Neuroglobín a neuroprotekcia: Úloha prírodných a syntetických zlúčenín vo farmakologickej indukcii neuroglobínu

Abstraktné

Neuroglobín (Ngb) je 17 kDa monomérny hexa-koordinovaný hemový proteín patriaci do rodiny globínov. Ngb sa exprimuje hlavne v neurónoch centrálneho a periférneho nervového systému, hoci mierne hladiny Ngb boli zistené v nenervových tkanivách. V poslednom desaťročí bol Ngb študovaný pre svoju neuroprotektívnu úlohu pri veľkom počte neurologických porúch, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, ischémia mozgu a hypoxia. Tento prehľad diskutuje a sumarizuje prírodné zlúčeniny a malé syntetické molekuly schopné modulovať expresiu Ngb, ktoré vykazujú ochrannú úlohu proti rôznym neurodegeneratívnym ochoreniam.

Neuróny sú základnými jednotkami, ktoré tvoria nervový systém a zohrávajú veľmi dôležité úlohy v ľudskom mozgu, najmä pri pamäti a učení. Všetci chceme mať dobrú pamäť, je to veľmi dôležité v každodennom živote alebo práci. Vzťah medzi neurónmi a pamäťou bol neustále skúmaný a diskutovaný vedeckou komunitou a mnohé štúdie dokázali kľúčovú úlohu neurónov v pamäti.

Po prvé, neuróny sú bunky v našom mozgu, ktoré sú zodpovedné za aktivitu myslenia. Rýchly prenos informácií medzi nimi a inými neurónmi je nevyhnutný pri učení a pamäti. Pri učení sa novým poznatkom neuróny upravujú spôsob pripojenia tak, aby sa informácie dali lepšie ukladať a získavať. Neuróny teda môžu hrať ústrednú úlohu v procesoch učenia a pamäte.

Po druhé, neustály rast neurónov môže zvýšiť našu pamäť. Rast nových neurónov môže zlepšiť učenie a zlepšiť pamäť a myslenie. Rast a úprava neurónov môže tiež posilniť spojenie medzi oblasťami mozgu, čím sa podporuje efektívnosť pamäti a myslenia.

Napokon, mnohé vedecké štúdie ukázali, že naša strava a životný štýl majú priamy vplyv na rast neurónov a pamäť. Napríklad konzumácia zdravých tukov, bielkovín a iných živín môže zvýšiť aktivitu a rast neurónov. Dôsledné cvičenie a spánok môžu zároveň chrániť neuróny a zlepšiť pamäť.

Celkovo vzaté, neuróny hrajú kľúčovú úlohu v tom, ako sa učíme a pamätáme si. Udržiavaním dobrej stravy, cvičenia a spánku môžeme chrániť neuróny a zlepšiť pamäť. Pamäť je nevyhnutnou súčasťou nášho pokroku a úspechu. Vážme si teda svoje neuróny viac a doprajme im tú najlepšiu možnú ochranu. Je vidieť, že si musíme zlepšiť pamäť. Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože mäsová pasta je tradičný čínsky liečivý materiál s mnohými jedinečnými účinkami, z ktorých jedným je zlepšenie pamäte. Účinnosť mletého mäsa pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane karboxylovej kyseliny, polysacharidov, flavonoidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi kanálmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Kľúčové slová:
neuroglobín; farmakologická indukcia neuroglobínu; neuroprotekcia; neurodegeneratívne ochorenia; prírodné zlúčeniny; syntetické malé molekuly; Alzheimerova choroba; Huntingtonova choroba.

Úvod

Globíny sú hemové proteíny, ktoré viažu kyslík a sú prítomné vo všetkých živých organizmoch. Hrajú zásadnú úlohu pri dýchaní baktérií, rastlín, húb a zvierat a pri výrobe oxidačnej energie. Počas niekoľkých rokov boli hemoglobín (Hb) a myoglobín (Mb) jediné dva globíny identifikované u stavovcov (Pesce et al., 2002). Hb sa nachádza v červených krvinkách, prenáša molekulu kyslíka (O2) z pľúc do všetkých tkanív a prispieva k regulácii pH telesných tekutín. Mb je lokalizovaný v kostrovom a srdcovom svalovom tkanive a podieľa sa na ukladaní a zvyšovaní prenosu O2 do mitochondrií. Okrem toho sa Mb podieľa na detoxikácii dusičnanového kyslíka a reaktívnych foriem kyslíka (Rassaf et al., 2014).

V roku 2000 bol objavený neuroglobín (Ngb), tretí typ globínu (Burmester et al., 2000). Ngb je hemový proteín, ktorý je počas evolúcie vysoko konzervovaný a ľudský a myší Ngb majú sekvenčnú identitu vyššiu ako 90 % (Ascenzi et al., 2016). Ngb je široko exprimovaný v centrálnom a periférnom nervovom systéme a niekoľko štúdií naznačuje, že má hlavnú úlohu v neuroprotekcii. Tento prehľad predstavuje prírodné a syntetické zlúčeniny schopné modulovať expresiu Ngb, a ktoré preto vykazujú možnú ochrannú úlohu proti rôznym neurodegeneratívnym ochoreniam.

Stratégia vyhľadávania

Pre tento prehľad sme hľadali literatúru pomocou kľúčových slov, ako sú up-regulácia neuroglobínu, farmakologické induktory neuroglobínu a prírodné a syntetické zlúčeniny v neurodegenerácii na stránkach PubMed, Google Scholar a SciFinder. Okrem toho sme použili aj modifikácie vyššie uvedených hlavných hesiel, aby sme dôkladne prehľadali literatúru.

Štruktúra a funkcie neuroglobínu

Ngb, monomérny proteín so 151 aminokyselinami, je členom rodiny nervových globínov, ktorý je široko prítomný u stavovcov a primárne exprimovaný v neurónoch centrálneho a periférneho nervového systému a endokrinného tkaniva (Burmester et al., 2000). Globíny sú globulárne metaloproteíny, ktoré zdieľajú štandardnú terciárnu štruktúru charakterizovanú šiestimi alebo štyrmi helixmi (3/3 alebo 2/{7}}násobnou symetriou), ktoré tvoria sendvič okolo hemovej skupiny. Reverzibilne viažu O2 cez porfyrínový kruh obsahujúci železo.

Ľudský Ngb je široko distribuovaný v ľudskom tele, vrátane hipokampu, talamu, hypotalamu, mozgovej kôry, mozočku, orgánov s endokrinnou funkciou a buniek sietnice. Zistilo sa, že pri cerebrálnej hypoxii a ischemickom poškodení je Ngb up-regulovaný, čo naznačuje neuroprotektívnu úlohu pri poruchách mozgu (Li et al., 2010). Koncentrácia Ngb sa v rôznych častiach ľudského mozgu líši (Van Acker et al., 2019). Uvádza sa, že nadmerná expresia Ngb súvisí s cytoprotektívnymi účinkami na neuróny, antiapoptotickými vlastnosťami na nervové tkanivo a ochranou pred oxidačným stresom (Ascenzi a kol., 2016; Luyckx a kol., 2019). Napriek početným vykonaným štúdiám je ťažké definovať presné funkcie Ngb.

Ako globín sú hlavnými fyziologickými funkciami Ngb viazanie a transport O2, zachytávanie a detoxikácia reaktívnych látok (vrátane dusnatého kyslíka, oxidu uhoľnatého alebo sírovodíka), ako aj snímanie O2 (Burmester a Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb má spoločnú globínovú štruktúru pozostávajúcu z ôsmich helixov označených A–H, pričom hemová protetická skupina sa nachádza medzi helixmi E a F.

Zatiaľ čo v Hb a Mb proteínoch je hemové železo (hém-Fe) päťkoordinátne, hem-Fe Ngb je hexakoordinovaný štyrmi pyrolovými atómami N v rovine hemu, distálnym His(E7)64 bočným reťazcom a proximálnym His( F8)96 zvyšok (obrázok 1). Porovnanie kryštálovej štruktúry Ngb s vysokým rozlíšením PDB kód: 4MPM (1,74 Á) s inými predchádzajúcimi uloženými štruktúrami (ľudské a myšie, divoký typ (wt) a mutant) naznačuje, že flexibilita slučky medzi špirálami C a D je rozhodujúca pre schopnosť Ngb viazať a stabilizovať exogénne plynné ligandy (Guimarães et al., 2014).

Nedávno sa uvádza, že Ngb, ako aj cystatín C, apolipoproteín A1 a transtyretín, majú potenciálnu ochrannú úlohu pri Alzheimerovej chorobe (AD; Ciccone a kol., 2018, 2020a; Van Acker a kol., 2019). Predtým štúdie in vitro ukázali, že Ngb znížil toxicitu amyloidného (A) proteínu v myších neurónoch a feochromocytómových bunkových líniách, čo naznačuje, že jeho antioxidačné vlastnosti by mohli chrániť pred AD (Khan a kol., 2007; Li a kol., 2008). Okrem toho výskumy in vivo ukázali, že expresia Ngb sa zvyšuje pri AD (Chen et al., 2012), aj keď presné mechanizmy ochrany Ngb pred AD zostávajú do značnej miery neznáme. Experimenty vedené na ľudskom mozgu post-mortem pacientov s AD ukázali zvýšenú reguláciu expresie Ngb v hipokampálnom tkanive počas skorých a stredne ťažkých štádií AD, zatiaľ čo koncentrácia Ngb klesla na kontrolnú úroveň pri pokročilej AD (Sun et al., 2013). V inej štúdii sa predpokladalo, že Ngb prostredníctvom svojej aktivácie cestou PI3K/Akt inhibuje aktivitu kaspázy podporujúcu prežitie buniek, čo je alternatívna možná stratégia na zabránenie progresii AD (Li et al., 2016).

Potenciálna neuroprotektívna funkcia Ngb bola tiež skúmaná pri Huntingtonovej chorobe (HD), dedičnom zriedkavom ochorení súvisiacom s progresívnou degeneráciou neurónov v mozgu (McColgan a Tabrizi, 2018). Uvádza sa, že huntingtín (Htt) a Ngb sa zúčastňujú neuroprotektívnej osi spúšťanej hormónom 17 -estradiol (E2) chrániacim nervové bunky pred apoptózou (Nuzzo et al., 2017), pričom táto synergická dráha pri huntingtíne zlyháva je zmutovaný. Vychádzajúc z myšlienky, že expresia neuronálneho Ngb a HD spolu striktne súvisia, bola študovaná kolokalizácia a interakcia medzi Ngb a Htt na modeloch HD myší wt- a R6/2. Výsledok ukázal kolokalizáciu medzi Ngb a Htt u wt-myší, ale nie v modeloch R6/2 HD, preto sa predpokladá, že interakcia Ngb a Htt je sprostredkovaná inými partnermi (Cardinale et al., 2018).

Neuroprotektívna úloha Ngb pravdepodobne súvisí so synergickým mechanizmom, ktorý zahŕňa zlepšenie funkcie mitochondrií, zníženie sekrécie reaktívnych foriem kyslíka a dusičnanového kyslíka a inhibíciu vnútornej dráhy bunkovej smrti (Khan a kol., 2007; Li a kol., 2008 Jin a kol., 2009; Raychaudhuri a kol., 2010).

Okrem toho sa navrhlo, že použitie prírodných a chemických molekúl na vyvolanie expresie Ngb v rôznych patológiách, ako je ischémia, hypoxia, AD a HD, by mohlo byť novým terapeutickým prístupom proti neurodegeneratívnym ochoreniam (Yu et al., 2009; Jin a kol., 2011). Tu zhrnieme prírodné a malé syntetické molekuly, ktoré boli študované z hľadiska ich schopnosti modulovať expresiu Ngb.

Farmakologická indukcia Ngb: prírodné a syntetické zlúčeniny

Rôzne ochorenia a poranenia, ktoré postihujú centrálny nervový systém, môžu byť oslabené nadmernou expresiou Ngb (Greenberg et al., 2008). Žiaľ, priame podávanie rekombinantného Ngb v terapii nie je vhodné, pretože tento proteín je intracelulárny a neprechádza cez bunkové membrány, s výnimkou zebričiek (Watanabe a Wakasugi, 2008). Ukázalo sa však, že použitie určitých malých molekúl (prírodných a syntetických), ktoré môžu prechádzať hematoencefalickou bariérou (BBB), môže vyvolať zvýšenú reguláciu Ngb, čo vedie k zlepšeniu výsledku poranení mozgu a neurodegeneratívnych porúch. v experimentoch in vitro aj in vivo (Yu et al., 2012).

V ďalšej tabuľke 1 uvádzame prírodné a syntetické molekuly schopné modulovať Ngb, ktoré sú podľa našich najlepších vedomostí uvedené v literatúre. Zlúčeniny boli zoskupené podľa ich chemickej štruktúry alebo funkcie do šiestich tried: chelátory železa, prírodné hormóny a deriváty, rastlinné deriváty, krátke mastné kyseliny, nesteroidné protizápalové lieky a antidiabetiká. V rámci každej triedy špecifikujeme pôvod, prírodný alebo syntetický, uvádzaných zlúčenín.

Okrem toho, pre diskutované zlúčeniny bola štruktúra, experimentálne modely a hlavné klinické použitia uvedené v doplnkovej tabuľke 1.

Chelátory železa

Prvou molekulou identifikovanou ako induktor Ngb bol deferoxamín (Dfx; doplnková tabuľka 1), prirodzená chelatačná molekula krížiaca sa s BBB, ktorá je syntetizovaná Streptomyces pilosus v podmienkach obmedzujúcich železo (Ellenberg a kol., 1990; Sun a kol., 2001 ). Dfx je liek, ktorý nachádza uplatnenie pri liečbe alebo prevencii preťaženia železom súvisiaceho s talasémiou a je to chelatačné činidlo schopné komplexovať železo, čím sa podporuje jeho vylučovanie (Olivieri a Brittenham, 1997). Ukázalo sa, že Dfx zvyšuje expresiu hypoxiou indukovateľného génového faktora 1, jedného z hlavných transkripčných faktorov pre signalizáciu hypoxie, spojeného s expresiou Ngb (Sun et al., 2001).

Literatúra uvádza, že hemín (doplnková tabuľka 1), porfyrín obsahujúci železitý ión s chloridovým ligandom, môže indukovať expresiu Hb a Mb (Rutherford a kol., 1979; Graber a Woodworth, 1986). Vychádzajúc zo štrukturálnej a funkčnej podobnosti Ngb s Hb a Mb sa navrhlo, že hemín môže tiež indukovať expresiu Ngb. Táto hypotéza bola potvrdená experimentom in vitro, kde bunky HN33 (fúzia somatických buniek myšacieho hipokampálneho neurónu a neuroblastómu N18TG2) ošetrené hemínom vykazovali up-reguláciu Ngb. Hypnotizovalo sa, že mechanizmus nadmernej expresie by mohol byť regulovaný cestou rozpustnej guanylátcyklázy-proteínkinázy G (Zhu et al., 2002). Okrem toho sa v nedávnej štúdii ukázalo, že intravenózne podanie hemínu na zvieracích modeloch retinitis pigmentosa výrazne zvyšuje expresiu Ngb v sietnici, čím sa znižuje jej degenerácia (Tao et al., 2018).

Hormóny a deriváty

Niekoľko štúdií naznačilo, že estrogénové hormóny majú dôležitú fyziologickú úlohu v mozgu a chránia ho pred neurodegeneratívnymi poruchami (Vaudevan a Pfaff, 2008). Bolo zdôraznené, že ženy v období pred alebo menopauzou sú citlivejšie na rozvoj AD (Uddin et al., 2020). Najmä E2 znížil toxicitu A a glutamátu (Xu et al., 1998). Koncepcia, že endogénne modulátory, ako sú hormóny, by tiež mohli mať úlohu pri regulácii hladín Ngb, podnietila vedcov, aby hodnotili estrogény v niekoľkých urážkach, pričom predpokladali, že Ngb sa môže podieľať na dráhe indukcie signalizácie E2.

Prvý experimentálny dôkaz interakcie medzi Ngb a E2 opísali De Marinis a kol. (2010), ako je uvedené v Dodatočnej tabuľke 1. Preukázali, že E2 zvýšilo hladiny Ngb až o 300 % v bunkovej línii ľudského neuroblastómu SK-N-BE a myších hipokampálnych neurónoch, čo ukazuje, že E2 môže pôsobiť ako endogénny modulátor Expresia Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). Bunky SK-N-BE obsahujúce vysoké hladiny estrogénového receptora (ER) a nízke hladiny ER boli stimulované buď špecifickým agonistom ER 4,4′,4′′-(4-propyl-[1H]-pyrazolom -1,3,5-skúšobný)trisfenol alebo vhodný ER agonista 2,3-bis(4-hydroxyfenyl)propionitril (DPN) na vyhodnotenie úlohy každého podtypu ER v E2- indukovaná dráha Ngb. Iba DPN simuloval účinok E2 na hladiny Ngb, čo potvrdzuje úlohu ER pri indukcii Ngb (De Marinis et al., 2010; doplnková tabuľka 1).

Tiež zvýšená regulácia expresie Ngb indukovaná E2 v astrocytoch môže súvisieť s mechanizmom zahŕňajúcim estrogénový receptor ER (De Marinis et al., 2013a).

E2 sa však môže viazať aj na podtyp receptora ER, čo vyvoláva účinok na prežitie pri rakovine a expresiu Ngb. Experimentálne údaje uvádzajú, že pomer ER/ER je vyšší u neneurónových rakovín (ako je prsník a pečeň) ako v normálnom tkanive (Acconcia et al., 2005). Ďalšie štúdie ukázali, že E2 indukoval up-reguláciu Ngb v bunkách hepatómu aj adenokarcinómu prsníka (MCF-7), ktoré exprimujú podtyp receptora ER (Fiocchetti et al., 2014).

V literatúre sa uvádzajú kontroverzné výsledky týkajúce sa testosterónu, hormónu gonád. Samotný testosterón nezvyšuje expresiu Ngb ani v bunkách SK-NBE, ani u myší v hipokampálnych neurónoch (De Marinis et al., 2010), ale v inej štúdii sa zistilo, že keď sú bunky T98G (model ľudských astrocytov) vystavený nedostatku glukózy, testosterón indukuje produkciu Ngb. Posledný výsledok naznačuje, že testosterón môže regulovať hladiny neuroprotektívnych proteínov za podmienok poškodzujúcich bunky (Toro-Urrego et al., 2016; Doplnková tabuľka 1).

Fukosterol (Fuc) je fytosterol vo veľkej miere prítomný v hnedých morských riasach a vykazuje viaceré biologické účinky (protirakovinové, antidiabetické, antioxidačné, antifungálne, antihistamínové, anticholinergné, antiadipogénne atď.) (Abdul et al., 2016). Okrem vyššie uvedených endogénnych hormónov sa Fuc študoval ako potenciálny regulátor Ngb (doplnková tabuľka 1). Bunková línia ľudského neuroblastómu (bunky SH-SY5Y) ošetrená Fuc vykazovala pozoruhodné zvýšenie hladín Ngb messenger RNA (mRNA). Okrem toho, ak boli bunky SH-SY5Y vopred ošetrené Fuc pred ošetrením toxicitou indukovanou A, hladiny mRNA Ngb sa výrazne zvýšili, čo ukazuje, že neuroprotektívny účinok Fuc súvisí s up-reguláciou Ngb (Gan et al., 2019).

Tibolón (Tib) je syntetický steroidný hormón krížiaci sa s BBB, ktorý sa používa pri hormonálnej terapii menopauzy (Kuhl, 2005) a pri prevencii osteoporózy (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Viaceré výsledky z experimentálnych štúdií a klinických štúdií naznačujú, že Tib má neuroprotektívny účinok na CNS (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, ako napríklad E2, má ochranný účinok na astrocyty vďaka svojej interakcii s ER a svojej schopnosti upregulovať Ngb mRNA (Avila-Rodriguez et al., 2016; doplnková tabuľka 1). Okrem toho sa ukázalo, že Tib má priaznivý účinok na bunky BV-2 (používané ako model buniek mikroglie) proti zápalu a oxidačnému stresu vyvolanému kyselinou palmitovou. Mechanizmy, ktorými Tib na svoje biologické aktivity zahŕňajú aktiváciu estrogénovej dráhy prostredníctvom ER a moduláciu hladín Ngb, ako aj zníženie mitochondriálneho poškodenia a zápalu (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Hormóny štítnej žľazy majú dôležitú úlohu vo vývoji mozgu, pretože sú základom rastu a diferenciácie. Štúdia in vivo hodnotila variácie hladín dvoch globínov nachádzajúcich sa v mozgu: Ngb a cytoglobínu. Zistilo sa, že keď boli potkany liečené vysokými dávkami trijódtyronínu (T3), oba proteíny boli nadmerne exprimované (Oliveira et al., 2015; doplnková tabuľka 1). Aj keď táto štúdia preukázala zvýšenie génovej a proteínovej expresie dvoch globínov v mozgu, je potrebné vykonať ďalšie výskumy, aby sa objasnil presný mechanizmus vyvolaný hormónom T3. Pokiaľ ide o Ngb, jednou hypotézou je, že T3 by mohol upregulovať expresiu Ngb nepriamo pôsobiacou na génový faktor 1 indukovateľný hypoxiou (Oliveira et al., 2015).

Okrem spomínaných hormónov hrá erytropoetín aj neuroprotektívnu úlohu pri indukcii up-regulácie Ngb (Milano a Collomp, 2005). Nedávno in vivo štúdia ukázala, že erytropoetín môže stimulovať expresiu proteínu Ngb v mozgu mongolského gerbila (Gao et al., 2011).

Ako je dobre známe, reakcia neurónov na hypoxické alebo ischemické poškodenie indukuje expresiu neuroprotektívnych proteínov, ako je vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF). Štúdia vykonaná na myšacích cerebrokortikálnych kultúrach obohatených o neuróny preukázala, že existuje pozitívna korelácia medzi VEGF a Ngb. VEGF upreguloval expresiu Ngb a Ngb znížil expresiu VEGF (Jin et al., 2012).

Rastlinné deriváty

Polyfenoly sú prírodné zlúčeniny obsahujúce fenolové skupiny. Predstavujú veľkú oblasť výskumu v terapiách proti degeneratívnym ochoreniam vrátane neurodegenerácie a rakoviny (Ortore a kol., 2016; Renaud a Martinoli, 2019; Di Meo a kol., 2020). Biologické účinky sa pripisujú ich antioxidačným kapacitám, ich ochranným schopnostiam na mikrocirkuláciu a ich protizápalovým účinkom podobným estrogénu (Poschner et al., 2019).

Naringenín (Nar) je flavonoid z veľkej časti študovaný pre svoj neuroprotektívny potenciál v niekoľkých degeneratívnych patológiách (Chen a kol., 2019a; Ciccone a kol., 2020b). Naopak, zistilo sa, že Nar indukoval up-reguláciu Ngb v bunkách SK-NBE interagujúcich s podtypom ER (De Marinis et al., 2010; doplnková tabuľka 1). Je zaujímavé, že v inej štúdii bol Nar efekt skúmaný v bunkovej línii MCF{6}} a výsledok ukázal, že nemodifikoval hladinu proteínu Ngb (doplnková tabuľka 1). Okrem toho, ak bol E2 podávaný spolu s Nar, druhý antagonizoval E2 indukujúci upreguláciu Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Skupina 35 prírodných zlúčenín bola testovaná pomocou reportérových systémov na báze buniek (myš a človek) na identifikáciu nových molekúl regulujúcich Ngb. Zistilo sa, že daidzeín (Dzn), genisteín, polydatín, biochanín A a najmä formononetín vedú k zvýšeniu expresie Ngb mRNA v myších aj ľudských primárnych neurónoch (Sun et al., 2001; Doplnková tabuľka 1). Medzi piatimi prirodzenými induktormi sú biochanín A, formononetín genisteín a Dzn považované za fytoestrogény. Sú štrukturálne a funkčne podobné estrogénovým hormónom, ako je E2, ktorý bol predtým uvedený ako endogénny up-regulátor expresie génu Ngb v neurónoch (De Marinis et al., 2010, 2013b). Spomedzi piatich nových aktivátorov Ngb vykazuje formononetín najvyššiu schopnosť vyvolať nadmernú expresiu Ngb. Ďalšie skúmanie ukázalo, že formononetín by mohol indukovať up-reguláciu Ngb prostredníctvom aktivácie proteínu viažuceho prvok odpovede cAMP (Liu et al., 2016).

Nedávno boli Dzn a jeho metabolity testované v ER pozitívnych bunkách rakoviny prsníka (MCF{{0}} a T47D), aby sa vyhodnotila možná korelácia medzi aktiváciou ER a hladinami Ngb (Montalesi et al., 2020; Doplnková tabuľka 1 ). Na rozdiel od E2, ktorý vyvoláva up-reguláciu Ngb, liečba buniek MCF7 a T47D pomocou Dzn (1–10 μM) znížila Ngb pod základné hladiny, čím sa bunky rakoviny prsníka stali citlivejšími na liečbu paklitaxelom. Rovnaký účinok sa pozoruje pri metabolite Dzn4′-sulfátu podávanom v nižších koncentráciách ako daidzeín (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). Ostatné študované metabolity, Equol (Eq), Dzn-7-sulfát (D7S), D-4′,7- disulfát a O-desmetylangolezín mali účinok podobný E{21}} zvýšenie hladín Ngb úmerne použitej koncentrácii. Presnejšie, D-4′,7-disulfát (DDS) a O-desmetylangolezín indukovali upreguláciu Ngb pri nízkych koncentráciách, zatiaľ čo pri vysokých koncentráciách nevykazovali žiadny účinok. Komplexnosť získaných výsledkov naznačuje, že Dzn a jeho metabolity pravdepodobne spúšťajú rôzne dráhy prenosu signálu (Montalesi et al., 2020).

Spomedzi prírodných polyfenolov bol resveratrol (Res) do značnej miery študovaný pre svoje početné potenciálne biologické aktivity vrátane antioxidačných, protizápalových, protirakovinových, kardioprotektívnych, neuroprotektívnych a estrogénnych/antiestrogénnych funkcií (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi a Ebrahimzadeh, 2020). Štúdie uvádzajú, že neurónové deriváty SK-N-BE bunky, v ktorých je expresia ER vyššia ako ER, ošetrené Res vykazujú up-reguláciu Ngb. Tento účinok pretrváva aj vtedy, keď sú tieto bunky kostimulované s E2, čo ukazuje, že Res je E2 agonista v prítomnosti ER a je E2 antagonista v prítomnosti ER (Cipolletti et al., 2019). Vzhľadom na niekoľko správ v literatúre, ktoré naznačujú, že Ngb má tiež ochrannú úlohu v rakovinových bunkách (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), bol Res testovaný v dvoch ER-pozitívnych bunkových líniách prsníka (MCF{{ 16}} a T47D). V oboch experimentoch Res, pôsobiaci na E2-indukovanú ER signálnu dráhu, znížil hladiny Ngb, čím spôsobil, že rakovinové bunky boli menej odolné voči chemoterapeutickému liečivu paklitaxel (Cipolletti et al., 2019).

Okrem Res boli študované aj kvercetín a 8-prenyl-naringenín ako modulátory hladín Ngb v ER pozitívnych bunkách rakoviny prsníka (doplnková tabuľka 1). Obidve vykazujú nadmernú expresiu Ngb, čo naznačuje, že ich úloha ako agonistov E2 na ER bez toho, aby narúšali účinok E2, ak sa tento účinok podáva súčasne (Cipolletti et al., 2019).

Stručne povedané, Res, Nar, genisteín a Dzn pôsobia ako antiestrogénne molekuly v prítomnosti ER (tj buniek rakoviny prsníka) a v dôsledku toho znižujú E2-indukovanú proliferáciu buniek rakoviny prsníka. V súlade s tým tieto polyfenoly znižujú hladiny Ngb, vďaka čomu sú rakovinové bunky náchylnejšie na bunkovú smrť. Všimnite si, že rôzne metabolity týchto zlúčenín (tj metabolity daidzeínu) pôsobia odlišne ako ich prekurzory (tj daidzeín).

Na druhej strane, Res a Nar (ale aj genisteín) pôsobia ako estrogénne molekuly v prítomnosti podtypov ER (hlavne exprimovaných v bunkách odvodených od neurónov), zvyšujú hladiny Ngb a chránia neuróny pred poškodením oxidačným stresom.

Na objavenie nových prírodných zlúčenín schopných vyvolať aktiváciu Ngb bolo vyhodnotených 457 indonézskych fytochemikálií in silico pomocou techniky molekulárneho dokovania. Uvádza sa, že Ngb môže byť aktivovaný proteínom 14-3-3, ale počas hypoxie sa proteín 14-3-3 posúva do jadier neurónov, čím sa znižuje neuroprotektívna funkcia Ngb (Jayaraman et al., 2011). Na identifikáciu nových zlúčenín, ktoré napodobňujú 14-3-3 proteín v procese aktivácie Ngb, sa použila virtuálna skríningová štúdia. Spomedzi všetkých testovaných zlúčenín dve fytochemikálie: Miraxanthin-III a Strigol (doplnková tabuľka 1) poskytli dobré väzbové skóre a podobné konformácie v porovnaní s vybranými 14-3-3 zvyškami, čo naznačuje, že oba tieto prírodné produkty možno považovať za potenciálne aktivátory Ngb ( Pangestu a kol., 2018).

Deriváty mastných kyselín s krátkym reťazcom

Vychádzajúc z predchádzajúcich výsledkov, ktoré ukazujú, že deriváty mastných kyselín s krátkym reťazcom indukujú expresiu fetálneho globínu (Pace et al., 2002), škoricová, valproová, maslová, levulínová a jantárová kyselina boli študované v bunkách HN33, aby sa zistilo, či môžu pôsobiť ako regulátor hladín Ngb (Jin et al., 2011). Spomedzi skrínovaných mastných kyselín vykazovali relevantnú indukciu Ngb iba kyselina škoricová a kyselina valproová (Jin et al., 2011; doplnková tabuľka 1). Kyselina valproová je syntetická zlúčenina prítomná vo formulácii niekoľkých antikonvulzívnych liekov, zatiaľ čo kyselina škoricová je prírodný produkt extrahovaný zo škoricového oleja. Mechanizmus, ktorým tieto mastné kyseliny môžu up-regulovať expresiu Ngb, nie je dobre známy. Štúdie naznačujú, že prínos neuroprotekcie vyvolaný kyselinou valproovou sa pripisuje inhibícii históndeacetylázy; zdá sa však, že táto biologická aktivita nesúvisí s indukciou expresie Ngb (Jin et al., 2011).

Navyše, kvôli antikonvulzívnej aktivite kyseliny valproovej boli testované ďalšie antikonvulzíva, ale žiadne z nich nevykazovalo indukciu Ngb (Jin et al., 2011).

Nesteroidné protizápalové lieky

Ako je uvedené vyššie, Ngb je neuroprotektívny proteín podieľajúci sa na AD. Podporuje prežitie neurónových buniek in vitro a in vivo a chráni mozog pred poškodením vyvolaným progresiou AD (Khan a kol., 2007; Li a kol., 2008; Brittain a kol., 2010). V nedávnej štúdii sa skúmalo ko-liečivo zložené z ibuprofénu a kyseliny -lipoovej (IBU-LA) ako potenciálny induktor expresie Ngb v modeli AD mozgu potkanov (Zara et al., 2013; Doplnková tabuľka 1). IBU aj LA už preukázali ochranný účinok pri AD (Weggen a kol., 2001; Hager a kol., 2007). Koliečivo IBU-LA je vysoko odolné voči enzymatickej degradácii; prekračuje BBB a uprednostňuje dodávanie IBU a LA priamo do neurónov. Získané výsledky ukazujú, že subkutánne podanie IBU-LA garantovalo vysokú hladinu Ngb v mozgu potkana AD modelu v porovnaní s jeho kontrolou (Zara et al., 2013).

Antidiabetický liek

Metformín (Met) je perorálne antidiabetikum, ktoré sa vo veľkej miere používa na liečbu cukrovky typu -2 (Thomas a Gregg, 2017). Nedávno bol Met skúmaný pre svoju potenciálnu úlohu pri neurodegeneratívnych ochoreniach (Rotermund et al., 2018). V štúdii uskutočnenej na dospelých potkanoch Wistar boli zvieratá liečené alkoholom na vyvolanie neurotoxicity a Met bol perorálne podávaný niekoľko dní (doplnková tabuľka 1). Výsledok ukazuje, že v reakcii na poškodenie mozgu vyvolané alkoholom Met zvýšil expresiu Ngb vo frontálnom laloku (Bonea et al., 2020). Okrem toho sa upregulácia Ngb zistila aj u potkanov liečených iba Met, čo potvrdzuje antioxidačné a ochranné biologické funkcie Met (Bonea et al., 2020).

Záver

Ngb je globín objavený pred 20 rokmi. Odvtedy bol Ngb do značnej miery študovaný pre svoje niekoľko biologických funkcií. Značné množstvo experimentálnych dôkazov ukazuje, že Ngb možno považovať za endogénnu neuroprotektívnu molekulu, pretože jeho upregulácia zlepšuje kritický profil, ktorý vzniká po ischemických mŕtviciach a poraneniach mozgu vo všeobecnosti. Okrem toho niekoľko štúdií odhalilo, že Ngb má ochrannú úlohu pri neurogeneratívnych poruchách, ako sú AD a HD, kde znížená expresia Ngb bola spojená so zvýšeným rizikom nástupu a vývoja patológií.

V tomto prehľade zhromažďujeme a diskutujeme o dostupných materiáloch o niekoľkých doteraz objavených prírodných a syntetických zlúčeninách, ktoré môžu pôsobiť ako potenciálne farmakologické induktory Ngb, aby sme zhrnuli všetky hlavné informácie stručným, ale vyčerpávajúcim spôsobom.

Tento prehľad zdôrazňuje chemické štruktúry, ktoré môžu inšpirovať budúce štúdie pre návrh nových molekúl schopných modulovať hladinu Ngb.

Endogénna neuroprotekcia indukovaná nadmernou expresiou Ngb by mohla predstavovať víťaznú terapeutickú stratégiu. Okrem toho by farmakologická indukcia Ngb prírodnými a syntetickými molekulami mohla byť užitočná pri liečbe neurodegeneratívnych ochorení, ktoré doteraz v účinných terapiách chýbajú.

Vyhlásenie o otvorenom prístupe:

Toto je časopis s otvoreným prístupom a články sú distribuované v súlade s podmienkami Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Licencia, ktorá umožňuje ostatným remixovať, vylepšovať a stavať na diele nekomerčne, pokiaľ v prípade potreby sa pridelí uznanie a nové výtvory sa licencujú za rovnakých podmienok.

Referencie

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Zdravotný prínos fukosterolu z morských rias: prehľad: Zdravotný prínos fukosterolu. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Prežitie versus apoptotický 17beta-estradiolový efekt: úloha ER alfa a ER beta aktivovaného negenomického signalizácia. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – Komplexný prehľad nedávnych pokrokov v dizajne a vývoji protirakovinových liekov. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobín: Od štruktúry k funkcii v zdraví a chorobe. Mol Aspects Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolón chráni astrocytické bunky pred nedostatkom glukózy prostredníctvom mechanizmu zahŕňajúceho estrogénový receptor beta a upreguláciu expresie neuroglobínu. Mol Cell Endocrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolón u žien po menopauze: prehľad založený na nedávnych randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017) Úloha hemoproteínov: hemoglobín, myoglobín a neuroglobín v endogénnych procesoch produkcie tiosulfátu. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Modulačný účinok metformínu na úzkosť vyvolanú etanolom, redoxnú nerovnováhu a hladiny extracelulárnej matrice v mozgoch potkanov Wistar. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Antiapoptotická neuroprotektívna úloha pre neuroglobín. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Funkcia a evolúcia globínov stavovcov. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Stavovcový globín exprimovaný v mozgu. Nature 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalizácia neuroglobín v mozgu myšieho modelu R6/2 Huntingtonovej choroby. Neurol Sci 39:{5}}.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenín vytvára neuroprotekciu proti LPS-indukovanej dopamínovej neurotoxicite prostredníctvom inhibície mikrogliálnej aktivácie zápalu NLRP3. Front Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrol v experimentálnych modeloch Alzheimerovej choroby: Systematický prehľad predklinických štúdií. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Neuroglobín tlmí hyperfosforyláciu tau podobnú Alzheimerovi aktiváciou Akt signalizácie. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com