Neuromelanín pri Parkinsonovej chorobe: tyrozínhydroxyláza a tyrozináza časť 3

Alternatívne sa NM v DA neurónoch všeobecne považuje za pôsobiaci na neuroprotekciu, pretože NM inaktivuje toxické druhy voľných radikálov prostredníctvom svojej schopnosti chelatovať prechodné kovy, najmä železo. Železo sa hromadí aj v DA neurónoch [112,115–117].

DA neuróny sú typom neurónov v mozgu, ktoré často úzko súvisia so správaním, ako je odmena, pozornosť a motivácia. Ako sa však výskum neustále prehlbuje, vedci zistili, že DA neuróny môžu tiež úzko súvisieť s pamäťou.

Výskumníci raz pri experimentoch na myšiach zistili, že aktivácia DA neurónov môže zvýšiť výkon myší v úlohách priestorového rozpoznávania a rozpoznávania objektov, čo ilustruje pozitívny vplyv DA neurónov na pamäťovú schopnosť. Okrem toho sa u ľudí zistilo, že DA neuróny tiež súvisia s tvorbou a udržiavaním pamäte a tiež hrajú dôležitú úlohu pri učení a kognitívnych funkciách.

Konkrétne, DA neuróny zdieľajú nervový okruh nazývaný „hippocampal-ventrálna oblasť „VTA“ (HP/VTA), o ktorej sa predpokladá, že má výrazný vplyv na pamäť a emocionálne správanie. Keď sa človek učí nové veci, aktivujú sa DA neuróny a uvoľňujú chemikálie, ako je dopamín, aby sa zvýšil efekt učenia a zlepšila sa pamäť mozgu na stimul. To je dôvod, prečo sa pri učení budete cítiť nadšení a šťastní a tiež si ľahko zapamätáte, čo ste sa naučili.

Okrem toho výskum ukazuje, že DA neuróny nám môžu tiež pomôcť lepšie ukladať informácie tým, že kontrolujú pohľad očí, ktorý je známy aj ako „vizuálne indukovaná modulovaná pamäť“. Vedci zistili, že keď naše oči skenujú objekty, ktoré si chceme zapamätať, aktivujú sa DA neuróny a pomáhajú nám tieto informácie lepšie uchovávať.

Stručne povedané, hoci úloha DA neurónov v mozgu je veľmi zložitá, jej vplyv na pamäť je veľmi pozitívny a pozitívny. Preto by sme sa mali o svoje neuróny dobre starať a zlepšovať si pamäť a kognitívne funkcie učením, cvičením a zdravým životným štýlom. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov. Tieto látky sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane dostatok živín a energie, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na položku Poznať krátkodobú pamäť, ako sa zlepšiť

Železo je viazané na NM vo forme železnatého (II) železa, čo je redoxne aktívna forma, ktorá sa podieľa na reakcii podobnej Fentonovi za vzniku toxických voľných radikálov. NM tiež eliminuje rôzne toxické látky v cytoplazme.

NM teda môže pôsobiť na neuroprotekciu aj in vivo. Počas progresie PD však uvoľnenie toxických látok naviazaných na NM v dôsledku intracelulárnej degradácie NM môže viesť k aktivácii mikroglií na uvoľnenie cytotoxických cytokínov, ktoré spôsobujú neurozápal a neurodegeneráciu [78, 118]. PD sa vyskytuje spontánne iba u ľudí.

Na vytvorenie fenotypu PD v rôznych modeloch PD u cicavcov, ako sú napríklad myši a potkany, ktorým takmer chýba NM v mozgu, je potrebné spustiť neurodegeneráciu DA niektorými toxickými chemikáliami, ako je 1-fenyl-4-. metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín (MPTP), ktorý inhibuje mitochondriálny komplex I [97].

Vila skupina uviedla, že akumulácia NM v DA neurónoch počas starnutia nad prah spôsobuje smrť DA neurónov a fenotyp PD [119–121]. Vytvorili potkaní model ľudskej PD nadmernou expresiou ľudského NM v pravom SNpc stereotaxickou injekciou adeno-asociovaného vírusového (AAV) vektora exprimujúceho ľudskú tyrozinázu [119].

Potkany vykazovali produkciu ľudského NM v nigrálnych DA neurónoch závislú od veku, až do úrovne u starších ľudí. Intracelulárna NMagregácia nad špecifický prah je spojená s fenotypom PD závislým od veku, vrátane hypokinézy.

Posilnenie lyzozomálnej proteostázy znižuje intracelulárnu NM a zabraňuje neurodegenerácii u potkanov s nadmernou expresiou tyrozinázy. Intracelulárne hladiny NM môžu stanoviť prah pre iniciáciu PD. Okrem toho, extracelulárny NM uniknutý z mŕtvych DA neurónov obsahujúcich NM môže aktivovať mikroglie, aby vyvolali neurozápal a ďalej podporovali smrť DA buniek [122].

NM je horúcim kandidátom na spustenie PD a/alebo vedie k progresívnej degenerácii PD, existujú však nevyriešené problémy vyplývajúce z liečby PD levodopou: (1) Posmrtné údaje nepreukázali zvýšenie NM v prežívaní NM obsahujúce dopaminergné neuróny SN po dlhodobej liečbe levodopou a (2) dlhodobej liečbe levodopou nepreukázali významné zvýšenie progresie PD.

Teória NM je vhodná pre fenotypy ľudskej sPD. Okrem toho existuje veľa dôkazov o cytotoxicite -synukleínu [10,19,123].

Nedávno bola navrhnutá úloha NM pri indukcii expresie a agregácie -synukleínu ako mechanizmu, ktorým tento pigment moduluje vulnerabilitu neurónov pri PD [124]. -Synukleín reaguje s tyrozinázou a chemické modifikácie na tyrozinázou ošetrenom -synukleíne silne ovplyvňujú jeho agregačné vlastnosti a zvyšujú toxicitu a -synukleín môže ovplyvňovať syntézu NM [125,126].

Redoxná chémia železa podporuje agregáciu -synukleínu a agregáty komplexu proteín-kov sa priamo podieľajú na produkcii ROS, čím sa zhoršuje oxidačné poškodenie [127]. Okrem toho DA neuróny ľahko exprimujú MHC-I a indukcia MHC-I je podporovaná aktiváciou mikroglií buď synukleínom alebo NM, ako aj interferónom-gama alebo vysokým cytosolickým DA a oxidačným stresom [128].

Aktivované mikroglie v mozgoch PD exprimujú molekuly hlavného histokompatibilného komplexu triedy II (MHC-II). Počet MHC-II pozitívnych mikroglií v SN a putamene sa zvyšuje s postupujúcou neuronálnou degeneráciou SN [129].

Evolučná teória bola navrhnutá na vysvetlenie PD špecifickej pre človeka na základe väčšieho rozvoja ľudskej mozgovej kôry ako bazálnych ganglií [130–132]. Klinicky je PD systémové ochorenie a je ťažké vysvetliť degeneratívne procesy, najmä v autonómnom nervovom systéme, výlučne teóriou NM, hoci sa hromadia dôkazy, že patogenéza PD je komplexná a zahŕňa poruchy energetického metabolizmu, oxidačný stres, proteazomálny abnormality, akumulácia synukleínu, zmeny metabolitov črevnej mikroflóry a neurozápal [133, 134]. V tomto kontexte je zaujímavý aj evolučný pohľad na NM systém a -synukleínový systém.

4. Závery

Predpokladá sa, že neuromelanín (NM) je syntetizovaný nasledujúcou cestou: tyrozín → (TH) → DOPA → (AADC) → DA → (neenzymatická oxidácia alebo tyrozináza) → DAQ -- → euNM/pheoNM.

Nájdenie neuromelanín-špecifickej tyrozinázy (aktivita) a DACtautomerázy (aktivita) zostáva pre budúcu štúdiu ako dôležitý problém v patofyziológii PD. Predpokladá sa, že NM pôsobí ako na neuroprotekciu, tak aj na bunkovú smrť DAneurónov v závislosti od intracelulárnych úrovní akumulácie.

Patofyziológia NM o -synukleíne je ďalším dôležitým projektom na objasnenie príčiny PD.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, všetci autori; písanie-príprava návrhu, TN;písanie-recenzovanie a úprava, KW, SI, HW a AN; vizualizácia, KW a AN Všetci autori si prečítali a súhlasili s publikovanou verziou rukopisu.

Financovanie: Tento výskum nezískal žiadne externé financovanie.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Neuplatňuje sa.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Skratky

Referencie

1. Cacabelos, R. Parkinsonova choroba: Od patogenézy k farmakogenomike. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 551. [CrossRef] [PubMed]

2. Balestrino, R.; Schapira, AHV Parkinsonova choroba. Eur. Akad. Neurol. 2020, 27, 27–42. [CrossRef] [PubMed]

3. Guadagnolo, D.; Piane, M.; Torrisi, MR; Pizzuti, A.; Petrucci, S. Genotypovo-fenotypové korelácie pri monogénnej Parkinsonovej chorobe: Prehľad klinických a molekulárnych nálezov. Predné. Neurol. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. Lloyd, KG; Davidson, L.; Hornykiewicz, O. Neurochémia Parkinsonovej choroby: Účinok terapie L-DOPA. J. Pharmacol.Exp. Ther. 1975, 153, 453–464.

5. Nagatsu, T.; Kato, T.; Numata (Sudo), Y.; Ikuta, K.; Sano, M.; Nagatsu, I.; Kondo, Y.; Inagaki, S.; Iizuka, R.; Hori, A.; et al. Fenyletanolamín N-metyltransferáza a ďalšie enzýmy metabolizmu katecholamínov v ľudskom mozgu. Clin. Chim. Acta 1977, 75, 221-232. [CrossRef]

6. Nagatsu, T.; Sawada, M. Biochémia postmortálnych mozgov pri Parkinsonovej chorobe: Historický prehľad a perspektívy. J. Neural Transm. Suppl. 2007, 72, 113–120. [CrossRef]

7. Fahn, S. Medicínska liečba Parkinsonovej choroby od Jamesa Parkinsona po Georga Cotziasa. Po. Porucha. 2015, 30, 4–18.[CrossRef]

8. Nagatsu, T.; Sawada, M. L-DOPA terapia Parkinsonovej choroby: Minulosť, súčasnosť a budúcnosť. Parkinsonizmus. Relat. Porucha. 2009, 15, S3–S8. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com