Nefrotoxicita inhibítorov kontrolného bodu imunity: Analýza disproporcionality od roku 2013 do roku 2020

Nefrotoxicitasa občas vyskytuje počas liečby sinhibítory imunitného kontrolného bodu(ICI). Len málo súvisiacich štúdií porovnáva rozdiely medzi týmito liekmi. Cieľom tejto štúdie bolo charakterizovaťnefrotoxicitapo iniciácii ICI systematicky. Údaje boli extrahované z databázy systému hlásenia nežiaducich udalostí amerického úradu FDA (FAERS). Na stanovenie potenciálnej renálnej toxicity ICI sa vykonala analýza disproporcionality vrátane informačných komponentov (IC) a vykazovania pomerov pravdepodobnosti (ROR). V databáze FAERS bolo identifikovaných celkovo 7 204 hlásení renálnych nežiaducich udalostí (AE). boli najčastejšie hlásené pre nivolumab (46,84 %). Silné signály boli zistené u mužských pacientov v kombinácii s ICI. Pri klinickej aplikácii ICI je potrebné venovať pozornosť pacientom, najmä mužomakútne poškodenie obličiek, zápal obličiek, autoimunitná nefritídaa iné nefrotoxické AE. Použitie ICI pravdepodobne zhorší ich stav.

Kľúčové slová:nežiaduce udalosti; Systém hlásenia nežiaducich udalostí; analýza disproporcionality;inhibítory imunitného kontrolného bodu; nefrotoxicita

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE PRÍRODNÝ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOZIDU A 9 % AKTEOZIDU PRE FUNKCIU OBLIČIEK

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Úvod

Inhibítory imunitného kontrolného bodu (ICI) sú novou triedou liekov pri liečbe rakoviny. Rýchlo si získali popularitu pre svoj úspech pri zlepšovaní klinických výsledkov u mnohých typov rakoviny (Wrangle et al. 2018). Imunitné kontrolné body programovanej dráhy proteínu 1 bunkovej smrti (PD-1/PD-L1) a cytotoxický proteín 4 spojený s T-lymfocytmi (CTLA-4) ​​pôsobili ako „brzdová“ úloha v imunitnej funkcii a navrhli že inhibícia imunitných kontrolných bodov môže reaktivovať T bunky a účinne eliminovať rakovinové bunky (Ljunggren et al. 2018).

Hromadné dôkazy naznačujú, že inhibícia PD-1 podporuje účinnú imunitnú odpoveď proti rakovinovým bunkám (Messenheimer et al. 2017). Okrem toho vývoj inhibítorov kontrolného bodu PD-L1 zmenil situáciu v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) s 2 schválením inhibítorov PD-1 od US Food and Drug Administration (FDA). terapie druhej línie (Sacher a Gándhí 2016). Čo sa týka klinických prejavov CTLA{10}}, liečba prvej línie nivolumabom plus ipilimumab viedla k dlhšiemu trvaniu celkového prežitia ako chemoterapia u pacientov s NSCLC, nezávisle od úrovne expresie PD-L1 (Hellmann et al. 2019 ).

Riziko nežiaducich udalostí (AE) ICI však pritiahlo pozornosť v klinickej praxi.Nefrotoxicitaje jeden všadeprítomný AE. Môže spôsobiť vážne a smrteľné udalosti, ak to lekári nerozpoznajú a neliečia okamžite. Renálne imunitne podmienené nežiaduce udalosti sú zriedkavé, s odhadovaným výskytom 2 % pri anti-PD-1/PD-L1 a 5 % pri kombinovanej liečbe v prehľade publikovaných štúdií fázy 2 a 3, ale novšie štúdie naznačili, že výskytakútne poškodenie obličiekje vyššia, ako sa pôvodne uvádzalo (Li et al. 2021).

V tejto štúdii sa vykonala analýza disproporcionality na charakterizáciu a vyhodnotenie nefrotoxicity spojenej s režimami ICI s použitím údajov o AE v databáze FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Hoci údajom v databáze FAERS môžu chýbať podrobné klinické informácie, tento prístup môže pomôcť odhaliť potenciálne asociácie toxicity liekov.

Materiály a metódy

Návrh štúdie a zdroje údajov

Táto retrospektívna farmakovigilančná štúdia je analýzou disproporcionality založenou na databáze FAERS, zbierke hlásení nežiaducich účinkov od spotrebiteľov, poskytovateľov zdravotnej starostlivosti, výrobcov liekov a iných. Umožňuje detekciu signálu a kvantifikáciu asociácie medzi liekmi a hláseniami o AE (Min et al. 2018). Vstupné údaje pre túto štúdiu boli prevzaté z verejnej verzie databázy FAERS za obdobie od prvého štvrťroka 2013 do druhého štvrťroka 2020.

Postup

Zahrnuté boli skúmané liekyprotilátkyzacielenie na PD-1 (nivolumab a pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab a durvalumab) a CTLA-4 (ipilimumab a tremelimumab). Na identifikáciu záznamov spojených s ICI sa použili všeobecné názvy a názvy značiek, pretože neexistuje jednotný systém kódovania liekov.

Táto štúdia zahŕňala všetky poruchy obličiek (okrem nefropatií) (Lekársky slovník pre regulačné aktivity (MedDRA) kód 10038430) a všetky nefropatie (kód MedDRA 10029149) podľa MedDRA verzie 23.0. V databáze FAERS je každá správa kódovaná pomocou preferovaných výrazov (PT) z MedDRA, medzinárodnej lekárskej terminológie vyvinutej Medzinárodnou radou pre harmonizáciu technických požiadaviek na registráciu liekov na humánne použitie.

Štatistická analýza

Disproporcionalita sa objaví, keď je liek spojený so špecifickým AE vo farmakovigilančných štúdiách. Kontingenčné tabuľky dva po dvoch sa použili na počítanie správ o AE podozrivých drog a iných drog (tabuľka 1). Na výpočet disproporcionality sa použili dve metódy dolovania údajov, vykazovanie pomerov šancí (ROR) a Bayesovské neurónové siete šírenia dôvery (BCPNN) informačných komponentov (IC).

ROR možno vyjadriť ako (Stricker a Tijssen 1992)

Štandardnú chybu ln (ROR) a 95 % interval spoľahlivosti možno vypočítať pomocou

BCPNN a jeho rozptyl možno vypočítať ako (Weinstein et al. 2009)

a ij {{0}}, i=1,=2, j=1 a=2; C je celkový počet hlásení v databáze, Cij je počet kombinácií medzi liekmi ICI (i) a nefrotoxickou reakciou (j), Ci je celkový počet hlásení o liekoch ICI (i) v databáze a Cj je celkový počet hlásení o reakcii nefrotoxicity (j) v databáze. Signál sa považoval za významný, ak spodná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti (ROR025) bola vyššia ako 1, alebo ak spodná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti informačnej zložky (IC025) bola väčšia ako 0. Všetky analýzy sa vykonali s verziou SAS 9.4 a verziou R 3.6.3. Etický súhlas a súhlas s účasťou sa neuplatňujú.

Výsledky

Deskriptívna analýza

Do tejto štúdie bolo zahrnutých celkovo 52 583 692 záznamov z databázy FAERS a 7 204 hlásení boli nežiaduce účinky nefrotoxicity po liečbe ICI. Klinické charakteristiky pacientov stoxicita obličiek using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) bol väčší ako u mladších (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tabuľka 2 ukazuje klinické charakteristiky pacientov s renálnou toxicitou užívajúcich ICI a akékoľvek iné lieky. Zobrazí sa číslo a percento. *Chýba hodnota v databáze FAERS. AE, nežiaduce udalosti; IC025, dolný koniec 95 % intervalu spoľahlivosti IC; ROR025, dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti ROR; Prázdne bunky; nie je dostatok údajov na výpočet.

Vo všetkých režimoch ICI sa však pozorovali rozdiely v rôznych špecifických nefrotoxických AE. Medzi všetkými hláseniami nežiaducich účinkov nefrotoxicity, akútneho poškodenia obličiek (2 404, 33,37 %), zlyhania obličiek (1 128, 15,66 %), poškodenia obličiek (778, 10,8 %), tubulointersticiálnej nefritídy (617, 8,56 %), nefritídy (350, 4.86 %) a poruchy obličiek (299, 4,15 %) boli najčastejšie hlásené (tabuľka 5). Tieto správy tvoria 77,47 % všetkých správ. Ostatné hlásenia nežiaducich účinkov nefrotoxicity sa považujú za zriedkavé.

Spektrum nefrotoxických AE sa líši v režimoch imunoterapie

Vo všeobecnosti ICI boli sotva spojené s renálnymi AE. Keď sa vykonala ďalšia analýza, bol medzi nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s nefrotoxicitou a atezolizumabom celkovo významný rozdiel (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ale nie iné ICI (tabuľka 6). S liečbou atezolizumabom sa významne spájalo jedenásť preferovaných výrazov (PT), od pyelonefritídy (ROR025=1.20, IC025=0.07) po chronickú glomerulonefritídu (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab mal najširšie spektrum renálnych nežiaducich účinkov s 26 PT zistenými ako signály v rozsahu od anúrie (ROR025=1,02, IC025=−0,03) po autoimunitnú nefritídu (ROR025=29,03 , IC025=3.46). Dvadsaťjeden PT sa významne spájalo s liečbou pembrolizumabom v rozsahu od renálnej tubulárnej nekrózy (ROR025=1.06, IC025=0.04) až po imunitne sprostredkovanú poruchu obličiek (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Deväť PT bolo významne spojených s liečbou ipilimumabom v rozsahu od nefrotického syndrómu (ROR025=1.08, IC025=−0.04) až po autoimunitnú nefritídu (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Pre durvalumab bolo zistených 7 signálov disproporcionality, od biotickej mikroangiopatie (ROR025= 1.97, IC025=0.77) po autoimunitnú nefritídu (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Bol hlásený malý počet ďalších signálov. Našlo sa však niekoľko veľmi silných signálov. Avelumab bol oveľa silnejšie spojený s pyelonefritídou (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab bol oveľa silnejšie spojený s autoimunitnou nefritídou (ROR025=375.35, IC025=0.83) a odmietnutím transplantátu obličky (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab bol oveľa silnejší spojený s nefritídou (ROR025=27.90, IC025=2.83) atď. (obr. 1 a 2).