Molekulárne mechanizmy porúch metabolizmu lipidov pri chronickom ochorení obličiek

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi a kol

1. ABSTRAKT

Chronické ochorenie obličiek (CKD) je progresívny stav, ktorý sa vyznačuje dlhotrvajúcim poškodením obličiek, ktoré môže časom viesť k ochoreniu obličiek v konečnom štádiu (ESRD). CKD možno kategorizovať do rôznych štádií na základe rozsahu poškodenia obličiek a stupňa renálnej dysfunkcie s ESRD vyžadujúcim terapiu náhrady obličiek, ktorá sa považuje za konečné štádium. Je dôležité poznamenať, že CKD vo všetkých svojich formách súvisí s akcelerovanou aterosklerózou, kardiovaskulárnym (KV) ochorením a zlými kardiovaskulárnymi výsledkami. Zatiaľ čo k vysokému riziku KV mortality v tejto populácii pacientov prispieva množstvo faktorov, dyslipidémia sa považuje za kľúčového hráča v patogenéze KV ochorenia pri CKD. Molekulárne mechanizmy zodpovedné za poruchy lipidov spojené s CKD sú jedinečné a výrazne ovplyvnené štádiom renálneho ochorenia, prítomnosťou a stupňom proteinúrie a u pacientov s ESRD aj modalitou renálnej substitučnej terapie. Tento článok poskytuje podrobný prehľad molekulárnych mechanizmov, ktoré spôsobujú dyslipidémiu a povahu lipidových porúch spojených s CKD a ESRD.

Cistanche deserticola zabraňuje ochoreniu obličiek, kliknite sem a získajte vzorku

2. ÚVOD

Prevalencia chronického ochorenia obličiek (CKD) sa celosvetovo neustále zvyšuje a odhaduje sa, že v Spojených štátoch (USA) je približne 25 miliónov pacientov so stredne ťažkým až ťažkým CKD (štádium III-V) (1). Okrem toho nedávne odhady projekcií naznačujú, že Čína môže mať v blízkej budúcnosti vyššiu prevalenciu pacientov s CKD ako USA (2, 3). Preto je CKD globálnou epidémiou s významnými spoločenskými, zdravotnými a ekonomickými dôsledkami, ktorých plný dosah sa ešte len naplno prejaví. Je dôležité poznamenať, že zatiaľ čo progresívna strata funkcie obličiek pri CKD je dôležitým prispievateľom k morbidite a mortalite, väčšina týchto pacientov podľahne KV ochoreniu a jeho komplikáciám, a nie zlyhaniu obličiek (4). Preto pochopenie mechanizmov zodpovedných za CKD asociované KV ochorenia a mortalitu má významnú preventívnu a terapeutickú hodnotu. V tomto ohľade je dobre známe, že ochorenie obličiek a poškodenie sú spojené s podstatnými zmenami v metabolizme lipidov a v profile plazmatických lipoproteínov. Zatiaľ čo KVO spojené s CKD je komplexné s mnohými prvkami, ktoré prispievajú k jeho patogenéze, je pravdepodobné, že dyslipidémia je jedným z faktorov, ktoré zohrávajú kauzálnu úlohu v KV komplikáciách CKD vrátane rozvoja a progresie aterosklerózy (5) (6, 7). Existuje niekoľko dôležitých faktorov, ktoré môžu zmeniť metabolizmus lipidov a ovplyvniť povahu abnormalít lipidov pozorovaných u pacientov s CKD. Tieto zahŕňajú štádium a závažnosť ochorenia obličiek, prítomnosť a stupeň proteinúrie a vlastnosti jedinečné pre každú modalitu renálnej substitučnej terapie. Zatiaľ čo stručne spomenieme niektoré jedinečné črty dyslipidémie spojenej s proteinúriou a špecifické modality renálnej substitučnej terapie, podrobná diskusia o týchto témach presahuje rámec tohto prehľadu. V tomto rukopise poskytujeme prehľad o povahe porúch lipidov a molekulárnych mechanizmoch zodpovedných za tieto abnormality u pacientov s CKD. faktor

3.1. Dyslipidémia CKD a ESRD

Dyslipidémia u väčšiny pacientov s CKD bez významnej proteinúrie au pacientov s ESRD na hemodialýze je charakterizovaná hypertriglyceridémiou, zvýšenými plazmatickými hladinami lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteínov so strednou hustotou (IDL) a zvyškov chylomikrónov, akumuláciou oxidovaných lipidov a lipoproteínov, nízka plazmatická koncentrácia apolipoproteínu I (ApoAI) a hladiny cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteínu (HDL) (obrázok 1) (8–10). Na rozdiel od pacientov s ťažkou proteinúriou, ktorí majú hypercholesterolémiu, hodnoty cholesterolu v sére a cholesterolu s nízkou hustotou (LDL) cholesterolu sú často v rámci alebo pod normálnymi limitmi u pacientov s ESRD na hemodialýze a pacientov s CKD bez nefrotického rozsahu proteinúrie. Okrem toho je ich LDL vysoko aterogénny a pozostáva z častíc s malou hustotou, ktoré obsahujú významné množstvá zvyškových triglyceridov (10–12). Okrem toho plazmatická koncentrácia lipoproteínu(a), (Lp(a)), najmä nízkomolekulárneho Lp(a), je zvýšená a prispieva k riziku kardiovaskulárnych príhod u pacientov s CKD/ESRD (13, 14). Pacienti s CKD s významnou proteinúriou však často vykazujú hypercholesterolémiu a zvýšené plazmatické koncentrácie LDL. Podobne straty bielkovín v tekutine z peritoneálnej dialýzy môžu viesť k hypercholesterolémii a zvýšenej hladine LDL u pacientov s ESRD na peritoneálnej dialýze (15, 16). Nakoniec, hladina HDL v plazme je zvýšená u menšiny pacientov s ESRD, ktorí vykazujú paradoxne vyššie riziko celkovej a kardiovaskulárnej mortality (17).

3.1.1. Zmeny v metabolizme triglyceridov a lipoproteínov bohatých na triglyceridy

Aby sme pochopili patogenézu abnormálneho metabolizmu triglyceridov pri CKD, poskytujeme stručný prehľad fyziologických procesov, ktoré sú kľúčové pre homeostázu triglyceridov za normálnych podmienok. Hlavnými prostriedkami na transport a dodávanie triglyceridov v plazme sú lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a chylomikróny. Tieto lipoproteíny bohaté na triglyceridy poskytujú životne dôležitý zdroj mastných kyselín pre bunky/tkanivá v tele, ktoré sa na ne spoliehajú pri tvorbe a skladovaní energie. Mastné kyseliny absorbované v čreve enterocytmi sú zostavené do triglyceridov a začlenené do apolipoproteínu B-40 (ApoB-40) v črevných bunkách tvoriacich vznikajúce chylomikróny, ktoré sú potom uvoľňované do lymfatického a prípadne systémového obehu. Medzitým sa pečeňové triglyceridy zabalia spolu s estermi cholesterolu a fosfolipidmi do apolipoproteínu B-100 (ApoB-100), aby vytvorili vznikajúci VLDL a uvoľnili sa do obehu. Práve v sére VLDL a chylomikróny získavajú apolipoproteín E (ApoE) a C (Apoc) z lipoproteínu s vysokou hustotou bohatého na estery cholesterolu-2 (HDL-2). Získanie týchto apolipoproteínov je kritickým krokom v normálnom metabolizme lipoproteínov bohatých na triglyceridy vzhľadom na to, že ich väzba na endotelový povrch v kapilárach závisí od ApoE. Po naviazaní na endotel kapilár v periférnych tkanivách sa enzým lipoproteínová lipáza (LPL), ktorý je zodpovedný za hydrolýzu obsahu triglyceridov a uvoľňovanie mastných kyselín z týchto lipoproteínov, aktivuje prostredníctvom apolipoproteínu CII (ApoCII). Uvoľňovanie mastných kyselín pôsobením LPL vedie k transformácii VLDL na lipoproteín so strednou hustotou (IDL) a chylomikrónov na zvyšky chylomikrónov. Väčšina mastných kyselín uvoľnených v tomto procese je absorbovaná susednými bunkami a buď skladovaná alebo použitá ako zdroj energie. Medzitým sa zvyšky IDL a chylomikrónov znovu dostanú do obehu, kde sa zvyšky chylomikrónov nakoniec odstránia proteínom súvisiacim s pečeňovým lipoproteínom s nízkou hustotou (LDL) (LRP). V prípade IDL podlieha ďalšej zmene, keď sa obsah triglyceridov a fosfolipidov vymení za ester cholesterolu z HDL-2 pôsobením proteínu prenášajúceho ester cholesterolu (CETP). Okrem toho je obsah triglyceridov a fosfolipidov v IDL ďalej odstraňovaný enzýmom pečeňová lipáza na absorpciu pečeňou. Posledné kroky vedú k vyčerpaniu triglyceridovej zložky a obohateniu IDL estermi cholesterolu, čo vedie k jeho transformácii na LDL, lipoproteín, ktorý normálne neobsahuje významné množstvá triglyceridov. Je dôležité poznamenať, že časť cirkulujúceho obsahu VLDL môže byť tiež vyčistená VLDL receptorom, členom rodiny LDL receptorov, ktorý viaže a internalizuje VLDL. Tento receptor je vysoko exprimovaný v tkanivách, ako sú myocyty a adipocyty, ktoré sa pri výrobe a skladovaní energie spoliehajú na triglyceridy (18, 19).

prínos cistanche: liečiť ochorenie obličiek

Je dobre známe, že CKD je spojená so zhoršeným klírensom chylomikrónov, VLDL a ich zvyškov, čo vedie k významnému zvýšeniu sérových triglyceridov (20). Existuje niekoľko molekulárnych mechanizmov, ktoré vysvetľujú tieto abnormality. Po prvé, dochádza k významnému zníženiu VLDL receptorov, čo môže viesť k zníženiu klírensu VLDL (21–23). Toto bolo preukázané v štúdiách na zvieratách s experimentálnym CKD, u ktorých bola expresia mRNA srdcového a kostrového svalstva a množstvo proteínov VLDL receptora významne znížené v porovnaní s kontrolami (21). Tieto zistenia sú ďalej podporené nedávnymi dôkazmi, ktoré odhalili, že zvýšené hladiny VLDL a chylomikrónov u diabetických pacientov s CKD sú spojené so zníženou produkciou VLDL ApoB-100 v pečeni, a preto sa ako hlavná príčina identifikuje skôr znížené odstraňovanie apolipoproteínu ako zvýšená syntéza hypertriglyceridémie v tejto populácii pacientov (24). Ďalší kritický mechanizmus zodpovedný za hypertriglyceridémiu pri CKD významne znížil hladinu a aktivitu enzýmu LPL (25, 26). Ako krok obmedzujúci rýchlosť pri hydrolýze mastných kyselín v chylomikrónoch a VLDL hrá LPL kľúčovú úlohu v triglyceridovom a energetickom metabolizme. Podobne ako VLDL receptor je LPL vysoko exprimovaný v bunkách zapojených do energetického metabolizmu. Enzým sa syntetizuje v bunkách a uvoľňuje sa do extracelulárneho priestoru, kde sa viaže na endotel kapilár prostredníctvom interakcie jeho pozitívne nabitých domén viažucich heparín so záporne nabitými proteoglykánmi heparansulfátu (27). Dosahuje sa to hlavne prostredníctvom väzbového proteínu 1 ukotveného na glykozylfosfatidylinozitole odvodeného od endotelu (GPIHBP1), ktorý okrem toho, že slúži ako ligand na väzbu chylomikrónov, ukotvuje LPL na endoteli (28, 29). To umožňuje LPL nadviazať kontakt a sprostredkovať hydrolýzu triglyceridov v chylomikrónoch a VLDL. Funkcia LPL sa typicky hodnotí meraním jej enzymatickej aktivity v heparínom ošetrenom tkanive alebo plazme vzhľadom na to, že heparín môže uvoľniť a uvoľniť LPL z endotelu. Ako už bolo spomenuté, obsah ApoCII v lipoproteínoch bohatých na triglyceridy hrá kľúčovú úlohu v tomto procese aktiváciou LPL. To je v protiklade k apolipoproteínu CIII (ApoCIII), o ktorom sa ukázalo, že inhibuje funkciu LPL. Molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom zníženej expresie a aktivity LPL pri CKD, sú niekoľkonásobné. Po prvé, pomer ApoCIII k ApoCII je významne zvýšený u pacientov s CKD, čo vedie k celkovému inhibičnému účinku na aktivitu LPL (9, 30). Okrem toho sa ukázalo, že sekundárny hyperparatyreoidizmus, ktorý sa bežne vyskytuje pri CKD a postupne sa stáva závažnejším s postupujúcim ochorením obličiek, znižuje expresiu LPL mRNA a množstvo jej proteínov u zvierat s experimentálnym CKD (31–35). Škodlivý vplyv hyperparatyreoidizmu na hladinu LPL bol ďalej potvrdený v štúdiách, ktoré ukázali, že post-heparínová plazmatická lipolytická aktivita je významne zlepšená u zvierat s CKD, ktoré podstúpili paratyreoidektómiu (36). Ďalším dôležitým mechanizmom zodpovedným za dysfunkciu LPL pri CKD je deficit GPIHBP1. Ako už bolo spomenuté, GPIHBP1 hrá kľúčovú úlohu vo funkcii a metabolizme LPL ukotvením LPL k endotelu a zvýšením jeho interakcie s lipoproteínmi bohatými na triglyceridy, ako sú chylomikróny. Ukázalo sa, že zvieratá s experimentálnym CKD majú v porovnaní s normálnymi kontrolami významné zníženie expresie mRNA a množstva proteínov GPIHBP1 v kostrovom svale, myokarde a tukovom tkanive (37). Štúdie u pacientov s ESRD na udržiavacej hemodialýze tiež potvrdili výrazné zníženie plazmatickej post-heparínovej lipolytickej aktivity (38–40). Predpokladá sa, že heparínová antikoagulácia používaná na prevenciu zrážania v hemodialyzačnom okruhu spôsobuje uvoľňovanie a degradáciu LPL viazaného na endotel, čo v konečnom dôsledku vedie k deficitu LPL (41). Okrem toho heparinizácia pacientov na hemodialýze vedie k uvoľňovaniu proteínov podobných angiopoetínu (ANGPTL) 3 a 4, ktoré následne spôsobujú hypertriglyceridémiu. ANGPTL4 je glykoproteín, ktorý je exprimovaný v pečeni, tenkom čreve, kostrovom svale, myokarde a tukovom tkanive (42, 43). Väzba ANGPTL4 na LPL vedie ku konverzii LPL z aktívneho diméru na neaktívny monomér, čo vedie k inhibícii LPL. V dôsledku toho upregulácia ANGPTL4 spôsobuje poškodenie metabolizmu VLDL a chylomikrónov a podporuje hypertriglyceridémiu prostredníctvom inaktivácie LPL. Ukázalo sa, že plazmatické hladiny ANGPTL4 u pacientov s ESRD na udržiavacej hemodialýze sú niekoľkonásobne vyššie ako u kontrolných jedincov a pozitívne korelujú s hladinami mastných kyselín bez séra (44). Je tiež dôležité poznamenať, že ANGPTL4 inhibuje pečeňovú lipázu, čím obmedzuje odstraňovanie obsahu HDL a IDL triglyceridov pečeňou, čo môže ďalej zvyšovať plazmatickú koncentráciu triglyceridov (45). Škodlivé účinky ANGPTL4 a ANGPTL3 na LPL zmierňuje GPIHBP1, ktorý stabilizuje tento enzým a zabraňuje jeho inhibícii (46). Preto zvýšené sérové ​​koncentrácie ANGPTL4 a 3 sprevádzané zníženým množstvom proteínov GPIHBP1 spoločne spôsobujú významnú dysfunkciu LPL pri CKD a ESRD (47). Treba tiež poznamenať, že iné faktory, ktoré znižujú expresiu a aktivitu LPL, ako je inzulínová rezistencia, znížená fyzická aktivita a znížená konverzia tyroxínu (T4) na trijódtyronín (T3), sa bežne vyskytujú pri pokročilom CKD, a preto môžu prispieť k nedostatku LPL (48 -51). Ďalším dôležitým mechanizmom zodpovedným za abnormálny metabolizmus triglyceridov pri CKD je deficit proteínu súvisiaceho s LDL receptorom (LRP). Expresia génu LRP v pečeni a množstvo proteínov sú u zvierat s experimentálnym CKD v porovnaní s kontrolami významne znížené (52).

Intracelulárny enzým, 11beta hydroxysteroiddehydrogenáza (11beta-HSD), katalyzuje premenu inertného kortizónu na aktívny kortizol a kortikosterón. 11beta-HSD typu 1, ktorý je prevládajúcou verziou 11beta-HSD vo väčšine buniek, katalyzuje regeneráciu aktívnych glukokortikoidov a tým zosilňuje bunkové pôsobenie glukokortikoidov. 11beta-HSD1 je široko exprimovaný v pečeni, tukovom tkanive, svaloch, pankreatických ostrovčekoch, mozgu dospelých, zápalových bunkách a pohlavných žľazách (53). Nedávne experimenty in vitro a štúdie in vivo na zvieracích modeloch CKD ukázali, že CKD vedie k zvýšeniu pečeňového 11beta-HSD1, čo amplifikáciou intracelulárnej glukokortikoidovej signalizácie prispieva k upregulácii lipogénnych génov, akumulácii intracelulárnych lipidov a zvýšeniu sérovej glukózy, mastné kyseliny a triglyceridy (54, 55).

Súhrnne povedané, hypertriglyceridémia CKD je spôsobená množstvom mechanizmov vrátane deficitu a dysfunkcie LPL a LRP, deficitu VLDL receptora a upregulácie pečeňového 11beta-HSD typu 1 (pozri obrázok 2).

3.1.2. Zmeny v metabolizme cholesterolu a lipoproteínov s nízkou hustotou

Dva zdroje cholesterolu sú absorpcia z potravy a endogénna produkcia. Endogénna produkcia cholesterolu je typicky kompenzovaná jeho katabolizmom prostredníctvom premeny na žlčové kyseliny. Enzýmom limitujúcim rýchlosť pri biosyntéze cholesterolu je HMG-CoA reduktáza a enzýmom limitujúcim rýchlosť pri katabolizme cholesterolu je cholesterol 7alfa hydroxyláza. Estery cholesterolu produkované pečeňou alebo inými periférnymi tkanivami sú transportované v sére prostredníctvom lipoproteínov bohatých na estery cholesterolu, najmä LDL. Za normálnych podmienok sa veľká väčšina častíc IDL premieňa na LDL pôsobením enzýmov, ako sú LPL, CETP a pečeňová lipáza. Tento proces vedie k obohateniu cholesterolu a extrakcii zvyškového obsahu triglyceridov v IDL, čím sa transformuje na LDL. LDL častice sú odstránené z obehu prostredníctvom LDL receptora, ktorý je exprimovaný v pečeni a periférnych tkanivách vrátane makrofágov a mezangiálnych buniek. V pečeni je novosyntetizovaný alebo importovaný cholesterol esterifikovaný acyl-CoA cholesterolacyltransferázou (ACAT), ktorá umožňuje jeho intracelulárne skladovanie v cytoplazmatických vezikulách alebo balenie a sekréciu vo VLDL. Podporou esterifikácie a intracelulárnej retencie cholesterolu v periférnych tkanivách môže zvýšená aktivita ACAT podporovať lipidovú toxicitu a tvorbu penových buniek. Okrem toho, znížením intracelulárneho voľného cholesterolu hrá ACAT dôležitú úlohu v transkripčnej a posttranslačnej regulácii mechanizmu produkcie bunkového cholesterolu. Chronické ochorenie obličiek v neprítomnosti ťažkej proteinúrie významne nemení expresiu ani aktivity HMG CoA reduktázy ani cholesterol 7alfa-hydroxylázy (56). To je v protiklade s CKD s proteinúriou v nefrotickom rozsahu, ktorá vedie k významnej upregulácii expresie génu HMG-CoA reduktázy, nadbytku proteínov a enzymatickej aktivite (57). Okrem toho pacienti s ESRD udržiavaní na chronickej peritoneálnej dialýze tiež demonštrujú podobný profil sérových lipidov vzhľadom na to, že významná strata proteínu v odtoku peritoneálneho dialyzátu môže napodobňovať ťažkú ​​proteinúriu (15). Ukázalo sa, že expresia LDL receptora v pečeni je nezmenená v experimentálnych modeloch CKD bez významnej proteinúrie (56). V prítomnosti významnej glomerulosklerózy a ťažkej proteinúrie sa však vyvinie deficit LDL receptora v pečeni, čo vedie k hypercholesterolémii (16). Medzitým sa ukázalo, že CKD je spojená s významnou up-reguláciou expresie génu ACAT, nadbytkom proteínov a enzymatickou aktivitou v pečeni, obličkách a vaskulárnych tkanivách (58–60). Zvýšená aktivita ACAT vedie k akumulácii intracelulárnych lipidov, ktoré môžu spôsobiť lipotoxicitu a aterosklerózu. Zatiaľ čo tieto abnormality môžu hrať úlohu v aberantnom metabolizme cholesterolu pri CKD, jemnejšou a predsa kritickou zložkou dyslipidémie spojenej s CKD zostáva defektná transformácia IDL na LDL. Ako už bolo spomenuté vyššie, deficity hepatickej lipázy a LPL kostrového svalstva a tukového tkaniva pri CKD vedú k zhoršenej premene IDL bohatého na triglyceridy na LDL bohaté na cholesterol ochudobnené o triglyceridy (22, 61). Preto je zloženie LDL u pacientov s pokročilým CKD zmenené tak, že väčšinou pozostáva z malých a hustých častíc (malé denzné LDL), ktoré obsahujú abnormálne vysoké hladiny zvyškových triglyceridov (26, 62). Tieto LDL častice sú podstatne náchylnejšie na oxidáciu a ťažšie sa odstraňujú LDL receptormi. V tomto ohľade existujú aj podstatné dôkazy naznačujúce, že pokročilé CKD je spojené so zvýšenými hladinami Lp(a) v sére. Lp(a) je aterogénny a protrombotický lipoproteín, ktorý štrukturálne pozostáva z modifikovanej častice LDL, ktorá má vysoko glykozylovaný ApoA spojený s ApoB-100 disulfidovým mostíkom. Lp(a) uplatňuje svoje aterogénne účinky podporou oxidácie LDL, inhibíciou fibrinolýzy prostredníctvom konkurencie s väzbovými miestami plazminogénu a uľahčením adhézie monocytov (63–65). Zvýšené sérové ​​hladiny malých izoforiem Lp(a) sa považujú za rizikový faktor pre CVD a zvýšené koncentrácie Lp(a) sú odolné voči liekom znižujúcim lipidy, ako sú inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny). Zistilo sa, že hladiny Lp(a) v sére sú zvýšené u pacientov s ESRD na hemodialýze a ukázalo sa, že čas zotrvania týchto častíc v plazme je dvojnásobný v porovnaní s jedincami bez CKD (66). Zistilo sa, že rýchlosť syntézy Lp(a) u týchto pacientov je podobná ako u kontrol, a preto je menej pravdepodobné, že zvýšená syntéza je faktorom zvýšených hladín Lp(a) v sére (67, 68). Na druhej strane je pravdepodobné, že zvýšené hladiny Lp(a) v sére pri CKD sú spôsobené nedostatkom renálneho katabolizmu tohto lipoproteínu. Tento predpoklad podporuje pozorovanie, že obnovenie funkcie obličiek transplantáciou je spojené so zníženými hladinami Lp(a) (13). Pretože rutinné metódy používané na meranie cholesterolu nerozlišujú medzi LDL a Lp(a) odvodeným cholesterolom, meranie LDL cholesterolu v sére odráža obsah cholesterolu oboch lipoproteínov. Preto, zatiaľ čo hladina LDL cholesterolu v sére môže byť u pacientov s pokročilým CKD v normálnom rozmedzí, ich zvýšený obsah Lp(a) v sére môže významne prispievať k celkovým nameraným alebo vypočítaným hladinám LDL cholesterolu. Preto nie je prekvapujúce, že pacienti s pokročilým CKD a ESRD trpia signifikantne zvýšeným rizikom KV ochorenia a úmrtnosťou napriek skutočnosti, že väčšina z nich nemá hypercholesterolémiu a zvýšené hladiny LDL cholesterolu, ktoré boli tradične spojené s horšími KV výsledkami (69 ). Je tiež možné, že akumulácia proaterogénneho Lp(a) a oxidovaných malých hustých LDL, ktoré môžu prispieť k oxidačnému stresu a zápalu CKD, majú významný vplyv na aterogénnu diatézu u tejto populácie pacientov bez ohľadu na hladiny celkového a LDL cholesterolu v sére.

prínos cistanche: protizápalový

3.1.3. Zmeny v metabolizme lipoproteínov s vysokou hustotou

Existuje množstvo štúdií, ktoré dokazujú, že vo všeobecnej populácii sú zvyšujúce sa koncentrácie HDL cholesterolu v sére spojené so zníženým rizikom KV ochorenia a úmrtnosťou a so zlepšenými výsledkami (70, 71). HDL je skutočne mnohostranný lipoproteín, ktorý nielen hrá kľúčovú úlohu pri odstraňovaní nadbytočného cholesterolu z periférneho tkaniva (reverzný transport cholesterolu), ale má aj kľúčové antioxidačné, protizápalové a antitrombotické vlastnosti, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu v jeho celkovom ochranný účinok. Preto sú dôležitejšie ako koncentrácie HDL cholesterolu v sére jeho funkčné vlastnosti. Význam tohto bodu sa stáva zrejmejším vzhľadom na nové dôkazy, že za určitých podmienok, ako sú chronické zápaly u pacientov s pokročilým CKD, sa HDL môže premeniť na prozápalovú časticu, ktorá môže hrať príčinnú úlohu pri KV ochorení (72). Aby sme pochopili molekulárne procesy, pri ktorých sa HDL môže stať dysfunkčným, najprv poskytneme stručný prehľad procesov podieľajúcich sa na metabolizme HDL a s ním spojených funkcií za normálnych podmienok.

Počiatočným krokom pri tvorbe HDL je syntéza jeho proteínovej kostry, ktorá je väčšinou tvorená ApoAI a v menšej miere apolipoproteínom AII (ApoAII). Po vytvorení v pečeni a črevách sa tieto apolipoproteíny uvoľňujú do obehu, kde sa viažu na pečeňový a črevný transportér ATP-väzbových kaziet A1 (ABCA-1) a získavajú fosfolipidy a cholesterol, čím tvoria rodiacu sa látku (chudobnú na lipidy) HDL častica (73–75). Okrem toho väzba vznikajúceho HDL na ABCA-1 a ATP-viažuci kazetový transportér G1 (ABCG{9}}) na periférnom tkanive (ako sú makrofágy) vedie k aktivácii cholesterolesterhydrolázy (CEH) a mobilizácii nadbytočných intracelulárny cholesterol vo forme voľného cholesterolu a jeho eflux na povrch HDL častice chudobnej na lipidy (73–77). Okrem toho HDL získava značné množstvá lipidov a fosfolipidov z cirkulujúcich lipoproteínov obsahujúcich ApoB (ako sú chylomikróny a VLDL a IDL). Voľný cholesterol je potom reesterifikovaný lecitín-cholesterol acyltransferázou (LCAT) a táto premena vytvára hydrofóbne estery cholesterolu, ktoré sa zabudujú do jadra diskoidnej častice HDL chudobnej na lipidy, čo je činnosť, ktorú možno opísať ako „načítanie“ HDL. častica. Tento proces vedie k transformácii diskoidného HDL3 chudobného na lipidy na sférický HDL2 bohatý na estery cholesterolu, známy aj ako zrelý HDL (78). Zrenie HDL je dôležité vzhľadom na to, že HDL chudobný na lipidy môže byť odstránený z obehu a degradovaný pečeňovou beta reťazcovou ATP syntázou. HDL tiež dostáva triglyceridy z IDL a LDL výmenou za estery cholesterolu pôsobením CETP. Následne sa prebytočné lipidy a ďalší náklad transportujú späť do pečene. HDL sa v tomto bode môže viazať na svoje pečeňové receptory vrátane vychytávacieho receptora-B1 (SR-B1). Väzba HDL na SR-B1 nevedie k jeho internalizácii; skôr ukotvuje a uvoľňuje obsah lipidov pôsobením lipoproteínu a pečeňovej lipázy. Dokovanie HDL umožňuje, aby sa následne uvoľnil späť do obehu vo forme zbavenej lipidov a triglyceridov, aby sa tento cyklus opakoval (73–76). Tento proces, ktorý zahŕňa odstránenie nadbytočných lipidov a triglyceridov z periférneho tkaniva (ako sú makrofágy s vysokým obsahom lipidov), ktoré sa majú metabolizovať v pečeni, sa nazýva reverzný transport cholesterolu a je kritickým aspektom funkcie HDL. Okrem toho na zvrátenie transportu cholesterolu má HDL množstvo životne dôležitých protizápalových, antioxidačných a antitrombotických vlastností (79). HDL komplex obsahuje veľké množstvo proteínov vrátane antioxidačných enzýmov, ako je paraoxonáza-1 a glutatiónperoxidáza, ktoré môžu inhibovať/zvrátiť oxidačné poškodenie spôsobené reaktívnymi formami kyslíka (ROS) (78). HDL má tiež antitrombotickú aktivitu prostredníctvom asociácie s acetylhydrolázou faktora aktivujúceho krvné doštičky (PAF) (80). Okrem toho existuje rastúci počet dôkazov, ktoré naznačujú, že prostredníctvom rôznych mechanizmov má HDL dôležitú protizápalovú aktivitu (81). Napríklad HDL sám o sebe môže zabrániť LDL alebo cytokínom indukovanej produkcii prozápalových cytokínov, ako je monocytový chemoatraktant proteín-1 (MCP-1) (82, 83). Okrem toho sú HDL a ApoAI schopné zabrániť adhézii monocytov k endotelovým bunkám znížením LDL-indukovanej expresie adhéznych molekúl, ako sú adhézne molekuly vaskulárnych buniek{46}} a intercelulárne adhézne molekuly-1 na endotelových bunkách a CD 11b na monocytoch (84, 85). V skutočnosti významné protizápalové vlastnosti ApoAI viedli k potenciálnemu použitiu mimetických peptidov ApoAI ako terapeutického nástroja pri liečbe rôznych zápalových stavov (86, 87). Zdravotné prínosy protizápalovej funkcie HDL presahujú jeho kardioprotektívnu úlohu, pretože existujú dôkazy, že HDL môže hrať úlohu aj pri prevencii/zvrate chronického systémového zápalu odstránením oxidovaných fosfolipidov a mastných kyselín z iných lipoproteínov a odstránením prozápalových molekuly, ako sú endotoxíny a sérový amyloid-A (SAA) (88–90). V dôsledku toho má HDL množstvo funkčných charakteristík, ktoré presahujú jeho úlohu pri reverznom transporte cholesterolu a významne prispievajú k jeho celkovým ochranným účinkom.

prínos cistanche: liečba ochorenia obličiek a zlepšenie funkcie obličiek

V abnormálnom metabolizme a funkcii HDL spojenom s CKD sú tri zložky. Po prvé, CKD je spojené s významným deficitom ApoAI a HDL, čo môže viesť k zníženiu reverzného transportu cholesterolu a zníženej funkcii HDL. Po druhé, CKD je spojená s defektným dozrievaním HDL a zhoršeným reverzným transportom cholesterolu, ktorý je spôsobený hlavne zhoršeným odtokom cholesterolu sprostredkovaným ApoAI, nedostatkom LCAT a nadmernou expresiou ACAT. Napokon, CKD je spojená s významným poklesom antitrombotickej, antioxidačnej a protizápalovej aktivity HDL, čo môže byť príčinou a dôsledkom oxidačnej modifikácie HDL, ako sa prejavuje u pacientov s ESRD (91). V dôsledku toho môže nedostatok HDL, zhoršené dozrievanie a dysfunkcia HDL viesť k zosilneniu oxidačného stresu, zápalu a akumulácii oxidovaných LDL a fosfolipidov, čím sa vytvorí proaterogénne a zápalové prostredie vedúce k nepriaznivým výsledkom (92).

CKD a jeho progresia do ESRD má za následok významné abnormality vo veľkosti, obsahu a metabolizme HDL (79). Pokročilá CKD je spojená so zníženými hladinami HDL cholesterolu v sére a narušeným dozrievaním HDL z diskoidného HDL chudobného na estery cholesterolu na sférický HDL bohatý na estery cholesterolu (8, 17, 93, 94). Jedným zo základných mechanizmov deficitu HDL pri CKD sú znížené plazmatické hladiny ApoAI, ktoré, ako je ukázané v sérii štúdií in vivo a in vitro, sú spôsobené nestabilitou ApoAI RNA a down-reguláciou jej pečeňovej biosyntézy (95, 96). Okrem toho sa ukázalo, že pacienti s CKD a ESRD na udržiavacej hemodialýze majú zvýšený katabolizmus ApoAI, čo prispieva k jeho zníženej produkcii (97, 98). Okrem toho sa zistilo, že pacienti s ESRD majú vysokú prevalenciu anti ApoAI autoprotilátok, ktoré môžu spôsobiť funkčný deficit a dysfunkciu ApoAI (99). Ďalším dôležitým faktorom, ktorý prispieva k dysfunkcii HDL pri CKD, sú oxidatívne a myeloperoxidázou indukované modifikácie ApoAI, ktoré obmedzením schopnosti HDL viazať sa na ABCA-1 zhoršujú reverzný transport cholesterolu pri CKD (100) (101). Hlavným mechanizmom zodpovedným za zhoršené dozrievanie HDL pri CKD je významné zníženie expresie hepatálnej LCAT mRNA a znížená hladina a aktivita LCAT v plazme, ktorá obmedzením konverzie voľného cholesterolu na estery cholesterolu obmedzuje vychytávanie cholesterolu HDL (102–106) (107 ). Okrem toho existuje zvýšený obsah HDL triglyceridov u pacientov s ESRD, ktorý je najpravdepodobnejšie spôsobený zníženou aktivitou LPL a pečeňovej lipázy, čo vedie k tomu, že hladiny a aktivita CETP v sére sú u týchto pacientov normálne (35, 108, 109). Okrem toho CKD vedie k výraznej upregulácii renálneho a arteriálneho ACAT1, čo podporuje ukladanie intracelulárnych lipidov vo forme esterov cholesterolu, čím sa znižuje dostupnosť voľného cholesterolu na absorpciu HDL (58–60).

Hromadia sa dôkazy o tom, že CKD je spojené s významným poškodením HDL antioxidačných a protizápalových vlastností (79, 110). Porucha antioxidačnej aktivity HDL u pacientov s ESRD je spojená s významným znížením antioxidačných enzýmov spojených s HDL, paraoxonázy1 a glutatiónperoxidázy (107, 111). Okrem toho boli u pacientov s CKD preukázané znížené antioxidačné a protizápalové vlastnosti HDL bez ohľadu na ich vek, pohlavie, štádium CKD, komorbidity alebo modality renálnej náhrady (112–114) (115). Objavujú sa aj dôkazy, že pokročilé CKD a ESRD nie sú spojené len s výrazne zníženou protizápalovou aktivitou HDL, ale v podskupine pacientov sa HDL paradoxne stáva prozápalovou povahou (116, 117). Ukázalo sa to v sérii štúdií, ktoré ukázali, že HDL od hemodialyzovaných pacientov má zníženú antichemotaktickú aktivitu a paradoxne stimuluje produkciu zápalových cytokínov imunitnými bunkami (113, 118). Zistilo sa, že prozápalové charakteristiky HDL pacientov s ESRD sú spojené s prítomnosťou obsahu aterogénneho proteínu vrátane lipoproteínu obohateného o sérový amyloid A, ktorého prozápalové účinky boli preukázané experimentmi in vitro (119). Prozápalová povaha HDL môže zintenzívniť všadeprítomný oxidačný stres a zápal u pacientov s ESRD. V skutočnosti existujú dôkazy, že zvýšené hladiny oxidovaného ApoAI sú spojené s vysokým rizikom kardiovaskulárnej mortality u hemodialyzovaných pacientov (120). Klinický význam vyššie uvedených abnormalít je zdôraznený v nedávnych štúdiách, ktoré ukázali, že asociácia zvýšených hladín HDL cholesterolu v sére so zlepšenou KV mortalitou je významne znížená u pacientov so zníženou odhadovanou GFR (121). Okrem toho sme ukázali, že u pacientov s ESRD na udržiavacej hemodialýze boli znížený pomer triglyceridov k HDL v sére a zvýšené hladiny HDL cholesterolu v sére paradoxne spojené so zvýšenou KV a mortalitou zo všetkých príčin (122). Nedávna štúdia na veľkej skupine amerických veteránov zistila, že najnižšie a najvyššie decily hladín HDL cholesterolu v sére boli spojené s výrazne zvýšeným rizikom výskytu a progresie CKD (123). Zvýšené koncentrácie HDL cholesterolu v sére teda nemusia byť nevyhnutne spojené so zlepšenými výsledkami u pacientov s CKD (121). To v kombinácii so skutočnosťou, že HDL od pacientov s CKD/ESRD na udržiavacej hemodialýze má zníženú schopnosť reverzného transportu cholesterolu, čo môže viesť k dysfunkcii HDL a zodpovedá za paradoxné asociácie hladiny HDL v sére s výsledkami zaznamenanými v epidemiologických štúdiách (124 , 125).

prínos cistanche: liečiť ochorenie obličiek

4. ZHRNUTIE A POHĽAD

CKD vedie k hlbokým zmenám v metabolizme lipidov a profilu lipidov v plazme charakterizovanom hypertriglyceridémiou, zvýšenými lipoproteínmi bohatými na triglyceridy, zvýšeným LDL s nízkou hustotou, zvýšeným Lp(a) a zníženou plazmatickou hladinou, zmenené

zloženie a zhoršená funkcia HDL a akumulácia aterogénnych a prozápalových oxidovaných lipoproteínov. Abnormality metabolizmu lipidov prispievajú k prevládajúcemu systémovému zápalu, oxidačnému stresu a vysokému výskytu kardiovaskulárnej a celkovej morbidity a mortality v tejto populácii. Okrem toho, zhoršené dodávanie lipidového paliva do kostrového svalstva a tukových tkanív, ktoré vedie k hypertriglyceridémii, hrá hlavnú úlohu v patogenéze syndrómu chradnutia, slabosti a zníženej fyzickej kapacity bežne pozorovanej u pacientov s pokročilým CKD. V súčasnosti dostupné terapeutické činidlá používané na liečbu dyslipidémie v bežnej populácii nie sú účinné pri zmierňovaní porúch lipidov spojených s CKD. Vzhľadom na škodlivú úlohu, ktorú môže zmenený metabolizmus lipidov zohrávať v patogenéze nepriaznivých výsledkov v populácii CKD, sú naliehavo potrebné nové a účinné diagnostické a terapeutické stratégie na zlepšenie výsledkov v tejto zraniteľnej a rozširujúcej sa populácii. V tejto súvislosti je dôležité poznamenať, že vyhodnotenie zloženia a funkčných aspektov lipidov/lipoproteínov pri CKD môže nielen poskytnúť cenné informácie týkajúce sa rizika KVO a mortality, ale môže sa použiť aj na identifikáciu potenciálnych terapeutických cieľov. Napríklad nedávne klinické štúdie u pacientov bez CKD ukázali silnú koreláciu medzi in vitro kapacitou efluxu HDL cholesterolu a incidenciou/prevalenciou CVD126. Zatiaľ čo sa nezistilo, že efluxná kapacita HDL cholesterolu má rovnakú prognostickú hodnotu u pacientov s CKD, ďalšie podrobné hodnotenia týchto aspektov funkcie lipoproteínov (ako sú HDL antioxidačné a protizápalové vlastnosti) môžu odhaliť dôležité informácie, ktoré môžu byť cenné starostlivosť o pacientov s CKD127–129. Budúce štúdie sú potrebné na ďalšie vymedzenie úlohy týchto rozvíjajúcich sa oblastí výskumu lipidov a lipoproteínov v patogenéze, progresii a úmrtnosti CVD spojených s CKD.

5. POĎAKOVANIE

HM je podporovaná ocenením za rozvoj kariéry od Úradu pre výskum a vývoj ministerstva pre záležitosti veteránov (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri a Dr. Moradi prispeli k tomuto článku rovnakým dielom.

6. REFERENCIE

1. USRDS. USRDS, Výročná správa o údajoch: Atlas konečného štádia renálneho ochorenia v Spojených štátoch. Národný inštitút zdravia NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy a K. Kalantar-Zadeh: Vstúpte do draka: čínska epidémia chronického ochorenia obličiek? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li a H. Wang: Prevalencia chronické ochorenie obličiek v Číne: prierezový prieskum. Lancet. 379, 815 – 22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita a CP Wen: Chronické ochorenie obličiek a kardiovaskulárne riziko: epidemiológia, mechanizmy a prevencia. Lancet. 382, 339 – 52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura a AM Gotto, Jr.: Lipidové a lipoproteínové abnormality pri renálnom ochorení. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159-200 (1976)

6. PO Attman a P. Alaupovic: Patogenéza hyperlipidémie pri nefrotickom syndróme. Am J Nephrol. 10, 69-75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman a RJ Havel: Zmeny sérových lipidov a lipoproteínov pri nefróze. J Clin Invest. 39, 455-65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dyslipidémia chronického zlyhania obličiek: povaha, mechanizmy a potenciálne dôsledky. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mechanizmy dyslipidémie chronického zlyhania obličiek. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Nové poznatky o metabolizme lipidov pri chronickom ochorení obličiek. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy a J. Best: Distribúcia veľkosti častíc lipoproteínu s nízkou hustotou v konečnom štádiu ochorenia obličiek liečenom hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall a DC Wheeler: Profily subfrakcií lipoproteínov s nízkou hustotou pri chronickom zlyhaní obličiek. Transplantácia nefrolového číselníka. 13, 2281-7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger a A. Von Eckardstein: Koncentrácie lipoproteínu(a) v sére a fenotypy apolipoproteínu(a) pri miernom a stredne ťažkom zlyhaní obličiek. J Am Soc Nephrol. 11, 105 – 15 (2000)