Časť 1: Patológia entorhinálneho Tau, epizodický pokles pamäte a neurodegenerácia pri starnutí
Mar 18, 2022
Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
X Suzanne L. Baker,4 Gil D. Rabinovici,1,5 a X William J. Jagust1,4
1Helen Wills Neuroscience Institute, University of California Berkeley, Berkeley, California 94720, 2German Center for Neurodegenerative Diseases, Magdeburg 39120, Germany, 3Department of Internal Medicine, Division of Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, Severná Karolína 27157, 4Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California 94720, a 5Memory and Aging Center, University of California San Francisco, San Francisco, California 94158
Mediálny temporálny lalok (MTL) je skorým miestom akumulácie tau a dysfunkcia MTL môže byť základom epizodického poklesu pamäte pri starnutí a demencii. Postmortálne údaje naznačujú, že taupatológia v transentorinálnej kôre je bežná vo veku 60 rokov, zatiaľ čo rozšírenie do neokortikálnych oblastí a zhoršenie kognície je spojené s amyloidom (A). Použili sme [18F]AV-1451a[11C]PiBpozitrónovú tomografiu, štrukturálnu magnetickú rezonanciu a neuropsychologické vyšetrenie, aby sme zistili, ako in vivo akumulácia tau v oblastiach temporálneho laloku, A a MLatrofia prispievajú k epizodickej pamäti inkognitívne normálne starších dospelých (n 83;vek,77 6 rokov ;58 percent žien). Postupné regresie identifikovali tau v oblastiach MTL, o ktorých je známe, že sú ovplyvnené v starobe, ako najlepší prediktor výkonnosti epizodickej pamäte nezávisle od stavu A. Neexistoval žiadny interaktívny účinok MTLtau s Aonpamäťou. Vyššie MTLtau súviselo s vyšším vekom u subjektov bez dôkazu o A. Spomedzi dočasného laloku sa najviac týkalo vychytávania taupamäťových oblastí v para , najmä zadná entorinálna kôra, ktorá v našej parcelácii zahŕňa transentorinálny kortex. U subjektov s longitudinálnymi MRI a kognitívnymi údajmi (n 57), entorhinálnymi zrkadlovými vzormi softaupatológie a ich vzťahom k poklesu pamäti. Naše údaje sú v súlade s neuropatologickými štúdiami a ďalej naznačujú, že entorhinálna taupatológia je základom poklesu pamäte v starobe aj bez A.
Kľúčové slová: -amyloid; starnutie; epizodická pamäť; pozitrónová emisná tomografia; tau; transentorinálny kortex
Vyhlásenie o význame Tautangles a -amyloidné (A) plaky sú kľúčovými léziami pri Alzheimerovej chorobe (AD), ale obe patológie sa vyskytujú aj u kognitívne normálnych starších ľudí. Neuropatologické údaje naznačujú, že spleti tau v strednom temporálnom laloku (MTL) sú základom epizodických porúch pamäti pri AD demencii. Zostáva však nejasné, či patológia MTL tau tiež zodpovedá za poruchy pamäti často pozorované u starších ľudí a ako A ovplyvňuje tento vzťah. Pomocou tau-špecifických a A-špecifických indikátorov pozitrónovej emisnej tomografie sme ukázali, že patológia MTLtau in vivo je spojená s výkonom epizodickej pamäte a atrofiou MTL u kognitívne normálnych dospelých, nezávisle od A . Naše údaje poukazujú na patológiu MTL tau, najmä v entorinálnom kortexe, ako substrátu epizodickej straty pamäte súvisiacej s vekom.
Materiály a metódy
Účastníci
Naša vzorka obsahovala 83 kognitívne normálnych OA zo štúdie Berkeley Ageing Cohort Study (BACS), longitudinálnej štúdie normálneho starnutia. Aspekty funkcie pamäte boli nedávno hlásené v podskupine 33 subjektov (Schll et al., 2016). Subjekty podstúpili štrukturálne MRI, [ 18F]AV-1451 a [ 11C]PiB PET zobrazovanie, neuropsychologické vyšetrenie a štandardné laboratórne krvné testy vrátane genotypizácie APOE (údaje chýbajú pre osem subjektov).
Požiadavky oprávnenosti na zaradenie do BACS zahŕňajú nasledujúce: žiadne kontraindikácie MRI alebo PET, nezávislý život v komunite, skóre mini-duševného vyšetrenia (Folstein et al., 1975) 25, v rámci 1,5 SD od normatívnych hodnôt na Kalifornskom verbálnom Learning Test (CVLT; Delis et al., 2000) a oneskorené vybavovanie si z testu vizuálnej reprodukcie (VR) (Wechsler, 1997), absencia neurologického alebo psychiatrického ochorenia a nedostatok závažných zdravotných ochorení a liekov, ktoré ovplyvňujú kogníciu. Jedinci, ktorí dosiahli výkon pod hranicou CVLT alebo VR v jednej následnej relácii, zostali v štúdii, pretože nás zaujímali biomarkery, ktoré sú základom poklesu pamäti súvisiaceho s vekom.
Zber a predspracovanie údajov
Kognitívne údaje. Prierezové neuropsychologické údaje najbližšie k AV-1451 tau skenu sa použili na výpočet zložených skóre pre domény epizodickej pamäte, pracovnej pamäte a výkonných funkcií. Kognitívne údaje boli zhromaždené do 117 87 d od tau PET skenu. Pre 85 percent subjektov bolo oneskorenie 6 mesiacov. Len u jedného subjektu bolo oneskorenie 1 rok (1,3 roka). Skóre Z sa vypočítalo ako priemer skóre jednotlivých testov s transformáciou Z pomocou priemeru a SD z údajov prvej kognitívnej relácie väčšej vzorky 164 účastníkov BACS OA (vek: 74 6 rokov; vzdelanie: {{12} } rokov; 60 percent žien), ktorá zahŕňala aj 83 tu skúmaných OA.
Pamäťové kompozitné skóre zahŕňalo krátke oneskorenie a dlhé oneskorenie (po 20 minútach) voľné vyvolanie testov CVLT a VR. Skóre pracovnej pamäte zahŕňalo celkové skóre testu WMS-III Digit Span dopredu a dozadu. Kompozitné skóre exekutívnych funkcií pozostávalo z testu Digit-Symbol (Smith, 1982), správneho čísla za 60 s v Stroopovom teste interferencie (Stroop, 1938) a skóre „Trail B mínus A“ z testu tvorby stopy (Reitan, 1985 skóre prevrátené po Z-transformácii).
Päťdesiatsedem z 83 OA malo pozdĺžnu MRI, ako aj kognitívne údaje (2 skeny/testovacie sedenia). Tieto subjekty absolvovali 2 až 10 relácií kognitívneho testovania (v priemere 5.6 2.2) počas obdobia 5.6 2.5 rokov s priemerným oneskorením 1.3 0. 3 roky medzi sedeniami. Pre tieto subjekty s dostupnými longitudinálnymi MRI aj kognitívnymi údajmi sme hodnotili aj miery zmeny epizodickej pamäte (pomocou lineárnych modelov so zmiešanými efektmi na odvodenie sklonov).
MRI údaje. Pre všetky subjekty sa snímky s rýchlym gradientom echa (MPRAGE) pripravené pomocou 1 1 1-mm-rozlíšenia T1- váženej magnetizácie získali pri 1,5 T v Národnom laboratóriu Lawrence Berkeley (Schll et al., 2016). Tieto obrázky sa použili na definíciu oblastí záujmu mozgu (ROI) a na prierezové aj pozdĺžne meranie atrofie MTL.
zlepšenie pamäte: doplnok CIstanche
Výstup Free Surfer z najbližšieho 1,5 T MRI skenu sa použil na odvodenie bilaterálneho priemerného objemu HC a entorinálnej hrúbky ako prierezových mier MT latrofie. MRI plechovky boli získané do 65 128d od tau PET skenu. Objemy HC boli korigované na ICV (aby sa zohľadnili rozdiely vo veľkosti hlavy) pomocou nasledujúcej lineárnej rovnice: Voladj Volraw(i) b(ICV(i) Stredná ICV), kde Voladj je upravený objem HC, Volraw(i) je pôvodný objem pre jednotlivca, b je sklon objemu HC regresovaného na ICV a Stredná ICV je priemerná vzorka ICV (Raz et al., 2015).
Päťdesiatsedem z 83 OA malo pozdĺžne 1,5 T MRI údaje s 2–5 skenmi (priemer 2.{7}},9) za obdobie 4.{10}},6 rokov a priemerným oneskorením 2 .3 1.4 roky medzi dvoma vyšetreniami magnetickou rezonanciou. Na extrahovanie spoľahlivých odhadov pozdĺžneho objemu a hrúbky boli tieto obrázky T1 spracované pozdĺžnym prúdom FreeSurfer (Reuter et al., 2012). Konkrétne, nezaujatý priestor šablóny a obrázok v rámci subjektu (Reuter a Fischl, 2011) sa vytvárajú pomocou robustnej, inverzne konzistentnej registrácie (Reuter a kol., 2010).
PET údaje. Podrobný popis akvizície AV-1451 tau PET a PiB APET pre BACS/UCSF (University of California San Francisco) bol publikovaný už skôr (Ossenkoppele a kol., 2016; Scho¨ll a kol., 2016). AV-1451 skeny boli zhromaždené do 49 91 d PiB. Snímky PiB a AV{5}} PET boli zrekonštruované pomocou usporiadaného algoritmu na maximalizáciu očakávanej podmnožiny s útlmom hmotnosti a vyhladené pomocou 4 mm Gaussovho jadra s korekciou rozptylu (vypočítané rozlíšenie snímky, 6.5 6.{{9} }.25 mm 3 pomocou Hoffmanovho fantómu).
Snímky štandardizovaného pomeru hodnoty vychytávania (SUVR) AV-1451 boli spoločne zaregistrované a rozdelené na štrukturálnu magnetickú rezonanciu, ktorá je časovo najbližšia, ako bolo uvedené vyššie. Vytvorili sme AV-1451 SUVR snímky založené na priemernom vychytávaní 80–100 minút po injekcii (Shcherbinin a kol., 2016; Baker a kol., 2017b; Wooten a kol., 2017) normalizovanom stredným nižším vychytávaním šedej hmoty mozočku . Z našej referenčnej oblasti sme vylúčili vyššiu časť cerebelárnej šedej, pretože vykazovala častú väzbu indikátora (Baker et al., 2017a). Vytvorili sme podradnú cerebelárnu sivú ROI zo šablóny reverzne normalizovanej cerebelárnej SUIT (Šablóna Spatially Unbiased Atlas of the CerebellumandBrainstem), ako podrobne opísal Bakeretal. (2017a).
Na odvodenie priemerných hodnôt Braak-ROI konzistentných s naším predtým publikovaným tokom predbežného spracovania a prístupom k fázovaniu založenom na Braakovi (Maass et al., 2017), snímky SUVR boli vyhladené 4.7 4.7 2.8 mm 3 jadra FWHM, aby sa dosiahlo rozlíšenie 8 8 8 mm 3 (tj rozlíšenie údajov Neuroimagingovej iniciatívy Alzheimerovej choroby, na ktorých sme overili naše Braakove prahy). Tieto vyhladené snímky SUVR boli korigované čiastočným objemom (PV) použitím prístupu Geometric Transfer Matrix (Rousset et al., 1998) s ROI odvodenou od FreeSurfera, ako opísali Baker et al. (2017a). Cieľom PVC bolo korigovať krvácanie z choroidálneho plexu a bazálnych ganglií do susedných oblastí (ako je HC), aby sa zohľadnili účinky na PV v dôsledku atrofie a aby sa korigovalo preliatie z extrakortikálnych hotspotov. Hodnoty PV-korigované ROI SUVR boli renormalizované pomocou PV-korigovanej spodnej cerebelárnej sivej. Na analýzy subregionálnych vzorcov vychytávania tau-traceru v temporálnom laloku sme použili nevyhladené snímky SUVR (keďže sme chceli zachovať najvyššie možné rozlíšenie), ktoré boli tiež PV-korigované po parcelácii temporálneho laloku.
Jednotlivé snímky PiB boli opätovne zarovnané, spoločne zaregistrované a rozdelené na najbližšiu štrukturálnu MRI. DVR pre obrázky PiB boli generované pomocou Loganovej grafickej analýzy na PiB rámcoch zodpovedajúcich 35–90 minútovej postinjekcii s použitím cerebelárnej referenčnej oblasti šedej hmoty (Logan a kol., 1996; Price a kol., 2005). Globálny kortikálny PiB DVR bol vypočítaný ako vážený priemer frontálnych, temporálnych, parietálnych a zadných cingulárnych kortikálnych oblastí odvodených od FreeSurfer. Účastníci boli klasifikovaní ako PiB-pozitívni, ak ich globálny PiBDVR bol 1,065, auto-adaptovaný z predchádzajúcich prahov vyvinutých v našom laboratóriu (Mormino a kol., 2012; Villeneuve a kol., 2015). Zahrnuli sme iba OA s úplnými dynamickými údajmi PiB.
Výhoda CIstanche: proti starnutiu
Príjem AV-1451 v zložených oblastiach Braak. My (Schll a kol., 2016; Maass a kol., 2017) spolu s ďalšími laboratóriami (Cho a kol., 2016b; Schwarz a kol., 2016; Hoenig a kol., 2017) sme navrhli prístupy ksumarizovanie vychytávania značkovača v oblastiach záujmu, ktoré sú paralelné s Braakovým prístupom. Konkrétne sme vypočítali vážené bilaterálne stredné hodnoty SUVR po PVC v natívnom priestore z troch kompozitných oblastí záujmu, ktoré sa približujú anatomickým definíciám Braakových štádií I/II, III/IV a V/VI. Indexy FreeSurfer pre rôzne Braak ROI možno nájsť v Baker et al. (2017a). Nedávno sme vyvinuli prahové hodnoty AV-1451 SUVR pre každú Braak ROI na základe údajov od pacientov s AD a kontrol, aby sme priradili subjekty do jedného zo štyroch štádií (Scho¨lletal., 2016; Maass et al., 2017). Počet subjektov zaradených do každého štádia je zhrnutý v tabuľke 1.
Parcelácia spánkového laloku. Na preskúmanie asociácií medzi regionálnymi tau vzormi temporálneho laloku a pamäťou sme použili ROI odvodené od FreeSurfer HC, EC, parahippocampal cortex (PHC), fuziformný gyrus (FuG), dolný temporálny gyrus (ITG) a stredný temporálny gyrus. (MTG; Desikan et al., 2006) a rozdelil ich pozdĺž pozdĺžnej osi spánkového laloku. Toto je schematicky znázornené na obrázku 1A a pre obrázok skupiny T1 v priestore MNI na obrázku 1B. Použili sme najprednejší, stredný a najzadnejší rez HC (obr. 1, rezné body 1–3) ako orientačné body na koronálne rozrezanie každého gyrusu (PhG, FuG, ITG a TG) na štyri segmenty (ant, med , post, post-HC). Krájanie sa uskutočnilo pre každú hemisféru samostatne. Tieto anatomické orientačné body boli vybrané, pretože sa dajú automaticky určiť (v Matlabe) pomocou segmentácie HC FreeSurfer.
EC definovaná FreeSurferom pokrýva prednú časť PhG, vrátane mediálnej banky kolaterálneho sulcus, a teda pravdepodobne zahŕňa aj transentorinálnu oblasť (BraakandBraak, 1985, 1991; Taylor a Probst, 2008), ktorá zodpovedá Brodmannovej oblasti (BA ) 35 alebo do mediálneho perirhinálneho kortexu (Kivisaari et al., 2013). Nedávno bol publikovaný protokol na segmentáciu transentorinálneho kortexu pri 7 T (Berron et al., 2017). Rostrálne a kaudálne hranice EC definovaného FreeSurferom sú rostrálnym koncom kolaterálneho sulcus a amygdaly. FreeSurfer označený "parahipocampal cortex" (ktorý sa nazýva "parahippokampal gyrus" v pôvodnom článku ByDesign et al., 2006) je zadná časť PhG, ktorá hraničí s EC. Pred parceláciou sme zlúčili oblasti FreeSurfer EC a PHC ROI, aby sme získali kontinuálnu PhG ROI.
Pohybujúc sa od predného k zadnému, segment „mravca“ každého gyrusu začína na jeho prednej hranici definovanej FreeSurferom a končí na prvom (najprednejšom) reze HC. Segment "med" končí v strede
plátok HC (počítajúc všetky koronálne plátky HC a delenie 2). Segment "post" končí na poslednom (najzadnejšom) koronálnom reze HC, ktorý tiež zodpovedá najzadnejšiemu rezu FreeSurfer definovaného "parahippokampálneho kortexu". Časť FuG, ITG a MTG za HC sme nazvali „post HC.“ ThePHCisposteriorlyadjoined lingual gyrus (LiG). Náš segment PhGant pokrýva prednú časť EC, zatiaľ čo náš segment PhGmed pokrýva zadnú časť EC. Post segment PhG zodpovedá PHC. Všimnite si, že naša hranica medzi EC a PHC (stred HC) je pozadu ako orientačný bod definovaný FreeSurferom (koniec amygdaly) a približne zodpovedá koncu hlavy HC. Poznamenávame tiež, že BA36 alebo laterálna časť peririnálnej kôry pokrytá FuG, najmä FuGant a FuGmed. Hodnotili sme aj priemerné SUVR z amygdaly, ktorá hraničí s HC vpredu. Subregionálne SUV temporálneho laloku boli odvodené v individuálnom (tj subjektovom) priestore po PVC, ale rovnaká parcelácia sa uskutočnila aj v priestore MNI bez PVC. Všimnite si, že jednotlivé snímky T1 boli zaregistrované a rozdelené (pred parceláciou) do súboru avg152T1.nii poskytnutého SPM, ktorý je zarovnaný medzi prednou a zadnou komisúrou.
AV{0}} spracovanie údajov pre analýzy v priestore MNI. Pre voxelové analýzy sa snímky SUVR (nevyhladené) transformovali do priestoru MNI152 pomocou DARTEL (difeomorfná anatomická registrácia prostredníctvom exponenciovanej lie algebry). Obrázky T1 boli segmentované v SPM12. Natívne a DARTEL-importované segmenty šedej a bielej hmoty sa použili na vytvorenie šablóny DARTEL špecifickej pre štúdiu. Výsledné prietokové polia slúžili na normalizáciu snímok SUVR a snímok T1 na priestor MNI (zachovať koncentráciu; rozlíšenie: 1.5 1.5 1.5 mm 3, žiadne dodatočné vyhladzovanie). Vytvorili sme obraz skupiny T1 špecifický pre štúdiu spriemerovaním všetkých zdeformovaných obrázkov T1. Podobne ako pri spracovaní obrázkov T1 v individuálnom priestore sme segmentovali obrázok skupiny T1- pomocou FreeSurfer (atlas Desikan-Killiany), aby sme odvodili ROI, ktoré sa použili na parceláciu temporálnych lalokov v priestore MNI (obrázok 1B).
Výhoda CIstanche: zlepšenie pamäte
Experimentálny dizajn a štatistická analýza
Korelačné analýzy a regresné modely založené na ROI. Najprv sme vykonali korelačné analýzy, aby sme opísali vzťah medzi každým kognitívnym meradlom a vekom, globálnym PiB DVR, regionálnym AV-1451 SUVR v Braakových kompozitných ROI, bilaterálnou entorinálnou hrúbkou a bilaterálnymi HC objemami. Preskočené Pearsonove korelačné koeficienty boli získané pomocou Robust Correlation Toolbox v Matlabe (http://sourceforge.net/projects/robust tool/), aby sa obmedzil vplyv odľahlých hodnôt a heteroskedasticity údajov (Wilcox, 20{{9} }4; Pernet a kol., 2012). Sada nástrojov (funkcia preskočená- _correlation.m) vykonáva Pearsonove testy po odstránení bivariačných odľahlých hodnôt, pričom berie do úvahy celkovú štruktúru údajov a poskytuje 95-percentné intervaly spoľahlivosti (CIs). Čísla zobrazujú odľahlé hodnoty vylúčené z vynechanej Pearsonovej korelácie v čiernej farbe. Korelácie sa považovali za významné, ak 95-percentný CI nezahŕňal nulu. Tieto korelačné analýzy boli iba opisné a neboli korigované pre viacnásobné porovnania (všimnite si, že sme vykonali postupnú regresiu, aby sme identifikovali najlepší prediktor pre epizodickú pamäť). Súprava nástrojov neumožňuje používateľom kontrolovať účinky ďalších premenných, ako je pohlavie alebo vzdelanie. Vzdelanie však významne nesúviselo so žiadnym kognitívnym skóre (Pearsonova korelácia, všetky p 0,37, všetky r 0,10). Pohlavie sa týkalo iba vzťahu
Nakoniec sme zhodnotili vzťah zmeny entorinálnej hrúbky k mieram tau temporálneho laloku a epizodickej zmene pamäte v podskupine 57 OA s pozdĺžnymi MRI a kognitívnymi údajmi pomocou robustných korelácií.
Pri porovnávaní sily medzi robustnými závislými koreláciami sme použili percentilový bootstrapping prístup, ako opísal Wilcox (2016). Skript Matlab implementujúci postup je dostupný online (https://github.com/GRousselet/blog/tree/master/comp2dcorr).
Voxelovské regresie. Vykonali sme voxelové regresie v priestore MNI (bez PVC), aby sme ďalej preskúmali priestorový vzor epizodických asociácií pamäť – tau v celom mozgu. Nepoužili sme žiadne explicitné maskovanie. Výsledky sú opravené rodinnou chybou (FWE) na úrovni klastra (p 0.05) s neopraveným prahom p 0,001 na úrovni voxelov.
Lineárne modely so zmiešanými efektmi na odvodenie sklonov. Na vyhodnotenie zmien vo výkone entorinálnej hrúbky alebo epizodickej pamäte v priebehu času sa vytvorili sklony pomocou lineárneho modelu zmiešaných efektov v R ("lme4"). Merania entorhinálnej hrúbky boli odvodené pozdĺžnym potrubím FreeSurfer. Nasledovný model, vrátane náhodných sklonov a náhodných úsekov, bol prispôsobený údajom za predpokladu, že sklony a úseky sú nezávislé: lmer [čas pamäte (čas 1 Subj) (1 Subj)], kde čas je čas vyšetrenia MRI alebo kognitívnej relácie v rokoch vo vzťahu k prvej MRI alebo prvej relácii. Nasledujúci model s korelovanými sklonmi a priesečníkmi odhalil veľmi podobné výsledky:[lmer(čas pamäte (1-čas Subj)].
Výhoda doplnku CIstanche: zlepšenie pamäte
Výsledky
Charakteristika predmetu
Súčasná vzorka zahŕňala 83 kognitívne normálnych OA (vek, 77 6 rokov), z ktorých 36 bolo A-pozitívnych (A; PiB DVR, 1,065). Vzorové charakteristiky pre celú skupinu, ako aj pre A-negatívne (A) a A samostatne subjekty sú zhrnuté v tabuľke 1.
Subjekt mal výrazne nižšie vzdelanie ({{0}} rokov) ako subjekty A (17 2 rokov; t(81) 2,34,p 0.022, nezávislé t-test vzoriek), ale nelíšili sa vekom, pohlavím ani žiadnou štrukturálnou mierou (allp je 0,88). Všimli sme si však, že vekové rozpätie bolo širšie u subjektov A (60 – 93 rokov) ako u subjektov A (69 – 86 rokov). Podiel nosičov alely apolipoproteínu E (APOE) 4 bol signifikantne vyšší v skupine A [2(1, N 75) 19,53, p 0,001, 2 test].
Vytvorili sme zložené skóre Z pre epizodickú pamäť, ktoré obsahuje krátke oneskorenie a dlhé oneskorenie voľného vybavovania v úlohe verbálnej a vizuálnej pamäte, ako aj pre oblasti pracovnej pamäte a výkonných funkcií (pozri Materiály a metódy). Subjekty A a A dosiahli podobné výsledky pre všetky zložené skóre (allt's1,65,allp's0.10, nezávislý vzorkový t-test). Subjekty A dosiahli horšie výsledky v teste CVLT s krátkym oneskorením (t(81) 1,99, p 0,049).