Nutlin-3a Na vekom podmienenú degeneráciu makuly
May 15, 2023
Vekom podmienená degenerácia makuly (AMD) je bežne sa vyskytujúce progresívne neurodegeneratívne ochorenie retinálneho pigmentového epitelu (RPE), sietnice a cievovky a je hlavnou príčinou zhoršenia zraku. AMD sa delí na skoré, stredné a pokročilé formy. Včasná/stredná forma AMD (suchá AMD) je charakterizovaná extracelulárnymi depozitmi vrátane drúz, pigmentových zmien sietnice a zhrubnutia Bruchovej membrány [1]. Pokročilá AMD sa ďalej kategorizuje do dvoch morfologických foriem: vlhká AMD (neovaskulárna AMD, nAMD) a suchá alebo atrofická AMD (geografická atrofia, GA). AMD, ktorá je charakterizovaná choroidálnou neovaskularizáciou (CNV), predstavuje 10-20 percent celkových prípadov AMD a možno ju liečiť terapiou antivaskulárnym endotelovým rastovým faktorom (VEGF). Na druhej strane suchá AMD predstavuje 80–90 percent prípadov AMD a zatiaľ nie je k dispozícii žiadna liečba schválená FDA. Terapeutické prístupy vrátane neuroprotekcie, potlačenia zápalu a inhibície komplementu sa v súčasnosti skúmajú v klinických štúdiách [2]. Avšak vzhľadom na patofyziologickú zložitosť a multifaktoriálnu povahu suchej AMD, vrátane GA, vývoj účinnej liečby zostáva v nedohľadne.
Podľa relevantných štúdiíCistanchezistilo sa, že má významnéproti starnutiuprospieva tým, že znižuje poškodenie buniek, zápal a oxidačný stres, zlepšuje kognitívne funkcie a zlepšuje mitochondriálne funkcie. S ohľadom na tieto výhody má cistanche potenciál byť účinným prírodným doplnkom pre tých, ktorí chcú „bojovať“ s príznakmi starnutia.
Kliknite na Kde môžem kúpiť Cistanche
Ďalšie informácie:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
V tomto ohľade sme predpokladali, že starnutie buniek v RPE môže predstavovať nový terapeutický cieľ pre AMD. Vytvorili sme chemicky indukovaný myšací model, ktorý vykazoval všeobecné znaky starnutia buniek v RPE, vrátane zvýšenia expresie SA- -gal, p53, p21 a p16; relokalizácia HMGB1; a spustenie SASP [6]. Okrem toho sme vykonali transkriptómovú analýzu založenú na sekvenovaní jednobunkovej RNA na kontrolných a starnúcich tkanivách RPE, ktorá odhalila zvýšenú génovú expresiu spojenú so starnutím a negatívnu reguláciu apoptózy, a na špecifickej bunkovej populácii [Lee a kol., Communications Biology, v tlači]. Fenotypy pozorované počas bunkovej starnutia RPE sa prekrývali s dôležitými patologickými znakmi sietníc od pacientov so suchou AMD, ako je zvýšenie subretinálnych depozitov, zmeny autofluorescencie fundusu a zhrubnutie Bruchovej membrány. Celkovo tieto zistenia naznačujú, že starnutie v RPE môže prispieť k degenerácii sietnice [6].
Vyvinuli sme úsilie a boli úspešní pri vývoji metódy na potlačenie starnutia RPE pri liečbe AMD (obrázok 1). Použili sme senolytický liek, ktorý selektívne indukuje apoptózu v senescentných RPE bunkách zacielením na proteíny spojené s antiapoptickými dráhami [6]. Na základe nášho pozorovania vyšších hladín p53 v senescentných RPE bunkách ako v nesenescentných bunkách sme predpokladali, že antagonista MDM2 naruší interakciu proteínov MDM2/p53, zvýši aktivitu p53 a spustí p53-závislú apoptózu v starnúcich bunkách. Senolytický účinok silného inhibítora MDM2/p53, Nutlin{10}a, bol potvrdený na chemicky indukovanom myšom modeli, modeli GA indukovanom Alu a na starých myšiach. Eliminácia starnúcich buniek RPE pomocou Nutlin{12}}a znížila hladiny markerov starnutia, zložiek SASP a autofluorescenčných punktov/depozitov fundusu. Okrem toho funkčné hodnotenie pomocou elektroretinogramov ukázalo významné obnovenie zrakových funkcií po liečbe Nutlin{13}}a. Naša štúdia naznačuje, že bunková starnutie RPE môže byť kľúčovým prispievateľom k AMD, a teda môže byť novým terapeutickým cieľom pre AMD.
LITERATÚRA
1. Spaide RF. Retina. 2018; 38:891-99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901
2. Holz FG a kol. JAMA Ophthalmol. 2018; 136:666-77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123
3. Childs BG a kol. Nat Med. 2015; 21:1424–35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499
4. Jeon OH a kol. Nat Med. 2017; 23:775–81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958
5. Sun N, a kol. Mol Cell. 2016; 61:654-66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670
6. Chae JB, a kol. Geroscience. 2022; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698
7. Moiseeva O, a kol. Starnúca bunka. 2013; 12:489-98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863
8. Blitzer AL, a kol. JAMA Ophthalmol. 2021; 139:302– 09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696
Copyright: © 2022 Chung a Kim. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný za podmienok licencie Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), ktorá umožňuje neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu za predpokladu, že je uvedený pôvodný autor a zdroj.
Viac informácií: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
