Úloha paraoxonázy pri ľudských neurodegeneratívnych ochoreniach, časť 2

Apolipoproteíny sa spájajú s neurodegeneratívnymi ochoreniami, tabuľka 1. Nízka aktivita PON1 sa spája aj s niekoľkými neurodegeneratívnymi ochoreniami, ako aj so zmenami lipidov a demyelinizačnými procesmi (na zvieracom modeli) [38,40,88,89].

V posledných rokoch stále viac vedeckých výskumov zisťuje, že špeciálny proteín v ľudskom tele, apolipoproteín, úzko súvisí s našou pamäťou. Apolipoproteín je proteín prirodzene produkovaný ľudským telom. Jeho hlavnou funkciou je pomôcť telu transportovať lipidové látky, ako sú mastné kyseliny a cholesterol, do rôznych orgánov v tele. Apolipoproteíny však zároveň zohrávajú dôležitú úlohu aj v nervovom systéme človeka.

V ľudskom mozgu sa apolipoproteíny nachádzajú hlavne v bunkových membránach, synapsiách a gliových bunkách. Na týchto miestach sa prenášajú dôležité informácie a vytvárajú sa spomienky v ľudskom mozgu. Preto sa vedci začali pýtať, či apolipoproteíny môžu ovplyvniť ľudskú pamäť.

Po sérii experimentov a pozorovaní vedci zistili, že apolipoproteín existuje nielen v ľudskom mozgu, ale môže ovplyvniť aj ľudskú pamäť. V štúdii starších dospelých vedci zistili, že ľudia s vyššími hladinami apolipoproteínov v krvi mali v porovnaní s ich vekom lepšiu pamäť a kognitívne schopnosti. Podobne aj iné štúdie zistili, že cvičenie, dobrý spánok a zdravé stravovacie návyky môžu zvýšiť hladiny apolipoproteínov v tele, čo má pozitívny vplyv na pamäť.

Niektoré štúdie navyše zistili, že injekcie apolipoproteínov alebo modulácia ich hladín môže viesť k pozitívnym kognitívnym účinkom. To naznačuje, že zvýšenie apolipoproteínov môže byť veľmi bezpečným a efektívnym spôsobom, ako zlepšiť pamäť a kognitívne schopnosti ľudí.

Stručne povedané, apolipoproteíny úzko súvisia s ľudskou pamäťou. S neustálym pokrokom vedeckej techniky a medicíny veríme, že v budúcnosti bude existovať viac vedeckého výskumu, ktorý túto oblasť preskúma a prinesie nám lepšie zdravie a život. "Ži, kým nezostarneš a uč sa, kým nezostarneš." Odteraz by sme mali začať tým, že budeme venovať pozornosť, skúmať a učiť sa viac poznatkov týkajúcich sa nášho tela a zdravia, aby bol náš život zdravší a lepší. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, rýchlosť učenia a myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Tu uvádzame štúdie o spojení medzi PON1 a štyrmi neurodegeneratívnymi ochoreniami u ľudí: roztrúsená skleróza, amyotrofická laterálna skleróza, Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.

3.1. Roztrúsená skleróza

Roztrúsená skleróza (SM) je charakterizovaná ako chronické, zápalové a autoimunitné neurodegeneratívne ochorenie spôsobujúce demyelinizáciu axónov CNS a zhoršenie schopnosti vykonávať pohyb. Progresia ochorenia je pomalá a prežívanie pacientov s SM je dlhé.

Asi dva milióny ľudí na celom svete má SM [117]. MS je heterogénne ochorenie, ktoré zahŕňa niekoľko imunitne sprostredkovaných metabolických dráh spojených s genetickými, epigenetickými a environmentálnymi faktormi. Cerebellum je časť mozgu, kde dochádza k patologickým zmenám v dôsledku SM. V počiatočnom štádiu SM je však ťažké odhaliť symptomatické zmeny. Signifikantné symptómy SM sa začínajú, keď progreduje neurodegeneračný proces spojený s nadmerným zápalom v CNS [118–121]. Proces neurodegenerácie je charakterizovaný patologickou prítomnosťou fokálnych oblastí demyelinizácie alebo plakov.

V postihnutej oblasti sa BBB rozpadá, čo umožňuje infiltráciu buniek, najmä B lymfocytov, buniek monocytového fagocytárneho systému a dendritických buniek. Potom tieto bunky aktivujú signálne kaskády, ktoré indukujú diferenciáciu pamäťových T lymfocytov na prozápalové pomocné T lymfocyty, hlavne bunky T helper 1 a T helper 17. Nasleduje intenzívny zápalový proces s nárastom efektorových buniek v parenchýme CNS spojený s tzv. zvýšenie zápalových mediátorov, nábor leukocytov a zvýšená expresia molekúl endoteliadhézie.

Prozápalová stimulácia mikrogliových buniek vedie k deštrukcii myelínovej pošvy v neurónoch prítomných v bielej a sivej substancii spojenej so zmenami v metabolizme lipidov CNS [120,122–127]. Súvislosť medzi oxidačným poškodením a aktivitou PON1 bola prvýkrát hodnotená pri MS Ferretti et al. [128]. Autori pozorovali súvislosť medzi zvýšenými hladinami cholesterolesterhydroperoxidov (CE-OOH), produktu oxidácie cholesterolu obsahujúceho lipoproteíny, a zníženou aktivitou paraoxonázy v plazme u 24 jedincov s MS.

Jamroz–Wisniewska a kol. [129] pozorovali, že aktivita PON1 bola signifikantne nižšia u pacientov s recidivujúcou-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (RRMS) pri relapse v porovnaní s inými typmi SM (pacienti s RRMS v remisii a progresívni pacienti s RRMS) a že u pacientov s SM bola pozorovaná hypercholesterolémia. Moghtaderiet al. [130] ukázali, že sérové ​​paraoxonázové a arylesterázové aktivity PON1 sa nelíšili medzi pacientmi s recidivujúcou RRMS a zdravými jedincami a že nebol rozdiel v distribúcii SNP Q192R.

 Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Oxidačný stres prispieva k patogenéze roztrúsenej sklerózy a je spojený so zvýšenou demyelinizáciou motorických neurónov [131–133]. U pacientov s RRMS sa pozorovalo, že sérové ​​aktivity PON1 a celkový antioxidačný stav boli nízke, zatiaľ čo celkový oxidačný stav bol vysoký [134]. Palavra et al. [135] hodnotili prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov u 30 jedincov s RRMS s klinickou aktivitou ochorenia (hodnotené pomocou rozšírenej škály stavu postihnutia (EDSS)). Jedinci s RRMS vykazovali zvýšené sérové ​​triglyceridy, pomer ox-LDL andox-LDL/LDL a znížené hladiny HDL.

Koncentrácia ox-LDL korelovala s EDSS a vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom (VEGF). Aktivita PON1 sa nezmenila a nebola spojená so žiadnym lipidovým markerom [135]. Homocysteín hiolaktón (HTL) je cyklický tioester homocysteínu (Hcy). HTL reaguje spontánne s lyzínovými proteínovými zvyškami, modifikujúc fyziologické a štrukturálne funkcie proteínov. PON1 môže hydrolyzovať laktónový kruh v tiolaktónovom homocysteineto tioesterovom homocysteíne [8,36]. Jamroz–Wi´sniewska a kol. [136] hodnotili hladinu plazmatických Hcy, HTL a autoprotilátok proti proteínom N-homocysteínu a aktivitu PON1 u 61 pacientov s SM v ohnisku-remisii (n=25) a sekundárnom progresívnom type (n {{13} }).

Výsledky boli porovnané so zdravou skupinou zloženou zo 44 jedincov. Hladina homocysteínu bola vyššia v oboch skupinách s SM. Koncentrácia HTL mala tendenciu byť zvýšená u pacientov s prepuknutím-remisiou. Avšak titer anti-N-homocysteínových protilátok bol medzi skupinami podobný. Aktivita PON1 bola nižšia u pacientov so sekundárne progresívnou roztrúsenou sklerózou v porovnaní s ostatnými skupinami. Kladribín je analóg odvodený od purínu, ktorý sa používa na liečbu rekurentnej formy roztrúsenej sklerózy. Liečba kladribínom znižuje počet B a T lymfocytov, najmä T CD4 + a TCD8 +, znižuje zápal a infiltrácia lymfoidných buniek v CNS [137].

Jamroz–Wi´sniewska a kol. [138] ukázali, že liečba subkutánnym kladribínom nezmenila žiadnu z aktivít PON1 (paraoxonáza, arylesteráza a laktonáza), a to ani pri znížení hladín Hcy [139]. V malej štúdii s 27 jedincami so sklerózou multiplex, ktorí dostávali izokalorické ketogénnej stredomorskej diéty počas 4 mesiacov bolo pozorované zvýšenie aktivity PON1 [140].

Okrem toho sa v observačnej štúdii (n=57) preukázalo, že príjem živín pacientmi s SM má nerovnováhu makronutrientov, čo podporuje brušnú obezitu spojenú so zvýšenou koncentráciou prozápalového interleukínu6 [141], aktivita PON1 bola znížená, ale nekorelovalo to s vysokými prozápalovými hodnotami [141]. Sidoti et al. [142] skúmali súvislosť medzi polymorfizmami enzýmov PON1 (Q192R a L55M) a glyoxalázy I (GI) (GI A111E) s citlivosťou na MSin u 209 jedincov s RRMS spárovaných s 213 klinicky zdravými ľuďmi. Frekvencia heterozygotného genotypu LM (SNP L55M PON1) bola vysoká (približne 50 %) u jedincov s RRMS [142].

Okrem toho prítomnosť homozygotného genotypu MM (SNP L55M PON1) viedla k zvýšeniu rizika MS asi 2, 8-krát. Spojenie medzi polymorfizmami L55M a A11E ukázalo, že Glo1EE/PON1 55MM a Glo1AE/PON1 55LM môžu prispieť k strednej a vysokorizikovej náchylnosti na MS v talianskej populácii [142].

Štúdia vykonaná na španielskej belošskej populácii zloženej z 228 jedincov so sklerózou multiplex a 220 zdravých kontrol nezistila žiadne rozdiely v distribúcii frekvencií genotypov PON1 (Q192R a L55M) [143]. Alely PON1-55Pozemné PON1-192R neboli spojené s rizikom rozvoja SM [143]. Okrem toho sa nepozoroval žiadny rozdiel vo frekvencii L55M, Q192R a A{11}}G v polymorfizme génu PON1 a génu C311S PON2 v poľskej populácii so sklerózou multiplex [144].

3.2. Amyotrofická laterálna skleróza

Amyotrofická laterálna skleróza (ALS) je neurodegeneratívne ochorenie s jednou z najhorších známych medicínskych prognóz v dôsledku degenerácie, straty funkcie a smrti motorických neurónov prítomných v mozgovej kôre, mozgovom kmeni a mieche, ktoré riadia pohyby vôľových svalov. . Postupná strata neurónov vedie k oslabujúcej motorickej slabosti a zvýšenej paralýze. [145 – 147].

Doba prežitia je veľmi krátka, približne 2–5 rokov po nástupe motorických symptómov. V súčasnosti je ALS kvôli svojej etiológii klasifikovaná do dvoch foriem: familiárna a sporadická. Pre familiárnu formu je charakteristická autozomálne dominantná mutácia v géne kódujúcom antioxidačný enzým SOD1; táto zmena je prítomná približne v 20 % prípadov diagnostikovaných s ALS vo svete.

U týchto pacientov dochádza k výraznému zvýšeniu oxidačného stresu. Príčina rozvoja sporadickej ALS však zostáva neznáma [145–147]. Hoci niektoré štúdie uvádzajú ako rizikové faktory pre sporadickú ALS expozíciu pesticídom v plodinách a vo vidieckom prostredí; pracovná expozícia ťažkým kovom, ako je kadmium a toxické produkty, fajčenie a iné, stále neexistujú žiadne presvedčivé dôkazy, ktoré by dokázali, ktorý rizikový faktor je rozhodujúci pre rozvoj ASL [22,147–151].

Je možné, že spojenie súboru faktorov, mutácií, epigenetických zmien a polymorfizmov môže viesť k zhoršeniu motorických neurónov a dysfunkcii astrocytov. Oxidačný stres v CNS hrá ústrednú úlohu v patofyziológii ALS [22,147–150]. Asociácia polymorfizmov PON1 a rozvoj ALS sa začal po pozorovaní vysokého výskytu sporadickej ALS u mladých veteránov vojny v Perzskom zálive [152]. .

V skutočnosti boli počas vojny v Perzskom zálive veteráni vystavení organofosfátovým pesticídom, nervovým látkam, repelentom proti hmyzu DEET (N,N'-dietyl-3-metylbenzamid) a používaniu pyridostigmínu. Všetky tieto faktory prispievajú k nárastu chronických ochorení [153]. Okrem toho sa zistilo, že frekvencia alely R (QR alebo RR) polymorfizmu Q192R PON1 je vyššia u veteránov, ktorí mali klinické symptómy spojené s psychoneurologickou dysfunkciou. Preto nízka arylesterázová aktivita PON1 typu Q u veteránov korelovala s pokročilou akútnou toxicitou po užití pyridostigmínu [154].

Typ Q je alozým POase-AREase, ktorý ľahko hydrolyzuje oxónové zlúčeniny [154]. Okrem toho sa polymorfizmus Q192R PON1 skúmal u 116 pacientov so sporadickým ALS zhodným s pohlavím so 437 zdravými charakteristikami. Vyššia frekvencia alely R bola pozorovaná u pacientov so sporadickou ALS; riziko vzniku sporadickej ALS bolo 1,8-krát vyššie u jedincov s alelou R. Nebola však pozorovaná žiadna súvislosť medzi SNP Q192R a inými klinickými premennými ALS [155]. ALS je multifaktoriálne ochorenie charakterizované dysfunkciou cerebrálnych buniek a mitochondriálnymi zmenami.

Je spojená s progresívnym nárastom neurozápalu, generalizovaného oxidačného stresu a metabolických zmien [156, 157]. Saeed a kol. [158] preukázali významnú súvislosť medzi polymorfizmami prítomnými v géne PON a ALS. Autori identifikovali vysokú väzbovú nerovnováhu v génoch PON2 a PON3 a prítomnosť polymorfizmu rs10487132 (INS2 + 3651A > G) v PON3 a rs11981433(T > C/G) v PON2. Alela G PON3 (INS2 + 3651A > G) bola spojená so sporadickým ALS medzi potomkami rovnakej rodiny [158].

Alela C polymorfizmu C311S PON2 a Rallele polymorfizmu Q192R PON1 boli spojené so sporadickou ALS. Prítomnosť RC haplotypu bola spojená s rozvojom ALS (155). Okrem toho expresia messenger RNA génu PON2 bola znížená v mieche a kmeňovom tkanive pacientov s ALS a PON1 bol nedetegovateľný [159]. Morahan et al. [160] skúmali interakciu medzi génom a prostredím medzi siedmimi polymorfizmami PON1 u 143 pacientov so sporadickou ALS spárovaných so 143 kontrolami.

V tejto štúdii sa hodnotili polymorfizmy kódujúce PON1 L55M, Q192R a I102V, ako aj polymorfizmy oblasti promótora, ktoré môžu zmeniť expresiu PON1: C909G, G-832A, G-162A, a C-108T. Je zaujímavé, že analýza autorov ukázala, že vystavenie pesticídom predstavuje riziko pre rozvoj ALS. Keď však bola okrem alely vnímavosti prítomná aj expozícia, pravdepodobnosť ochorenia sa zvýšila približne dvojnásobne pre SNP G-832A, G-162A a C-108T a v nízkych dávkach pesticídov SNP: G-162A.

Na druhej strane Q192R predstavoval vyššie riziko ALS len u jedincov vystavených vysokým dávkam herbicídu alebo pesticídu spojených s alelou R. Je dôležité poznamenať, že táto štúdia zistila súvislosť medzi alelou a náchylnosťou na ALS. Nezistila sa žiadna interakcia medzi genotypom a/alebo haplotypom so sporadickou ALS. V tejto štúdii nebol L55M SNP spojený s možnosťou rozvoja ALS [160].

Kontroverzne sa v írskej populácii zistila súvislosť medzi SNP L55MPON1 (55M) a PON3 (INS2 + 3651G) so sporadickou ALS [161]. Okrem toho Diekstraet al., [162] vyhodnotil súvislosť medzi vidieckym a mestským prostredím s SNPL55M PON1 u 98 jedincov s ALS [162]. Pozorovali súvislosť medzi prostredím expozície a SNP L55M. Jedinci s obyvateľmi ALS vo vidieckej oblasti vykazovali vyššiu frekvenciu alely M a nižšie prežitie v porovnaní s obyvateľmi mestskej oblasti [162].

Okrem toho Wills a spol. [163] pozorovali vysokú frekvenciu R alely (Q192R) u jedincov s ALS. Neexistoval však žiadny rozdiel v hladinách proteínu PON1 alebo aktivitách paraoxonázy, arylesterázy alebo diazoxonázy a rýchlosť hydrolýzy organofosfátov neovplyvnila prežitie pacientov s ALS. Landers a kol. [164] opísali polymorfizmy 987539 (C > T) v géne PON2 a rs2074351 (G > A) v géne PON1 spojené so sporadickou ALS. Ďalej autori identifikovali, že prítomnosť haplotypovej sekvencieGACGT v polymorfizmoch (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) a rs4141217 (C > T)) sú rizikom pre rozvoj sporadického ALS [164].

Valdmanis a kol. [165] vykonali štúdiu v troch rôznych krajinách (Francúzsko, Kanada a Švédsko), aby skontrolovali asociáciu PON génového klastra s AAnS. V C-terminálnej časti PON2 sa našiel haplotyp SNP, ktorý zahŕňal zmenu aminokyselín PON2 C311S vo francúzskej a kanadskej populácii, ako aj v iných kombinovaných populáciách.

Kazuistická stratifikácia ukázala, že táto zmena bola relevantným rizikovým faktorom pre rozvoj ALS bez ohľadu na národnosť pacienta [165]. Okrem toho bolo pozorovaných sedem mutácií nájdených v géne PON u pacientov s familiárnou a sporadickou ALS [166]. V talianskej populácii však SNP L55M, Q192R v PON1 a C311S v PON2, genotyp aj haplotyp, nesúviseli s ALS. [167].

Okrem toho v štúdii s deviatimi polymorfizmami prítomnými v klastri génov PON, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) a rs757158 (C > T) v géne PON1, rs7493(G > C) a rs11981433 (T > C, G) v géne PON2 a INS2+3651A > G v Gén PON3 sa v čínskej populácii nezistila žiadna súvislosť medzi týmito SNP a sporadickým ALS [168].

Podobné výsledky boli pozorované v holandskej populácii [169]. Dve metaanalýzy [170 171], jedna z nich stratifikovaná pre európsku populáciu [171], však nepotvrdili súvislosť medzi SNP (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) a ALS. Tieto výsledky posilňujú potrebu rozsiahlejšieho a robustnejšieho výskumu, ako aj asociácie genetických determinantov a ich interakcie s prostredím pri náchylnosti na ALS [172,173].

Nedávno Verde a spol. [174] opísali, že SNP Q192R PON1 môže pôsobiť ako modifikátor sporadického fenotypu ALS. Jedinci, ktorí mali homozygotný genotyp RR a heterozygotný GQ, mali nižšiu mieru prežitia v porovnaní s homozygotným genotypom QQ. Okrem toho bola alela R spojená s bulbárnym nástupom.

3.3. Alzheimerova choroba

Demencia je charakterizovaná progresívnym poklesom kognitívnych funkcií. Spomedzi demencií diagnostikovaných u starších ľudí asi 80 % zodpovedá Alzheimerovej chorobe (AD).

Jedinci s diagnózou AD vykazujú zmeny v hipokampe a kortikálnych štruktúrach s dysreguláciou cholinergného systému v CNS [175–177]. V súčasnosti existujú dve formy AD: rodinná forma so skorým nástupom (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

V intracelulárnom médiu neurónov dochádza k ukladaniu tvorby neurofibrilárnych spletí (NFT) v dôsledku nesprávneho skladania a hyperfosforylácie proteínu Tau [180–182]. Nárast senilných plakov interferuje so synaptickým signálom a neurónovo-neurónovou komunikáciou. Spleť tau blokuje transport živín a tiež mení intracelulárnu signalizáciu. Oba procesy vedú k strate funkcie buniek, po ktorej nasleduje smrť neurónov [180–183].

Asi 1 % diagnostikovaných prípadov AD je spojených s genetickými mutáciami. Preto sú najčastejšie mutácie spojené s génom pre amyloidný prekurzorový proteín (APP) a génmi pre proteíny presenilín 1 a presenilín 2.

U jedincov s mutáciami v ktoromkoľvek z týchto troch génov sa pravdepodobne vyvinú symptómy Alzheimerovej choroby pred dosiahnutím veku 65 rokov. Okrem toho sú izoformy génu Apo-E (ε2, ε3 a ε4) spojené s ochorením, najmä s izoformami ε4 [184–187]. Kardiovaskulárne ochorenia a zmeny metabolizmu lipidov sú prediktormi rozvoja Alzheimerovej choroby. Súvislosť medzi enzýmom PON1 a rozvojom AD bola opísaná koncom 90. rokov 20. storočia [188,189]. Okrem toho sa ukázalo, že liečba statínmi zlepšuje kognitívne funkcie u pacientov s AD [190–193].

Paraoxonázy-1 a -2 sú exprimované v ľudskom frontálnom kortexe [194]. Hladiny PON2 mRNA sú pri AD regulované pozitívne v porovnaní s kontrolami bez demencie [194]. Okrem toho sa pozoroval synergizmus medzi SNP PON1 Q192R a L55M a apolipoproteínom E (Apo-E) pre náchylnosť na AD, ako aj vaskulárnu demenciu (VD) [195].

Bola opísaná interaktívna asociácia medzi prítomnosťou alely S (SNP C311S PON2) a ε4 alely apolipoproteínu-E pri AD a VD [196]. Existuje však rozdiel medzi štúdiami, ktoré spájajú tento SNP s demenciou [197]. V čínskej populácii s AD bola frekvencia alely PON2 C vyššia a neexistovala žiadna súvislosť s alelou Apo-Eε4 apolipoproteínu-E [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com