Časť 1: Kanabinoidný receptor typu 2 podporuje fibrózu obličiek prostredníctvom usporiadania - katenínovej signalizácie

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Shan Zhou a kol

Štátne kľúčové laboratórium výskumu orgánového zlyhania, Národné centrum klinického výskumu oObličkyChoroba, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>oddelenie nefrológie, ľudová nemocnica okresu Huadu, Southern Medical University, Guangzhou, Čína; Katedra patológie, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; a Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health, Guangdong Laboratory), Guangzhou. Čína

Endokanabinoidný systém má viacero účinkov. Prostredníctvom interakcie s kanabinoidnými receptormi typu 1 a typu 2 môže tento systém výrazne ovplyvniť progresiu ochorenia.

Cistanche môže liečiť ochorenie obličiek

Predtým sme ukázali, že aktivovaný kanabinoidný receptor typu 2 (CB2) je sprostredkovanýobličkyfibróza. Základné mechanizmy však zostávajú nedostatočne určené. Tu uvádzame, že CB2 bol upregulovaný prevažne vobličkyrúrkovýepitelových buniek v modeloch unilaterálnej obštrukcie moču a ischemicko-reperfúzneho poškodenia u myší a u pacientov s rôznymiobličkychoroby. Expresia CB2 úzko korelovala s progresiou fibrózy obličiek a bola sprevádzaná aktiváciou -katenínu.

Okrem toho CB2 indukoval tvorbu komplexu -arestín 1/Src/-katenín, ktorý ďalej spustil jadrovú translokáciu -katenínu a spôsobil fibrotické poškodenie. Inkubácia s XL-001, inverzným agonistom k CB2, alebo knockdown -arestínu 1 inhiboval CB2-spustil aktiváciu -katenínu a fibrotické poškodenie. Najmä CB2 zosilnil Wnt{12}}indukovanú aktiváciu -arestínu 1/-katenínu a zosilnil patogenézuobličkyfibrózau myší s jednostranným ischemicko-reperfúznym poškodením alebo nefropatiou vyvolanou kyselinou listovou. Knockdown -arestínu 1 inhiboval CB2 agonistom AM1241-indukovanú aktiváciu -katenínu aobličkyfibróza. Analýzou promótorovej sekvencie boli v promótorových oblastiach génu CB2 nájdené predpokladané väzbové miesta transkripčného faktora pre T-bunkový faktor/lymfoidný zosilňovač bez ohľadu na druh. Nadmerná expresia -katenínu vyvolala väzbu T-bunkového faktora/faktora lymfoidného zosilňovača-1 na tieto miesta, podporila expresiu CB2, -arestínu 1 a protoonkogénu Src a spustila ich akumuláciu. Zdá sa teda, že dráha CB2/-katenínu vytvára recipročnú aktivačnú spätnoväzbovú slučku, ktorá hrá ústrednú úlohu v patogenézeobličkyfibróza.

Prekladové vyhlásenie

Kanabinoidné receptory sa podieľajú na fibróze tkaniva. Hoci sa uvádza, že aktivácia kanabinoidného receptora typu 1 sprostredkováva renálnu fibrózu, úloha kanabinoidného receptora typu 2 (CB2) sa ešte musí podrobne preukázať. Táto štúdia poskytuje dôkaz o škodlivej úlohe CB2 v patogenéze renálnej fibrózy. Zistenia poukazujú na novú dráhu CB2/-katenínu, ktorá podporuje renálnu fibrózu. Blokáda CB2 je potenciálnym terapeutickým zásahom na prevenciu renálnej fibrózy pri rôznych nefropatiách. Zistenia tiež poskytujú zdravotné varovania pre rýchlo rastúcu skupinu konzumentov endokanabinoidov na rekreačné aj liečebné účely.

Endokanabinoidný systém hrá rozhodujúcu úlohu pri kardiovaskulárnych, neurodegeneratívnych a metabolických ochoreniach.- Prostredníctvom interakcie s kanabinoidnými receptormi typu 1 (CB1) a typu 2 (CB2) môže endokanabinoidný systém ovplyvniť aj prognózuobličkychoroby. CB1 hrá škodlivú úlohu pri renálnej fibróze. Úloha CB2 pri renálnej fibróze však zostáva nepolapiteľná.

V minulosti sa uvádzalo, že CB2 je zapojený do imunitného systému." Nedávno sa zistilo, že CB2 je exprimovaný v obličkách.5,1-1 Pri včasnej diabetickej nefropatii a podocytoch hrá CB2 ochrannú úlohu v bunkovej integrite. , pri fibrotickom poškodení je CB2 upregulovaný v tubulárnych bunkách a podieľa sa na fibrogénnych reakciách, ako bolo uvedené v našej predchádzajúcej práci. CB2 je tiež exprimovaný v intersticiálnych fibroblastoch a makrofágoch a sprostredkúva ich aktiváciu. Za zmienku stojí, že hladiny 2-arachidonoylglycerolu (2-AG), hlavný endogénny ligand CB2, sú tiež zvýšené pri obštrukčných ochoreniachobličky. Hoci predchádzajúca štúdia poukázala na to, že aktivácia

Obrázok 1| Kanabinoidný receptor typu 2 (CB2) je časovo závislý indukovaný v poškodených obličkách a je spojený s fibrogenézou. (a) Reprezentatívne mikrofotografie ukazujúce expresiu CB2 a ukladanie kolagénu v obličkách po ischemicko-reperfúznom poškodení (IRl). IRI operácia sa uskutočnila na myšiach a myši sa usmrtili v uvedených časových bodoch. Kryorezy boli podrobené fluorescenčnému in situ hybridizácii (FISH) farbeniu na CB2 (hore) a paratínové rezy boli podrobené Massonovmu trichrómovému farbeniu na ukladanie kolagénu (dole). Šípky označujú pozitívne zafarbenie. Pre farbenie CB2 FISH stĺpec =75 um; pre Massonovo trichrómové farbenie, stĺpec=50 um.(b,C) Lineárna regresia ukazujúca renálny CB2 pozitívne koreluje s rozsahom fibrózy alebo expresie lipokalínu spojeného s neutrofilnou gelatinázou (NGAL) v IR1 myšom modeli. Myši sa usmrtili 3 alebo 7 dní po IRI. Hladiny renálnej mRNA CB2 a NGAL boli hodnotené kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou.obličkyfibróza sa analyzovala kvantifikáciou Massonovho trichrómového farbenia. Zobrazuje sa Spearmanov korelačný koeficient (Rs) a P hodnota. (dg) Reprezentatívne Western blot a kvantitatívne údaje ukazujúce renálnu expresiu fibronektínu, g-aktínu hladkého svalstva (SMA) a molekuly poškodenia obličiek-1 (Kim{3}}) v uvedených časových bodoch po IRl. Čísla (1-3) označujú každé jednotlivé zviera v skupine živých zvierat.**P<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">