Výskumná sieť ľudských dedičností a zdravia v Afrike (H3A-KDRN)

Pre viac informácií. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Zavedenie

Rastúca prevalencia neprenosných chorôb súbežne s vysokou prevalenciou prenosných chorôb ohrozuje životy mnohých v subsaharskej Afrike (SSA) a prevalcuje už aj tak nedostatočné rozpočty afrických krajín na zdravotníctvo.CKDje bežná v SSA s odhadovanou priemernou prevalenciou 14% (1). Pacienti s CKD sú vystavení zvýšenému riziku vzniku ESKD,kardiovaskulárne ochoreniea smrť. Odhadovaná prevalencia ESKD v SSA odcukrovkaa hypertenzia je 239 na milión obyvateľov a z nich iba 2% jedincov, u ktorých sa vyvinie CKD štádium 5, majú prístup k udržiavacej dialýze alebotransplantácia obličiek(2). V systematickom prehľade z Afriky zomrelo 95% dospelých a detí s ESKD, ktorí nemali prístup k dialýze, alebo sa predpokladalo, že zomreli, a 84% dospelých s ESKD s novým nástupom prerušilo dialýzu [3]. Štvor- až päťnásobne zvýšené riziko ESKD u černochov v porovnaní s európskymi Američanmi sa teraz pripisuje do značnej miery variantom v géne Apo-lipoproteínu L1 (APOL1) v lokuse chromozómu 22q12, nazývanom Gl a G2 (4,5). Nedávne štúdie ukazujú, že génové varianty APOL1 sú tiež spojené s CKD u Afričanov (6). Gén APOL1 kóduje cirkulujúci APOL1, ktorý funguje ako trypanolytický faktor (4). Varianty renálneho rizika APOL1 sa vyvinuli asi pred 10 000 rokmi v SSA, kde bola trypanozomiáza endemická a zvýšili sa na vysokú prevalenciu v populácii, pretože poskytovali ochranu pred Trypanosoma bruceirhodesiense [4]. Tieto varianty sú spojené so zvýšeným rizikom ESKD pripisovaných hypertenzii, FSGS, nefropatie spojenej s HIV a iných nediabetických ochorení obličiek (7). Vzhľadom na to, že ESKD postihuje približne 239 000 (na milión obyvateľov) jedincov v SSA ročne, existuje naliehavá potreba identifikácie skorých modifikovateľných rizikových markerov CKD a dôkladného preskúmania genetiky príčinnej súvislosti a progresie ochorenia obličiek v afrických populáciách s cieľom podporiť identifikáciu nových terapeutických cieľov a formulovanie účinných liečebných a preventívnych stratégií.

Kliknite sem a dozviete sa o výhodách extraktu cistanche tubulosa

Metódy

H3 AfrikaOchorenie obličiekVýskumná sieť (H3A-KDRN) skúma genetickú epidemiológiu a mechanizmy nefropatie spojenej s APOL1 u jedincov s CKD, pričom používa všeobecné kontroly populácie a jednotlivcov s hypertenziou, cukrovkou a infekciou HIV a kosáčikovitú chorobu bez CKD. H3A-KDRNis výskumné konzorcium zložené zo 16 akademických lekárskych centier / fakultných nemocníc v piatich afrických krajinách (Kamerun, Ghana, Nigéria, Južná Afrika a Tanzánia) (obrázok 1). Hlavní vyšetrovatelia H3A-KDRN sa spočiatku stretávali počas telefonických konferencií, ale za posledné 4 roky sa každý mesiac stretávali na webových konferenciách. Uskutočnila sa aktívna spolupráca s deviatimi severoamerickými akademickými zdravotníckymi zariadeniami a jedným v Izraeli. H3A-KDRN vykonáva tri štúdie o Afričanoch žijúcich v Afrike: (1)dokončenú prípadovú kontrolnú štúdiu na 4000 pacientoch s CKD a 4000 kontrolami, ktorá bola opísaná (8);(2)prebiehajúca prospektívna kohortová štúdia 4000 účastníkov CKD, ktorej cieľom je identifikovať genetické determinanty a charakterizovať fenotyp pre progresiu bez zmiernenia obličiek v SSA; a (3) prebiehajúca štúdia v dvoch populáciách s CKD v dôsledku nefrotického syndrómu s nástupom dieťaťa a kosáčikovitej anémie. Prospektívna kohortová štúdia hodnotí nezávislý príspevok rizikových variantov v génoch APOL1 k progresii klinicky definovaných nefropatií medzi 2500 HIV negatívnymi africkými černochmi a účinok interakcií medzi variantmi APOL1 a infekciami (hepatitída B, hepatitída C a polyomavírus) na CKD. Bude tiež hodnotiť výskyt, histopatologické spektrum a prirodzenú históriu biopsiou potvrdených glomerulárnych ochorení u 1500 HIV negatívnych afrických černochov (obrázok 2).

Etika

H3A-KDRN spolu s konzorciom H3Africa vyvinuli robustný etický rámec pre genomický výskum. Kľúčovým prvkom je, že potenciálni účastníci výskumu dostávajú jasné informácie v jazyku, ktorému bolo porozumenie, v prípade potreby pomocou videí a majú čas zvážiť, či sa chcú zapísať do štúdie. Proces schvaľovania bol trojstupňový s poskytovaním informácií, po ktorých nasledovalo zodpovedanie otázok a nakoniec poskytnutie času potenciálnym výskumným subjektom zvyčajne dlhším ako týždeň, aby sa rozhodli, či súhlasia s výskumom. Bolo poskytnuté starostlivé vysvetlenie širokého súhlasu, ktorý umožňuje budúce použitie vzoriek a údajov, pretože by to umožnilo čo najlepšie využitie výskumných údajov a získaných vzoriek. Od všetkých výskumných pracovníkov zapojených do náboru sa vyžaduje, aby mali povinnú odbornú prípravu a certifikáciu v oblasti ochrany ľudského subjektu. Všetky štúdie získali predchádzajúce schválenie Inštitucionálnej revíznej komisie / etickej komisie pre výskum. Kľúčovou súčasťou procesu schvaľovania etiky bolo spolupracovať s národnými etickými komisiami pre výskum, aby súhlasili s politikami špecifickými pre etické otázky, ktoré sa týkajú genomického výskumu (9).

Školenie

Školíme klinických výskumníkov a laboratórnych vedcov a vyvinuli sme infraštruktúru na dvoch miestach v Afrike na vykonávanie genomického výskumu. Traja stážisti so sídlom v Afrike boli vyškolení na Michiganskej univerzite v rámci programu H3A-KDRN. Stratégia "mini-sabbaticals" bola implementovaná s Dr. Burke (University of Michigan) návštevou laboratórnych skupín H3A-KDRN na Univerzite v Ghane a univerzite v Ibadane v Nigérii. Návštevy viedli k zriadeniu výskumných laboratórií na oboch miestach. Dr. Burke vyvinul krátky kurz didaktických prednášok a riadenú laboratórnu procedúru zameranú na študentov v Afrike. Laboratórne školenie je spojené s "otvoreným zdrojom" systému genetického typizácie kvality výskumu. Školenie zahŕňalo dvojročný vzdelávací program v oblasti metód klinického výskumu a bioštatistiky s cenou D43 Fogarty International Center Award (päť výskumníkov); Magisterské štúdium ľudskej genetiky na Michiganskej univerzite (dvaja klinickí výskumníci), MPhil v molekulárnej biológii na Univerzite v Ghane (štyria vedci); a Národný inštitút zdravia Biomedicínsky/Biobehavioral Research Administrator Development Development Residency Training Program (dvaja správcovia). Traja klinickí výskumníci a štyria vedci robia doktoráty v klinickej epidemiológii a ľudskej genetike. Usporiadali sme tiež viac ako 11 stretnutí pre výskumných pracovníkov a koordinátorov klinického výskumu pre viac ako 420 účastníkov.

Zapojenie komunity

Náš úspech pri nábore viac ako 12 000 účastníkov pre naše výskumné štúdie za posledných 9 rokov je do značnej miery spôsobený aktívnou angažovanosťou komunity. Zapojenie komunity je dôležitou súčasťou pri zvyšovaní pochopenia genomického výskumu účastníkmi výskumu účastníkmi výskumu a zlepšovaní náboru [10]. Cieľom bolo zvýšiť porozumenie genomiky a klinického výskumu medzi našimi kľúčovými zainteresovanými stranami, ktoré môžu podporiť úspešnú realizáciu našich výskumných projektov. Vyvinuli sme stratégie angažovanosti komunity, ktoré nám pomohli zapojiť skupiny podporujúce pacientov, inštitúcie založené na viere (vrátane kresťanských a moslimských komunít), komunitu pacientov s obličkami a mestské komunity. Vyspovedali sme účastníkov výskumu H3A-KDRN a ich príbuzných pre ich názory na návrat jednotlivých genetických nálezov. Hľadali sa aj názory vedcov genetického výskumu, ako aj názory členov etickej revíznej komisie na diskusných seminároch.

Biorezistóriá

V rámci programu H3Africa boli v Nigérii, Ugande a Južnej Afrike založené tri biorepozitory pre DNA a iné biosampéry. DNA z H3A-KDRN bola uložená v Ústave ľudskej virológie Nigérie abuja biorepository (11). Okrem toho bol zriadený výbor pre prístup k údajom a biošpecimenu H3Africa s cieľom zabezpečiť zodpovedný prístup vedcov z krajín mimo konzorcia.

Výsledky

V súčasnosti bolo do prípadovej kontroly prijatých 8000 účastníkov a z nich 3000 malo GWAS pomocou nového čipu H3Africa lumina s 2,5 miliónmi polymorfizmov s 2,5 miliónmi jednoduchých nukleotidových polymorfizmov obohatených o africké polymorfizmy s jednou nukleotidovou nukleotidovou polymorfizmami (https://www.h3a-bionet.org/resources/h3africa-chip).

Z 3500 účastníkov, ktorí boli doteraz zaradení do prospektívnej kohortovej štúdie, 750 podstúpilo biopsiu obličiek so svetlom, imunofluorescenciou, elektrónovou mikroskopiou a transkripčnými štúdiami v glomerulárnom a intersticiálnom oddelení. Úložisko DNA, plazmy, séra, moču a obličkového tkaniva poskytuje bohatý zdroj na štúdium ochorenia obličiek v Afrike. Nábor účastníkov s HIV CKD, detským nefrotickým syndrómom a kosáčikovitou anémiou v súčasnosti prebieha.

Diskusia

Žalostný nedostatok epidemiologických, genomických a translačných štúdií ochorení obličiek medzi Afričanmi predstavuje hlavnú prekážku preventívnych a nákladovo efektívnych intervencií poskytovateľov zdravotnej starostlivosti, vlád a jednotlivých občanov na africkom kontinente. Teraz sme pripravení ďalej rozvíjať úsilie o spoluprácu v klinickom, genomickom a translačnom výskume na celom africkom kontinente a tieto štúdie pozitívne ovplyvnia pochopenie zdravia a chorôb v Afrike. Naše vzdelávacie programy pre biomedicínskych vedcov, laboratórnych technikov, výskumných koordinátorov, grantových manažérov a administrátorov v Afrike poskytli platformu pre udržateľný výskum ochorení obličiek. Poznatky získané z týchto štúdií by mohli mať významný vplyv na ochorenie obličiek u čiernych pacientov tým, že: (1) slúžia ako základ pre vývoj skríningových programov kardiovaskulárnych ochorení a nefropatie spojenej s APOL1 u vysokorizikových populácií;(2) generovanie údajov pre prognostickú stratifikáciu CKD a ich rizikových faktorov;(3) informovanie o politike a plánovaní verejného zdravia; a (4) identifikácia mechanistických ciest, ktoré by v konečnom dôsledku mohli priniesť nové terapeutické ciele.