Nové, plne ľudské agonistické protilátky proti kostimulačnému receptoru T-buniek CD27, tvarovo adaptívna protinádorová imunita
Apr 27, 2023
Pozadie:
CD27, člen superrodiny TNF receptorov, hrá rozhodujúcu úlohu pri aktivácii T-buniek, ktorá podporuje kostimuláciu sprostredkovanú CD28-. Signalizácia CD27 zvyšuje proliferáciu, aktiváciu a diferenciáciu efektorových a pamäťových T buniek, a preto podporuje protinádorovú imunitu založenú na cytotoxických T-bunkách. Agonistická stimulácia CD27 bola prehliadaná ako sľubný terapeutický cieľ imunoterapie.
V mnohých nádoroch zostáva CD27 exprimovaný na lymfocytoch infiltrujúcich nádor (TIL), aby poskytol potrebný kostimulačný signál T bunkám, najmä CD8 plus T bunkám. Stimulácia TIL prostredníctvom CD27 môže znížiť prah aktivácie na antigény s nízkou afinitou a poskytnúť širší repertoár Ag-reaktívnych T buniek v nádore.
Lymfocyty infiltrujúce nádor sa týkajú lymfocytov prítomných lokálne v nádoroch. Tieto lymfocyty môžu byť aktivované T bunky a B bunky z okolitých tkanív alebo lymfocyty v systéme krvného obehu. Nádor infiltrujúce lymfocyty majú dôležitý vplyv na liečbu a prognózu nádorov. Imunita je schopnosť imunitného systému tela rozpoznať a eliminovať cudzie invazívne patogény a abnormálne bunky, vrátane nádorových buniek. Lymfocyty infiltrujúce nádor môžu posilniť imunitu tela a pomôcť identifikovať a eliminovať nádorové bunky. Podieľajú sa na imunoterapii nádorov aktiváciou a zosilnením lokálnej imunitnej odpovede. To ukazuje dôležitosť imunity, takže v každodennom živote musíme zlepšiť imunitu prostredníctvom zdravej stravy a cvičenia. Zároveň môže Cistanche zlepšiť aj imunitu. Polysacharidy v Cistanche môžu regulovať imunitu odpovede ľudského imunitného systému, zlepšiť stresovú schopnosť imunitných buniek a zvýšiť baktericídny účinok imunitných buniek.
Kliknite na cistanche para que sirve
Metódy:
Vybrali sme 5 hlavných kandidátov zo 147 plne ľudských anti-CD27 monoklonálnych protilátok generovaných v myšiach Trianni. Boli vybrané na základe väzbových údajov (sila a selektivita) a ich preukázaných agonistických vlastností.
Výsledky:
Overili sme ich silné agonistické funkcie v testoch aktivácie ľudských T buniek a PBMC v kombinácii s kostimuláciou receptora T buniek (TCR) prostredníctvom CD3/CD28. Vybrané anti-CD27 monoklonálne protilátky výrazne zosilňujú proliferáciu T buniek a sekréciu cytokínov, najmä zvýšenie IL-2, IFNg a TNFa. K aktivácii T buniek pozorovanej po liečbe našimi anti-CD27 protilátkami dochádza iba v prítomnosti zapojenia TCR, čo by mohlo zabrániť riziku spontánnej aktivácie naivných T buniek in vivo. Agonistické vlastnosti hlavných protilátok sa overili v teste zmiešanej lymfocytovej reakcie.
Okrem toho sme charakterizovali expresiu ľudského CD27 u transgénnych myší, model voľby, ktorý sa v súčasnosti používa na prebiehajúce in vivo experimenty na vyhodnotenie protinádorových funkcií vybraných vedúcich protilátok ako samostatného činidla alebo v kombinácii s inými imunoterapiami. Napokon väzba anti-CD27 protilátok bola charakterizovaná v rôznych populáciách imunitných buniek v ľudskej krvi.
Závery:
Charakterizovali sme a vybrali sľubné plne humánne imunostimulačné agonistické anti-CD27 monoklonálne protilátky ako potenciálnych hlavných kandidátov imunoterapie pre ďalší vývoj.
Právnická osoba zodpovedná za štúdiu:
Spoločnosť Kineta Inc.
Financovanie:
Spoločnosť Kineta Inc.
Zverejnenie:
T. Guillaudeux: Finančné záujmy, osobný, hlavný riešiteľ, zamestnanec: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Finančné záujmy, osobné, plný alebo čiastočný úväzok Zamestnanie: Kineta, Inc. S. Iadonato: Finančné záujmy, osobné, člen predstavenstva: Kineta, Inc.
Pozadie:
Triple-negatívna rakovina prsníka (TNBC) je dobre známy imunogénny nádor, no jeho nádorové mikroprostredie (TME) je husto preplnené imunosupresívnymi cytokínmi, ako je interleukín 10 (IL-10), tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF- a) a inhibičný faktor migrácie makrofágov (MIF). Imunosupresívne vlastnosti TNBC TME pôsobia ako vážna prekážka akéhokoľvek imunoterapeutického prístupu. Našťastie nedávne štúdie ukázali, že skonštruované biomateriály môžu modulovať imunitné dráhy, či už boli prítomné molekuly stimulujúce imunitu alebo nie. To vyvolalo rastúci záujem o používanie starostlivo upravených nanočastíc bez liečiva (NP).
Inherentné fyzikálno-chemické vlastnosti formulovaných biomateriálov však môžu ovplyvniť spôsob, akým interagujú s imunitnými bunkami, čo vedie k zvýšeným alebo oslabeným imunitným reakciám. Chitosan je všestranný biomateriál s mnohými biomedicínskymi aplikáciami. Imunomodulačné a protirakovinové vlastnosti chitosanu získavajú na popularite. Hybridné chitosan-lipidové nanočastice (CL-NP) zahŕňajú výhody polymérnych aj lipidových NP. Cieľom tejto štúdie je preskúmať vplyv súhry fyzikálno-chemických vlastností na schopnosť CL-NP modulovať imunosupresívne prostredie TNBC.
Metódy:
CL-NP s rôznymi vlastnosťami boli pripravené iónovou tropickou geláciou. Bunky MDA-MB-231 boli kultivované a ošetrené CL-NP. Expresia IL-10, TNF-a a MIF bola kvantifikovaná pomocou q-RTPCR.
Výsledky:
Úspešne boli syntetizované CL-NP s rovnomernou distribúciou veľkosti a priemerným priemerom < 200 nm. Expresia IL-10, TNF-a a MIF bola regulovaná rôznymi spôsobmi v závislosti od stavu chitosanu (voľný vs. formulovaný) a fyzikálno-chemických parametrov CL-NP (veľkosť a zloženie). V bunkách MDA-MB{6}} bolo pozorované, že NP6 a NP7 vykazujúce vyšší obsah chitosanu voči lipidom výrazne znižujú expresiu IL-10, TNF-a a MIF súčasne.
Závery:
Táto štúdia vrhá svetlo na novú imunomodulačnú úlohu chitosanu formulovaného NP, o ktorom sa zistilo, že je priamo ovplyvnený jeho fyzikálno-chemickými vlastnosťami. Napriek tomu táto štúdia naznačuje vnútorný potenciál NP bez liekov modulovať prostredie TME u pacientov s TNBC.
Právnická osoba zodpovedná za štúdiu:
Autori.
Financovanie:
Túto prácu podporuje grant STIFA (č. 43254).
Zverejnenie:
Všetci autori nevyhlásili žiadny konflikt záujmov.
Prvá štúdia fázy I u ľudí s SRF617, silným inhibítorom aktivity CD39, ako monoterapia alebo v kombinácii, u pacientov (pts) s pokročilými solídnymi nádormi
A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6, A. Alika6, R. Lis6, D. Rasco1, AT Salawu7, W. Chow4, A. Spreafico7.
1 Oddelenie klinického výskumu, START San Antonio, San Antonio, TX, USA; 2 Oddelenie klinického výskumu, The Angeles Clinic & Research Institute, Los Angeles, CA, USA; 3 Oddelenie klinického výskumu, Mary Crowley Cancer Research Center, Dallas, TX, USA; 4 Oddelenie klinického výskumu, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, USA; 5 Oddelenie lekárskej onkológie a hematológie, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Kanada; 6 Oddelenie klinického vývoja, povrchová onkológia, Cambridge, MA, USA; 7 Divízia lekárskej onkológie a hematológie, Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ON, Kanada.
Pozadie:
CD39, kľúčový enzým adenozínovej osi, ktorý degraduje extracelulárny adenozíntrifosfát (ATP), je upregulovaný v mikroprostredí nádoru (TME). Inhibícia aktivity CD39 znižuje adenozín a zvyšuje hladiny ATP v TME, čím sa imunosupresívny TME mení na prozápalové prostredie. SRF617 je skúmaná, plne ľudská, anti-CD39 protilátka, ktorá sa viaže na CD39 a potenciálne inhibuje jeho enzymatickú funkciu.
Metódy:
Pacienti s pokročilými solídnymi nádormi boli zaradení do štúdie fázy 1 s eskaláciou dávky SRF617 (NCT04336098), aby sa stanovila predbežná bezpečnosť ako monoterapia, ako aj v kombinácii s gemcitabínom plus nab-paklitaxel (GA) alebo pembrolizumab (P) a aby sa identifikovali dávky vhodné na monoterapia a kombinovaná expanzná kohorta. SRF617 bol podaný intravenózne Q2W. Klinické výsledky sa hodnotili pomocou RECIST v1.1 a vykonali sa analýzy PK a PD SRF617. Biopsie pred a po liečbe sa získali v podskupine pacientov na vyhodnotenie aktivity ATPázy špecifickej pre CD{12}}.
Výsledky:
K 07. septembru 2021 sa do skúšania zapísalo 55 bodov: vekový rozsah 20-80r; 64 percent žien, 36 percent mužov; 44 percent ECOG 0, 56 percent ECOG I; 37 v monoterapii, 9 v SRF617 plus P a 9 v SRF617 plus GA. Medián času štúdie bol 10 týždňov v každej skupine. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s liečbou (TEAE) v monoterapii boli únava (35 percent), nevoľnosť (22 percent) a zápcha (19 percent). Najčastejšími TEAE v kohorte P boli pruritus (33 percent), hnačka, myalgia, anémia, kašeľ a závrat (každý 22 percent) a v kohorte GA únava (56 percent), anémia, nauzea a znížený počet neutrofilov a počet krvných doštičiek (44 percent, každá). Neboli pozorované žiadne DLT. Monoterapia RP2D bola 1400 mg Q2W. Jeden pacient s rakovinou pankreasu v kohorte GA, ktorý predtým progredoval na FOLFIRINOX, mal potvrdenú čiastočnú odpoveď. PK je lineárna a silne koreluje s cieľovou obsadenosťou PD.
Závery:
Predbežné údaje ukazujú, že SRF617 je dobre tolerovaný v dávkach, ktoré udržujú plné obsadenie cieľa počas dávkovacieho intervalu, čo podporuje začatie expanzných kohort. Budú prezentované aktualizované údaje o bezpečnosti, vrátane vybranej dávky (dávok) pre rozšírenie kombinácie, klinické výsledky, PK/PD a analýzy biopsie.
Identifikácia klinickej štúdie:
NCT04336098.
Poďakovanie redakcie:
Redakčnú pomoc poskytla Phillips Gilmore Oncology Communications.
Právnická osoba zodpovedná za štúdiu:
Povrchová onkológia, Cambridge, MA, USA.
Financovanie:
Povrchová onkológia, Cambridge, MA, USA.
Zverejnenie:
A. Patnaik: Finančné záujmy, inštitucionálne, iné, Honoráre: Texaská spoločnosť klinickej onkológie (TxSCO); Finančné záujmy, inštitucionálna, poradná úloha: Bayer; Finančné záujmy, osobné, poradná úloha: Bristol Myers Squibb; Finančné záujmy, osobné, poradná úloha: Genentech/ Roche; Finančné záujmy, osobné a inštitucionálne, poradná úloha a financovanie výskumu: Merck; Finančné záujmy, inštitucionálna, poradná úloha: Novartis; Finančné záujmy, inštitucionálna, poradná úloha: Seattle Genetics; Finančné záujmy, inštitucionálna, poradná úloha: Silverback Therapeutics; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: AbbVie; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Arcus Ventures; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie alebo výskum: Astellas Pharma; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Corvus Pharmaceuticals; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Exelixis; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: päť primárnych terapeutík; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Fochon Pharmaceuticals; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: štyridsaťsedem; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Infinity Pharmaceuticals; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Klus Pharma; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Lilly; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Livzon; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Pfizer; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Pieris Pharmaceuticals; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Plexxikon; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: povrchová onkológia; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie, pre výskum: Symphogen; Finančné záujmy, inštitucionálne, financovanie.
For more information:1950477648nn@gmail.com
