Neuromelanín pri Parkinsonovej chorobe: tyrozínhydroxyláza a tyrozináza časť 1

Abstrakt:

Parkinsonova choroba (PD) je choroba súvisiaca so starnutím a po Alzheimerovej chorobe je druhým najčastejším neurodegeneratívnym ochorením. Hlavnými príznakmi PD sú poruchy pohybu sprevádzané nedostatkom neurotransmiteru dopamínu (DA) v striate v dôsledku bunkovej smrti nigrostriatálnych DA neurónov.

V posledných rokoch čoraz viac štúdií zaznamenáva úzky vzťah medzi pohybovými poruchami a pamäťou. Pamäť a kognitívne schopnosti ľudí sa dajú zlepšiť vhodným cvičením, ale dlhodobé sedenie a nedostatok pohybu ovplyvnia nervový systém človeka a dokonca povedie k poklesu kognitívnych funkcií, oslabeniu pamäti a iným problémom.

Po prvé, cvičenie môže podporiť krvný obeh v mozgu, čím sa zvýši prísun živín do neurónov, zvýši sa metabolizmus a podporí sa tvorba nových neurónov. Toto zlepšenie môže zvýšiť kapacitu a flexibilitu mozgu a zároveň podporovať vytváranie a udržiavanie neurónových sietí, čím sa zlepšuje pamäť ľudí a schopnosti učenia sa.

Po druhé, cvičenie môže tiež podporiť krvný obeh v tele, zlepšiť metabolizmus a imunitný systém tela, čím sa zvýši odolnosť tela a zabráni sa vzniku rôznych chorôb. Tieto choroby ovplyvňujú nielen fyzické zdravie ľudí, ale ovplyvňujú aj ich mozog, čím znižujú ich kognitívne schopnosti a pamäť.

Okrem toho môžu ľudia prostredníctvom vhodného cvičenia uvoľniť fyzický a psychický stres a zmierniť emócie, ako je úzkosť, napätie a depresia. Tieto emócie ovplyvnia nielen duševný stav človeka, ale poškodia aj mozog, ovplyvnia pamäť ľudí a schopnosti učiť sa. Správne cvičenie preto môže podporiť fyzické a duševné zdravie a zlepšiť pamäť ľudí a schopnosť učiť sa.

Stručne povedané, existuje úzky vzťah medzi poruchami pohybu a pamäťou. Správne cvičenie môže podporiť zdravie tela a mozgu a zlepšiť kognitívne schopnosti a pamäť ľudí. Preto by sme sa mali aktívne zapájať do športu a udržiavať zdravý životný štýl, aby sme zlepšili svoje fyzické a duševné zdravie a kvalitu života. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z viacerých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Pri PD existujú dva hlavné histopatologické znaky: cytozolové inklúzne telieska nazývané Lewyho telieska, ktoré pozostávajú hlavne z -synukleínového proteínu, ktorého oligoméry produkované chybným skladaním sú považované za neurotoxické, spôsobujúce smrť DA buniek; a čierne pigmenty nazývané neuromelanín (NM), ktoré sú obsiahnuté v DA neurónoch a výrazne znižujú PD.

Syntéza ľudského NM sa považuje za podobnú syntéze melanínu v melanocytoch; melaninsyntéza v koži je cez DOPAchinón (DQ) tyrozinázou, zatiaľ čo syntéza NM v DA neuróne cez DAchinón (DAQ) tyrozínhydroxylázou (TH) a dekarboxylázou aromatických L-aminokyselín (AADC).

DA v cytoplazme je vysoko reaktívny a predpokladá sa, že sa oxiduje spontánne alebo neidentifikovanou tyrozinázou na DAQ a potom sa syntetizuje na NM. Uvádza sa, že intracelulárna akumulácia NM nad špecifickým prahom je spojená so smrťou DA neurónov a fenotypmi PD.

Tento prehľad uvádza nedávny pokrok v biosyntéze a patofyziológii NM pri PD.

Kľúčové slová:

dopamín; locus coeruleus; melanín; neuromelanín; norepinefrín; Parkinsonova choroba;substantia nigra; tyrozináza; tyrozínhydroxyláza.

1. Neuromelanín (NM) pri Parkinsonovej chorobe

Parkinsonova choroba (PD) je pre človeka špecifické, progresívne ochorenie súvisiace so starnutím a po Alzheimerovej chorobe druhé najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie [1]. V roku 1817 publikoval James Parkinson v Londýne „Essay on the Shaking Parsy“, prvý komplexný klinický opis poruchy, ktorá sa neskôr nazývala Parkinsonova choroba. Hlavnými príznakmi PD sú motorické symptómy, ako sú tras, bradykinéza, rigidita a posturalinstabilita, ako aj nemotorické symptómy vrátane anosmie, zápchy, nespavosti, porúch správania v REM spánku (RBD), úzkosti, depresie, únavy, kognitívnych porúch. [1].

Väčšina PD je sporadická bez familiárnej anamnézy (sPD). Len 5–15 percent prípadov je familiárna PD (fPD) [2,3]. Patofyziológia PD bola skúmaná biochemickou analýzou postmortálnych mozgov PD v polovici 20. storočia [4–7].

Hoci patofyziológia PD zostáva neznáma, predpokladá sa, že sPD je spôsobená kombinovanými účinkami environmentálnych a genetických faktorov. Je známe, že hlavné symptómy PD, čo je porucha pohybu, sú spôsobené poklesom neurotransmiteru dopamínu (DA) v striatu v bazálnych gangliách v dôsledku neurodegenerácie nigrostriatálnych DA neurónov a doplnením DA priamym prekurzorom L{ {0}},4-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA) je aj po piatich desaťročiach od 70. rokov minulého storočia stále zlatým štandardom farmakoterapie PD [1,7,8].

Liečba L-DOPA je vysoko účinná na zmiernenie mnohých základných symptómov PD, ale nezabráni progresii neurodegenerácie a neskôr vedie k zníženiu účinnosti a rôznym vedľajším účinkom, ako je dyskinéza [7,8].

Objav kauzatívnych alebo susceptibilných génov rôznych fPD od konca 20. storočia výrazne podporil objasnenie molekulárneho mechanizmu sPD [3]; fPD sa nazýva v poradí objavenia génových lokusov, ako je PARK1 ( -synukleín,SNCA [9,10]) a PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Bolo hlásených viac ako 20 PARKov. Skratka PARK je odvodená od názvu PARKinson.

Mutácie v niektorých génoch fPD sa považujú za kauzatívne a tiež súvisia s lokusmi citlivosti v sPD, napríklad, gén -synukleín (SNCA a PARK1) [9,10], parkín (PARK2) [3,11], PTEN-indukovaná domnelá kináza 1 (PINK1 a PARK6) [13,14] a na leucín bohatá repetícia kináza 2 (LRRK2 a PARK8) [15–18].

Existujú dva hlavné histopatologické znaky PD v degenerujúcich nigrostriatálnych DA neurónoch, tj Lewyho telieska a redukcia neuromelanínu (NM) v substantia nigra (SN) (obrázok 1): (1) Friedrich Heinrich opísal cytosolické inklúzne telieska nazývané Lewyho telieska v roku 1912 [ 19]. Lewyho telieska obsahujú -synukleínový proteín ako hlavnú proteínovú zložku a fibrilárne oligoméry -synukleínového proteínu produkované chybným skladaním sa považujú za beneurotoxické a spôsobujú smrť DA buniek [20].

V roku 1997 sa zistila mutácia génu pre -synukleín (SNCA), ktorá spôsobuje dominantnú fPD (PARK1), v ktorej degenerujúce dopamínové neuróny obsahujú Lewyho telieska obsahujúce -synukleín a čierny pigment NM [9,10].

Z týchto dôvodov bol -synukleínový proteín extenzívne skúmaný u DA neurondeath v sPD. Zostáva však otázka, či sú Lewyho telieska pozorované v dominantnej fPD, ako je PARK1 (SNCA), ale nie v recesívnej fPD, ako je PARK2 (PARKIN). (2) Čierny pigment NM, ktorý sa pozoruje v ľudskom SN, sa postupne zvyšuje počas normálneho starnutia u zdravých jedincov [21].

NM je bohatý v mozgoch ľudí, ale jeho prítomnosť je hlásená aj v mozgoch opíc, myší, potkanov, psov a koní [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24] v roku 1919 uvádza, že NM výrazne klesá v SN mozgu s PD.

Pokles NM v niektorých nigrostriatálnych DA neurónoch v SN pars compacta (SNpc), viditeľný voľným okom, je hlavným histopatologickým znakom PD. Na rozdiel od Lewyho teliesok sa NM pozoruje pri sPD, dominantnej fPD a recesívnej fPD.

NM je tiež obsiahnutý v norepinefrínových (NE) neurónoch v ľudskom locus coeruleus (LC), kde NE neuróny tiež degenerujú pri PD. Na rozdiel od -synukleínového proteínu v Lewyho telieskach, ktorému sa venuje veľká pozornosť, biosyntéze a patofyziológii NM pri PD zostávajú menej známe. Jedným z dôvodov je, že objasnenie chemických štruktúr NM bolo ťažké kvôli malému obsahu iba v posmrtných ľudských mozgoch.

Chemické vlastnosti a cesta biosyntézy NM však boli objasnené v posledných dvoch desaťročiach na základe vývoja chemickej mikroanalýzy NM izolovaného z SN postmortálnych ľudských mozgov [25–27] a patofyziológia NM bola sa tiež postupne objasňovali.

Obrázok 1. Dva histopatologické znaky pri PD v nigrostriatálnej DA. Fibrilárne oligoméry produkované chybným skladaním sa považujú za neurotoxické a spôsobujú smrť DA buniek.

Neuromelanín (NM) tiež súvisí s neurodegeneráciou a smrťou DA buniek, pretože NM zmierňuje oxidačný stres pre neuroprotekciu. a-Syn, a-synukleín; NM, neuromelanín; TH, tyrozínhydroxyláza; AADCaromatická aminokyselinová dekarboxyláza; ROS, reaktívne formy kyslíka.

2. Biosyntéza neuromelanínu (NM): tyrozínhydroxyláza a tyrozináza

Odhaduje sa, že pigmentovaný NM v ľudskom SN pochádza z DA a cysteínu v molárnom pomere 2:1 [27.

Uvádza sa, že rôzne katecholové metabolity sú začlenené do NM v dopamínových neurónoch SN a NE v neurónoch LC, ktoré vznikli oxidačnou deamináciou katecholamínov monoaminooxidázou (MAO) a po redukcii a oxidácii aldehyddehydrogenázou (ALDH a aldehydreduktáza (AR ): DOPA, 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina (DOPAC) a 3,4-dihydroxyfenyletanol (DOPET) ako metabolity dopamínu 3,4-dihydroxymandľová kyselina (DOMA) a 3,4-dihydroxyfenyletylén; glykol (DOPEG) ako NE metabolity [27-30] (obrázok 2).
Na základe týchto výsledkov sa predpokladá, že cesta biosyntézy NM prostredníctvom oxidácie DA na DAchinón (DAÃ) alebo oxidácie NE na NEchinón je podobná ako pri biosyntéze melanínu, ktorá zahŕňa vnútornú cestu DOPAchinónu (DQ) v ľudskej koži a vlasoch [31]. .

Okrem toho sa predpokladá, že do NM sú začlenené rôzne katecholové metabolity, vrátane DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET a DOPEG, čo sú metabolity DA a NE tvorené oxidačnou deamináciou monoaminooxidázou, po ktorej nasleduje oxidácia/redukcia 29] (Obrázok 3).

Obrázok 2. Metabolizmus katecholamínov. (DOPA)3,4-dihydroxyfenylalanín; (DA)dopamín; (NE) norepinefrín; (EN) epinefrín; (3-OMD) 3-O-metyldopa; (3MT) 3-metoxytyramín; (DOPAL) 3,4-dihydroxyfenylacetaldehyd; (NMN) normetanefrín; (DOPEGAL) 3,4-dihydroxyfenylglykolaldehyd; (MN) metanefrín; (MOPAL) 3-metoxy4-hydroxyfenylacetaldehyd; (DOPAC) 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina; (DOPET)3,4-dihydroxyfenyletanol; (MOPEGAL) 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykolaldehyd; kyselina (DOMA)3,4-dihydroxymandľová; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroxylfenyletylénglykol/3,4-dihydroxyfenylglykol; HVA: kyselina homovanilová; MOPET: 3-metoxy-4-hydroxyfenyletanol;(VMA) kyselina vanilylmandľová; (MOPEG/MHPG) 3-metoxy-4-hydroxyfenyletylénglykol/3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol. (TH) tyrozínhydroxyláza; (AADC) aromatická aminokyselina dekarboxyláza; (DBH) dopamín- -hydroxyláza; (PNMT) fenyletanolamín N-metyltransferáza; (COMT) katechol-O-metyltransferáza; (MAO) monoaminooxidáza; (ALDH) aldehyddehydrogenáza; (AR) aldehyd reduktázy. Názvy enzýmov sú kvôli prehľadnosti uvedené kurzívou. Upravené z [28] s malými úpravami.

Obrázok 3. Syntéza neuromelanínu v SN alebo LC. Možná účasť rôznych katecholamínových metabolitov, o ktorých je známe, že sú prítomné v rôznych oblastiach mozgu, ktoré môžu byť začlenené do NM v substantia nigra (SN) alebo locus coeruleus (LC).

Okrem DA a NE a zodpovedajúcich derivátov Cys sa tieto ďalšie metabolity tiež považujú za začlenené do NM. (O) predstavuje oxidanty. Prevzaté

For more information:1950477648nn@gmail.com