadené ligandom, ktoré reagujú na neurotransmiter acetylcholínu – sa zhromažďujú v lipidových raftoch a interagujú s lipidmi obklopujúcimi transmembránovú doménu [20,94].

Zmeny hladín cholesterolu a sfingomyelínu na plazmatickej membráne môžu zmeniť lokalizáciu a funkciu nAChR. Narušenie lipidových raftov v primárnych hipokampálnych neurónoch potkanov zacielením na hladiny cholesterolu a sfingomyelínu vedie k významným zmenám innAChR [95].

Navyše, proteoglykán, ktorý pôsobí na neuromuskulárnom spojení, sprostredkúva klastrovanie AChR v lipidových raftoch, čo spôsobuje ďalšie rozdelenie svalovo špecifickej receptorovej tyrozínkinázy (MuSK) do lipidových raftov [94].

Lipidové rafty sú potrebné na aktiváciu MusK a signalizáciu po prúde. Je zaujímavé, že zhlukovanie AChR je sprostredkované rapsynom – intracelulárnym proteínom, ktorý sa konštitutívne lokalizuje v lipidových raftoch a závisí od interakcie raftov s AChR [94].

Tieto štúdie odhaľujú, že lipidové rafty značne ovplyvňujú funkciu nAChR, o ktorých sa ukázalo, že hrajú rozhodujúcu úlohu vo vývoji AD, a ďalej poukazujú na dôležitosť lipidových raftov pri vývoji terapeutických prístupov pre AD.

3.2. Parkinsonova choroba

Parkinsonova choroba (PD) je po AD druhým najčastejším neurodegeneratívnym ochorením s prevalenciou v závislosti od veku 1-4 % [96–98]. PD je sporadické alebo familiárne dedičné ochorenie s komplexnými symptómami, ktoré zahŕňajú pokojový tremor, bradykinézu, zvyšujúce sa svalové napätie a posturálnu nestabilitu [96,97].

PD je na molekulárnej úrovni charakterizovaná stratou dopaminergných neurónov v oblasti substantia nigra-a v strednom mozgu a akumuláciou cytoplazmatických klúzií pozitívnych na ubikvitín a synukleín (aSYN) nazývaných Lewyho telieska (LB) [99,100].

Ukázalo sa, že mitochondriálna dysfunkcia, chybné skladanie a agregácia proteínov, oxidačný stres, zápal imunity, autofágia a apoptóza prispievajú k neurodegenerácii pri PD [101].

Glutamátová excitotoxicita tiež hrá úlohu v patogenéze PD a transportéry excitačných aminokyselín (EAAT) sú dôležité pri odstraňovaní glutamátu [102].

Uvádza sa, že signálna dráha Wnt má ochranný účinok proti PD indukciou expresie EAAT [103].6-Liečba hydroxydopamínom podporovala bunkovú smrť v astrocytoch a dopamínergných bunkách a inhibovala expresiu Wnt1, -katenínu a EAAT2 ; na druhej strane nadmerná expresia Wnt1 znížila hladiny glutamátu a zvýšila hladiny -katenínu, EAAT2 a nukleárneho faktora kappa-B (NF-κB) [103].

Podporou expresie EAAT2 by teda Wnt1 mohol inhibovať stratu dopaminergných neurónov a hrať cytoprotektívnu úlohu pri PD.

Ukázalo sa, že pesticídy paraquat a maneb, ktoré interferujú s mitochondriálnou funkciou a spôsobujú toxicitu prostredníctvom oxidačného stresu, spôsobujú neurotoxicitu v dopaminergnom systéme, a teda zvyšujú riziko PD [104, 105].

Oba toxíny znižujú expresiu Wnt1 na úrovni proteínu a mRNA u potkanov, zatiaľ čo zvyšujú expresiu Wnt5a, čo indukuje diferenciáciu nervových buniek na dopamínergné prekurzory a zvyšuje proliferáciu progenitorových buniek [106].

Okrem toho miR-34-b/c, o ktorom sa zistilo, že je downregulovaný v oblastiach mozgu u pacientov s PD pred objavením sa motorickej dysfunkcie, tlmí expresiu Wnt1 jeho zacielením na 3'UTR a zvyšuje diferenciáciu myších embryonálnych kmeňových buniek alebo transdiferenciácia fibroblastov na dopaminergné neuróny [107,108].

Na rozdiel od toho sa zistilo, že nadmerná expresia Wnt4 v modeli PD Drosophila významne znižuje abnormality súvisiace s ochorením, ako je zhoršená letová schopnosť, inhibíciou autofágie a apoptózy a obnovením mitochondriálnej funkcie [109]. Tieto údaje spolu naznačujú, že rôzne Wnt ligandy by mohli hrať protichodné úlohy - tj útočné alebo ochranné - v priebehu PD [109].

Vlastnosti membránového lipidového prostredia môžu ovplyvniť prognózu PD. Ukázalo sa, že familiárne proteíny spojené s PD – synukleín, LRRK2, parkín a DJ-1 súvisia s lipidovými raftmi, čo silne naznačuje, že lipidové rafty sa podieľajú na patogenéze PD [110,111].

E3 ubikvitín ligáza tumor nekrotizujúci faktor-receptorový faktor 6 (TRAF6) – ktorý sa viaže na mutantné DJ{5}} a aSYNproteíny a ubikvitinuje ich, stimuluje agregáciu týchto nerozpustných a polyubikvitinovaných foriem ako LBsin PD [112].

Kolokalizácia TRAF6 s aSYN v LB v posmrtných mozgoch pacientov s PD zdôrazňuje dôležitosť atypickej ubikvitinácie v patogenéze PD. Prekvapivo, väčšina endogénnych TRAF proteínov bola detegovaná v lipidových raftových frakciách, a to bolo kontrolované RANK ligandom – aktivátorom receptora NF-κB ligandu [113].

Okrem toho sa zistilo, že hladiny GM1 sa zvyšujú v niektorých populáciách neurónov s PD a zvýšené hladiny GM1 sú spojené so zvýšenou toxicitou nesprávne zložených proteinoligomérov [114].

aSYN sa priamo spája s gangliozidom GM1, ktorý je vysoko hojný v lipidových raftoch a vedie k eliminácii fibrilácie aSYN podporou jeho internalizácie [115].

Existuje teda čoraz viac dôkazov, že signálne domény Wnt aj domény plazmovej membrány sú spojené s patogenézou PD. Potenciálne spojenie medzi signalizáciou Wnt a PD prostredníctvom membránových domén sa však ešte musí preskúmať.

Bolo by veľmi zaujímavé otestovať potenciál membránových mikrodomén ako terapeutických cieľov pri PD.

For more information:1950477648nn@gmail.com