Neustály pokrok v lekárskej a intervenčnej liečbe mŕtvice s oklúziou veľkých ciev

Zatiaľ čo pandémia vrhla v roku 2020 dlhý tieň na celý systém zdravotnej starostlivosti, pokrok vo viacerých aspektoch medicíny pokračoval, a to aj v oblasti neurovaskulárnej medicíny. Konkrétne v intervenčnej neurológii niekoľko prelomových štúdií pokročilo v tejto oblasti z hľadiska triedenia, neuroprotekcie, reperfúznej terapie a verejnej politiky. Dobre známy čas mantry je, že mozog zvýšil povedomie o dôležitosti včasného a efektívneho triedenia a zvýšil sa prednemocničné rozhodovanie a zapojenie pacienta.

Kliknutím získate extrakt z cistanche tubulosa na neuroprotekciu

Niekoľko stupníc závažnosti mŕtvice má primeranú citlivosť a špecifickosť na identifikáciu oklúzie veľkých ciev (LVO). Jedna takáto škála (RACE [Rapid Arterial Occlusion Evaluation]) sa použila v štúdii RACECAR (priamy prenos do endovaskulárneho centra v porovnaní s presunom do najbližšieho centra mozgovej príhody u pacientov s akútnou mozgovou príhodou s podozrením na oklúziu veľkej cievy)1 na prospektívnu identifikáciu pacientov s podozrením na LVO a triediť ich do najbližšieho primárneho iktového centra (PSC, uprednostňuje intravenózne podanie alteplázy) oproti priamo komplexnému iktovému centru (CSC, uprednostňuje endovaskulárnu liečbu [EVT]).

Z 1401 randomizovaných pacientov sa modifikovaná analýza zámeru liečby zamerala na 949 (67 percent) s ischemickou cievnou mozgovou príhodou alebo prechodným ischemickým záchvatom, z ktorých 67 percent malo LVO. Pacienti s PSC dostávali alteplázu častejšie ako pacienti s CSC (60 percent oproti 48 percentám, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).

Dôležité je, že {{0}}denná modifikovaná Rankinova škála (mRS) bola medzi skupinami porovnateľná (upravený pomer šancí, 1,02 [95 percent CI, 0,8–1,2]). Tieto výsledky naznačujú, že vo vysoko účinnom systéme prenosu, ako v Katalánsku s < 1-hodinovým oneskorením EVT medzi PSC verzus CSC, nemusí byť premostenie potenciálnych pacientov s LVO do CSC prospešné. RACECAT však zahŕňal pacientov s predĺženým časom prenosu a ďalšia analýza preskúma, či by podskupina, možno s kratším časovým rozdielom medzi PSC a CSC, mala prospech z priameho triedenia do CSC.

Prebiehajúce štúdie tiež riešia tento problém (TRIAGE; Liečebná stratégia pri akútnej ischemickej mŕtvici veľkých ciev: Uprednostnite trombolýzu alebo endovaskulárnu liečbu; URL: https://www. Clinictrials.gov; Jedinečný identifikátor: NCT03542188). Niekoľko štúdií skúmalo potrebu trombolýzy pred EVT. Niektoré observačné analýzy uvádzali porovnateľné výsledky u pacientov dostávajúcich EVTalone oproti premosťujúcej trombolýze. Hoci metaanalýza uprednostňovala premosťujúcu trombolýzu,2 dôvody pre nespôsobilosť trombolýzy mätú interpretáciu.

Dve nedávno dokončené štúdie randomizovali pacientov vhodných na trombolýzu, ktorí sa dostavili priamo na CSC s proximálnymi oklúziami prednej cirkulácie (stredná cerebrálna artéria, segment 1; vnútorná karotická artéria), aby dostali IV trombolýzu, po ktorej nasledovala EVT oproti samotnej EVT. Štúdia SKIP (The Randomized Study of Endovascular Therapy with Versus Without Intravenous Tissue Plasminogen Activator in Acute Stroke With ICA and M1 Occlusion; n=204) zistila podobné miery skóre mRS 0 až 2 po 90 dňoch medzi 2 skupiny (EVT: 59,4 percenta oproti EVT/IV trombolýze: 57,3 percenta), ale nespĺňali kritériá noninferiority.3

Celkové intrakraniálne krvácania boli nižšie u pacientov liečených samotnou EVT v porovnaní s EVT/IV trombolýzou (33,7 percent oproti 50,5 percenta, P=0.02), ale symptomatické intrakraniálne krvácanie sa nelíšilo (5,9 percenta oproti 7,8 percenta, P{{{{101} 11}}.78). Štúdia MT-DIRECT (priama intraarteriálna trombbektómia na efektívnu revaskularizáciu pacientov s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou s oklúziou veľkej cievy v čínskych terciárnych nemocniciach: multicentrická randomizovaná klinická štúdia; n=656) splnila kritériá noninferiority (upravený pomer bežných šancí 07), 1. hoci zvolená hranica neinferiority bola kritizovaná ako príliš široká.4 Symptomatické intracerebrálne krvácanie sa vyskytlo v 4,3 percentách priame oproti 6,1 percentám premosťujúce (P=0.30).

MR CLEAN-NO IV (intravenózna liečba nasledovaná intraarteriálnou liečbou verzus priama intraarteriálna liečba akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody spôsobenej proximálnou intrakraniálnou oklúziou; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (randomizovaná štandardná kontrolovaná skúška DIRECT Brixingdgingromvascular Clotbotrielysis Prebiehajú štúdie s endovaskulárnym odberom zrazeniny; NCT03494920) a SWIFT-DIRECT (premosťujúca trombolýza verzus priama mechanická trombektómia pri akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode; NCT03192332). Miera funkčnej nezávislosti po EVT zostáva v rozmedzí 40 až 50 percent.

Štúdia ESCAPE-NA1 (Bezpečnosť a účinnosť nerinetidu [NA-1] u subjektov podstupujúcich endovaskulárnu trombektómiu z dôvodu mŕtvice) testovala, či intravenózny príliv nerinu, predpokladaný neuroprotektívny peptid, môže zlepšiť túto referenčnú hodnotu u pacientov podstupujúcich EVT {{3} } do 12 hodín po nástupe symptómov.5 Zatiaľ čo je celkovo neutrálna, vopred špecifikovaná analýza podskupiny pacientov nevhodných na alteplázu významne zvýšila funkčnú nezávislosť s nerinovým prílivom oproti placebu (59,3 percenta oproti 49,8 percenta).

Farmakokinetika odhalila nižšie hladiny nerínového prílivu u pacientov liečených alteplázou, čo je v súlade s predklinickými údajmi, ktoré ukazujú, že plazmín aktivovaný alteplázou degraduje nerínový príliv. Štúdia ESCAPE-NEXT (Účinnosť a bezpečnosť nerinetidu u účastníkov s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou podstupujúcou endovaskulárnu trombektómiu s vylúčením trombolýzy; NCT04462536) práve prebieha u pacientov s LVO nespôsobilých na alteplázu.

Zatiaľ čo väčšina pacientov s cievnou mozgovou príhodou vhodnou pre IV trombolýzu dostáva alteplázu, tenektepláza poskytuje oproti altepláze niekoľko teoretických výhod, vrátane vyššej fibrínovej špecifickosti, rezistencie na inhibítory, dlhšieho polčasu umožňujúceho bolusové podanie a potenciálne vyššej účinnosti. Štúdia EXTEND-IA TNK (Tenecteplase versus Alteplase Before Thrombektomy for Ischemic Stroke) preukázala vyššiu mieru rekanalizácie u pacientov s LVO, ktorí dostávali 0,25 mg/kg tenekteplázy oproti altepláze,6 a EXTEND-IA TNK časť 2 nepreukázala žiadnu výhodu pri zvýšení dávky na 0,40 mg/kg.7 Zatiaľ čo tenektepláza je liekom voľby pri infarkte myokardu, použitie pri ischemickej cievnej mozgovej príhode zostáva odporúčaním triedy 2B American Heart Association/American Stroke Association.8

Dve nedávne metaanalýzy naznačili neinferioritu tenekteplázy oproti altepláze.9,10 Viaceré prebiehajúce štúdie skúmajú prínos tenekteplázy, a to aj v neskoršom časovom okne (napr. TIMELESS [Tenecteplase in Stroke Pacienti medzi 4,5 a 24 hodinami], NCT03785678 TWIST [Tkanivové okno v štúdii trombolýzy mŕtvice], NCT03181360 a ETERNAL [Predĺženie časového okna pre tenekteplázu účinnou reperfúziou u pacientov s oklúziou veľkých ciev], NCT04454788). Predchádzajúce randomizované kontrolované štúdie, ktoré preukázali prínos EVT pre prednú cirkuláciu LVO cievnej mozgovej príhody, sa uskutočnili v rozvinutých krajinách s vysokokvalitnou postprocedurálnou starostlivosťou a rehabilitáciou.

Štúdia RESILIENT (Endovaskulárna liečba pomocou stentRetrievera a/alebo tromboaspirácie vs. Najlepšia lekárska terapia pri akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode) preukázala, že v brazílskom systéme verejnej zdravotnej starostlivosti pretrváva silný prínos trombektómie oproti medikamentóznej terapii pre funkčnú nezávislosť (bežný pomer šancí 2,28), s chvályhodnou celosystémovou organizáciou od prednemocničného triedenia, zaraďovania do skúšok, pracovného toku v nemocnici a starostlivosti po mozgovej príhode.11 Štúdia bola financovaná brazílskou vládou a čo je dôležité, preukázala nákladovú efektívnosť, čo viedlo k schváleniu trombektómie v brazílskom systému verejného zdravotníctva.

Prínos EVT v porovnaní s medikamentóznou terapiou pri cievnej mozgovej príhode v zadnej cirkulácii zostáva nepreukázaný. Štúdia BEST (Endovaskulárna liečba verzus štandardná medikamentózna liečba pre oklúziu vertebrobazilárnej artérie) randomizovala 131 pacientov do 8 hodín od oklúzie bazilárnej artérie na EVT verzus medikamentózna terapia. 12 Štúdia bola predčasne zastavená z dôvodu slabého začlenenia a vysokého prekríženia. V analýze zameranej na liečbu neboli miery 90-dňového skóre mRS 0 až 3 významne lepšie v skupine s EVT oproti medikamentóznej terapii (42 percent oproti 32 percentám, P{{1{ {13}}}}.23). V analýze podľa protokolu však EVT zvýšilo skóre mRS z 0 na 3 (44 percent oproti 25 percentám; upravený pomer šancí, 2,90 [95 percent CI, 1,20–7,03]).

Štúdia BASICS (The Basilar Artery International Cooperation Study) randomizovala 3 00 pacientov 0 až 6 hodín po začiatku oklúzie bazilárnej artérie (mierne počiatočné symptómy sa pri určovaní času nástupu nezohľadňovali). EVT významne nezlepšila skóre mRS 0 až 3 (44,2 percenta oproti kontrole 37,7 percenta). Podrobnosti zostávajú nepublikované, vrátane miery úspešnej revaskularizácie, ale EVT sa javila ako účinná u pacientov s vyššou škálou National Institute of Health Stroke Scale (väčšia alebo rovná 10 bodom).13 Na pochopenie úlohy EVT v zadnej cirkulácii je potrebná ďalšia analýza.

Čaká sa na výsledky čínskej štúdie BAOCHE (Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial; NCT02737189). Zatiaľ čo koronavírusová choroba 2019 (COVID{2}}) priniesla nové výzvy v starostlivosti o mozgovú príhodu, boli publikované viaceré klinické štúdie a prezentované s dôležitými dôsledkami pre starostlivosť o mozgovú príhodu LVO vrátane optimálneho triedenia a stratégie liečby.

Prebiehajúce štúdie objasnia mnohé zostávajúce otázky vrátane manažmentu pacientov s LVO a nízkou stupnicou mŕtvice National Institutes of Health Stroke Scale alebo veľkým východiskovým ischemickým jadrom, úlohu EVT v zadnej cirkulácii, úlohu trombolýzy u pacientov, ktorí dostávajú EVT vo včasnom aj neskoršom štádiu. časové okná a nové terapie, ktoré môžu zlepšiť výsledok prostredníctvom iných mechanizmov ako je reperfúzia.

mechanizmus neuroprotektívneho účinku Cistanche

Cistanche je rastlina, ktorá sa tradične používa v čínskej medicíne pre svoje rôzne zdravotné výhody, vrátane neuroprotekcie. Hoci presný mechanizmus neuroprotektívneho účinku lieku Cistanche nie je úplne objasnený, niekoľko štúdií skúmalo jeho potenciálne mechanizmy účinku. Jeden navrhovaný mechanizmus naznačuje, že Cistanche môže pôsobiť ako antioxidant zvýšením aktivity antioxidačných enzýmov, ako je superoxiddismutáza (SOD) a kataláza (CAT), aby sa znížil oxidačný stres v mozgu. Okrem toho môže Cistanche zvýšiť hladiny intracelulárnych antioxidantov, ako je glutatión, ktoré môžu pomôcť chrániť neuróny pred oxidačným poškodením.

Ďalší navrhovaný mechanizmus súvisí s reguláciou zápalu. Chronický zápal je spojený s rôznymi neurologickými poruchami a v niekoľkých štúdiách sa preukázalo, že Cistanche má protizápalové vlastnosti. Môže inhibovať uvoľňovanie prozápalových cytokínov, ako je tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-alfa) a interleukín-1 beta (IL-1beta), ktoré prispievajú k neurozápalu. Nedávne štúdie navyše zdôraznili potenciál Cistanche na podporu neuroplasticity a neurogenézy. Napríklad sa zistilo, že extrakt z Cistanche zvyšuje produkciu nervového rastového faktora (NGF) a aktivuje dráhu neurotrofického faktora odvodeného z mozgu (BDNF), pričom obe sú nevyhnutné pre neurogenézu a prežitie neurónov.

Celkovo zistenia naznačujú, že neuroprotektívny účinok Cistanche môže byť spôsobený jeho antioxidačnými, protizápalovými a neurotrofickými vlastnosťami.

Odkaz

1 Abileira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M a kol. Presun do miestneho centra pre cievnu mozgovú príhodu verzus priamy presun do endovaskulárneho centra pacientov s akútnou cievnou mozgovou príhodou s podozrením na oklúziu veľkých ciev na katalánskom území (RACECAT): protokol štúdie skupiny randomizovanej v rámci kohortovej štúdie. Int J Stroke. 2019;14:734–744. doi: 10.1177/1747493019852176

2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Výsledky mechanickej trombektómie s intravenóznou trombolýzou a bez nej u pacientov s mŕtvicou: metaanalýza. Mŕtvica. 2017;48:2450– 2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320

3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y a kol. Randomizovaná štúdia endovaskulárnej terapie s verzus bez intravenózneho tkanivového aktivátora plazminogénu pri akútnej mozgovej príhode s ICA a oklúziou M1 (SKIP štúdia). Int J Stroke. 2019;14:752–755. doi: 10.1177/1747493019840932

4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S a kol.; Vyšetrovatelia DIRECT-MT. Endovaskulárna trombektómia s alebo bez intravenóznej alteplázy pri akútnej mozgovej príhode. N Engl J Med. 2020;382:1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D, a kol; ESCAPE-NA1 vyšetrovatelia. Účinnosť a bezpečnosť nerinového prílivu na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody (ESCAPE-NA1): multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet. 2020;395:878–887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0

6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V a kol.; EXTEND-IA TNK vyšetrovatelia. Tenektepláza verzus Altepláza pred trombektómiou pre ischemickú cievnu mozgovú príhodu. N Engl J Med. 2018;378:1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405

7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R a kol.; EXTEND-IA TNK Časť 2 vyšetrovatelia. Účinok intravenóznej dávky tenekteplázy na cerebrálnu reperfúziu pred trombektómiou u pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou s oklúziou veľkých ciev: randomizovaná klinická štúdia EXTEND-IA TNK časť 2. JAMA. 2020;323:1257– 1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B a kol. Usmernenia pre včasný manažment pacientov s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou: Aktualizácia z roku 2019 na usmernenia pre včasný manažment akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody z roku 2018: usmernenie pre zdravotníckych pracovníkov z American Heart Association/American Stroke Association. Mŕtvica. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211

9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Tenektepláza verzus altepláza na zvládnutie akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody: párová a sieťová metaanalýza randomizovaných klinických štúdií. J Thromb Trombolysis. 2018;46:440–450. doi: 10.1007/ s11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Saver JL. Dôkaz, že tenektepláza nie je horšia ako altepláza pri akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode: metaanalýza 5 randomizovaných štúdií. Mŕtvica. 2019;50:2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080

11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME, et al; ODOLNÍ Vyšetrovatelia. Trombektómia mŕtvice v systéme verejnej zdravotnej starostlivosti v Brazílii. N Engl J Med. 2020;382:2316–2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M a kol; NAJLEPŠÍ Skúšobní vyšetrovatelia. Endovaskulárna liečba verzus štandardná lekárska liečba oklúzie vertebrobazilárnej artérie (BEST): otvorená, randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet Neurol. 2020;19:115–122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3

13. Endovaskulárna terapia neprekoná najlepší medicínsky manažment pri cievnej mozgovej príhode bazilárnej artérie. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Sprístupnené 3. januára 2021.

Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Bruce CV Campbell, MBBS, PhD