Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

1 Neurochirurgická sekcia, Katedra neurovied, Univerzita v Uppsale, 75124Uppsala, Švédsko;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Oddelenie klinickej neurovedy, Rehabilitačná medicína, Univerzita v Uppsale, 75124 Uppsala, Švédsko;

andrea.klang@akademiska.se

3 Oddelenie klinickej neurovedy, Karolinska Institute, 17177 Štokholm, Švédsko; sebastian.thams@ki.se 4 Department of Neuroscience, Karolinska Institute, 17177 Štokholm, Švédsko *Korespondencia: elham.rostami@neuro.u.se

Abstraktné: Traumatické poranenie mozgu je jednou z hlavných príčin úmrtnosti a morbidity vo svete bez súčasnej farmakologickej liečby. Úloha BDNF pri neurálnej oprave a regenerácii je dobre známa a bola tiež zameraná na výskum TBI. Tu uvádzame prehľad experimentálnych zvieracích modelov hodnotiacich expresiu BDNF po poranení, ako aj klinické štúdie u ľudí vrátane úlohy polymorfizmu BDNF v TBI. V experimentálnych nastaveniach je veľká heterogenita, a teda výsledky s rôznymi regionálnymi a časovými zmenami v expresii BDNF. Niekoľko štúdií tiež hodnotilo rôzne zásahy na ovplyvnenie expresie BDNF po poranení. Klinické štúdie zdôrazňujú dôležitosť polymorfizmu BDNF vo výsledku a naznačujú ochrannú úlohu polymorfizmu BDNF po poranení. Vzhľadom na možnosť ovplyvnenia dráhy BDNF dostupnými látkami diskutujeme o budúcich štúdiách s použitím transgénnych myší, ako aj iPSC, aby sme pochopili základný mechanizmus polymorfizmu BDNF v TBI a vyvinuli možnú farmakologickú liečbu.

Kľúčové slová: BDNF; neurotrofíny; neurotrofické faktory; traumatické zranenie mozgu; neuroregenerácia; neuroprotekcia; mozog; neuróny

Cistanche má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

1. Úvod

Traumatickémozogúraz (TBI) je celosvetovo hlavnou príčinou smrti a u mladých dospelých do 35 rokov je úmrtnosť 3,5-krát vyššia ako v prípade rakoviny a srdcových chorôb dohromady [1]. TBI je dynamický stav s počiatočným primárnym zranením spúšťajúcim sekundárne udalosti, ktoré môžu postupovať v priebehu hodín, mesiacov a dokonca rokov. Tieto udalosti môžu byť škodlivé, ako je ischémia, energetické zlyhanie a zápal, alebo prospešné, ako je zvýšená expresianeurotrofínya rastové faktory, ktoré podporujú prežitie a plasticitu neurónov.

Neurotrofíny, najmäodvodený z mozguZistilo sa, že neurotrofický faktor (BDNF) hrá významnú úlohu v bunkových udalostiach, ktoré sa vyskytujú v regeneračných procesoch po TBI, ako je prežitie neurónov, klíčenie axónov a synaptogenéza [2]. Vzhľadom na dôležitú úlohu BDNF bol jeho vplyv široko skúmaný v experimentálnych modeloch TBI a štúdiách na ľuďoch [3]. Ukázalo sa tiež, že polymorfizmus BDNF ovplyvňuje výsledok po TBI, ale základný mechanizmus nebol úplne pochopený. Ako preskúmame v tomto článku, existuje tiež rozpor vo výsledkoch z experimentálnych modelov študujúcich expresiu BDNF, pokiaľ ide o čas po poranení, anatomickú lokalizáciu a výsledok. V tomto prehľade sa zameriavame na pokrytie zistení v experimentálnych štúdiách TBI skúmajúcich BDNF a humánnych štúdiách skúmajúcich účinok polymorfizmu BDNF, aby sme identifikovali kľúčové medzery v znalostiach na priame budúce štúdie.

1.1. Neurotrofický faktor odvodený z mozgu (BDNF)

BDNF je najhojnejšieneurotrofínvmozog[4,5], ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri prežívaní, diferenciácii, synaptickej plasticite a axonálnom raste periférnych a centrálnych neurónov počas dospelosti [2,4,6]. BDNF sprostredkováva svoj účinok prostredníctvom vysoko afinitného tyrozínkinázového receptora (TrkB) [7]. Zvýšená expresia TrkB mRNA bola zistená v mieste poranenia po poranení miechy a TBI [8,9]. BDNF sa tiež viaže na pan-neurotropínový receptor p75NTR, ktorý je členom rodiny receptorov pre faktor nekrotizujúci nádory (TNFR) [10]. Predpokladá sa, že receptor p75NTR má dvojitú úlohu ako facilitátor prežitia neurónov sprostredkovaný Trk, tak aj ako regulátor smrti neurónových buniek prostredníctvom iniciácie apoptózy. V súlade s tým je jednou z nevýhod liečby použitím analógov BDNF to, že ovplyvňujú aj receptory p75NTR sprostredkujúce apoptózu. Takže selektívny liek TrkB alebo inhibítor p75NTR by bol výhodnejší.

1.2 Polymorfizmus BDNF Val66met

Jednonukleotidový polymorfizmus BDNF (SNP) v rs6265 vytvára missense mutáciu, Val66Met (196G/A), ktorá spôsobuje deficity v sekrécii BDNF závislej od aktivity [11]. Mutácia Val66Met sa vyskytuje u približne 30 percent populácie v USA (met prenášači/met plus ). Keď je molekula BDNF preložená, obsahuje tri dôležité domény: signálny peptid, prodoménu a funkčnú molekulu BDNF, pričom všetky pôsobia na rôzne receptory. Zrelý BDNF sa viaže na TrkB receptory a podporuje dlhodobú potenciáciu (LTP), prežitie buniek a tvorbu dendritov; zatiaľ čo proBDNF sa viaže na p75NTR a aktivuje dlhodobú depresiu (LTD), apoptózu a znižuje dendritickú komplexnosť. Tento duálny mechanizmus pôsobí antagonisticky a reguluje neuroplasticitu. Mutácia Val66Met vedie k akumulácii metBDNF v soma, zatiaľ čo valBDNF sa akumuluje v bodkovaných vezikulách v dendritoch. Neuróny nemôžu vylučovať metBDNF v reakcii na aktivitu, ktorá vedie k zhoršenej plasticite u nosičov met.

bylina cistanche

2. Polymorfizmus BDNF v štúdiách na ľuďoch

Najviac študovaný polymorfizmus BDNF u ľudí je rs6265 (Val66Met), vo vzťahu k normálnej kognitívnej funkcii, účinkom na psychiatrické, neurodegeneratívne a neurozápalové ochorenia a traumatickémozogzranenia [11–15]. Bolo to tak aj v prípade TBI [16,17], hoci sa zistilo, že ďalšie SNP, ako napríklad rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] a rs1153659 [21], ovplyvňujú výsledok po traume.mozogzranenie. SNP rs6265 z BDNF spôsobuje substitúciu valínu za metionín a prevalencia heterozygotných alebo homozygotných nosičov metionínu je okolo 30 percent populácie Spojených štátov amerických [22], ale celosvetovo sa líši [23]. Väčšina štúdií porovnáva homozygotných nosičov valínu (Met-) s heterozygotnými a homozygotnými nosičmi metionínu (Met plus). Menšia časť štúdií má tri skupiny [17,24,25], v ktorých sa oddeľuje heterozygot met plus od homozygota met plus.

Medzi zdravými jedincami (priemerný vek 36 rokov) mali nosiči met-alely horšiu epizodickú pamäť meranú pomocou n-back testu pracovnej pamäte, ako aj abnormálnu aktivitu hipokampu hodnotenú pomocou funkčnej MRI (fMRI) v porovnaní s Met- [11 ]. Podobné výsledky sa ukázali v inej štúdii so zdravými jedincami (priemerný vek 30 rokov), kde sa počas testu merala aj epizodická pamäť a aktivita hipokampu pomocou fMRI [26]. Met-nosiči mali o 25 percent menšiu aktiváciu hipokampálnych oblastí a horší výkon pri rozpoznávaní „nových“ a „starých“ informácií. Je zaujímavé, že existujú náznaky, že byť nositeľom metráže môže mať pri starnutí kognitívne výhody. Škótsky mentálny prieskum z roku 1947 zahŕňal genetickú analýzu a dlhodobé sledovanie a ukázal, že nosiči metráže mali lepšie zachované schopnosti neverbálneho uvažovania vo vyššom veku (priemerný vek 79 rokov) [15], čo naznačuje, že nosiči metráží si môžu zachovať kognitívne schopnosti. fungovať lepšie ako met-, počas starnutia. Prínosy sa ukázali aj v riziku rozvoja Alzheimerovej choroby u jedincov bez TBI, kde riziko bolo vyššie u val-homozygotov v neskoršom veku, ale naopak u mladších jedincov [14]. To je v súlade s teóriou met plus, ktorá má pozitívny vplyv na zachovanie kognitívnych funkcií vo vyššom veku.

2.1. Polymorfizmus BDNF a výsledok po miernom a strednom TBI

Účinok polymorfizmu BDNFval66met na skorý kognitívny výsledok po miernom TBI (mTBI) bol hodnotený v dvoch rôznych štúdiách a preukázal horší výsledok pre nosičov met. Pri subakútnom sledovaní (jeden mesiac) po mTBI mali kontroly Met plus aj skupina Met plus TBI pomalší reakčný čas v jednoduchom reakčnom čase (SRTRT – jednoduchý reakčný čas) aj v rýchlosti spracovania informácií (merané pomocou Gordon Continuous Processing Test – CPT) v porovnaní s pacientmi s Met a kontrolami [17]. To koreluje s ďalšou štúdiou, kde boli účastníci testovaní v piatich kognitívnych doménach: pozornosť, pamäť, jazyk, vizuopriestorové a výkonné funkcie, ihneď po zotavení a po šiestich mesiacoch sledovania [27]. Celkovo mal Met- lepší neurokognitívny výkon bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi dvoma časovými bodmi. Nositelia met však mali v teste pamäti po šiestich mesiacoch výrazne horšie výsledky, čo naznačuje zhoršenie určitej domény kognitívnej funkcie.

Napriek tomu pri sledovaní vojenských veteránov po mTBI v chronickej fáze (priemer 4,5 roka), pri hodnotení pamäte a výkonnej funkcie, skupina Met plus s TBI mala lepšie výsledky ako ich zodpovedajúca kontrolná skupina, zatiaľ čo skupina Met- mala opačné výsledky. výsledok [28]. To by mohlo naznačovať, že prítomnosť Met plus SNP vedie k nižšej základnej línii kognitívnej funkcie, ale ponúka ochrannú kvalitu kognície po TBI.

Riziko preneurodegeneráciupo TBI bola prediskutovaná a vyhodnotená v rôznych štúdiách [29]. Ťažká TBI bola spojená s vyšším rizikomneurodegeneráciuale v poslednom desaťročí bola táto súvislosť navrhnutá aj pri miernej TBI [30,31]. Aby sa našli skoré príznaky demencie, objem hipokampu sa vyhodnotil pomocou MRI u jedincov s anamnézou mTBI v porovnaní s kontrolami vo vzťahu k niekoľkým BDNF SNP. Menšia alela Rs1153659 korelovala s vyšším rizikom zníženého objemu hipokampu po mTBI v porovnaní s kontrolami, ale pre rs6265 nebol žiadny rozdiel [21].

V štúdii skúmajúcej vplyv hlavičiek u futbalistov počas šiestich mesiacov na remyelinizáciu hodnotenú zobrazovaním pomocou difúzneho tenzora (DTI) sa ukázalo, že nosiči met mali výrazne nižšiu remyelinizáciu v porovnaní s homozygotnými hráčmi Val [32]. To môže vysvetliť časť základnej patofyziológie v zlom funkčnom výsledku po opakovanom mTBI u futbalistov. Môže existovať rodový rozdiel, ako naznačuje Larson-Depuis et al. kde športovkyne s anamnézou otrasu mozgu mali lepšiu čuchovú funkciu, ak boli nosičmi v porovnaní s Val-homozygotmi [25]. Čuchová funkcia bola navrhnutá ako potenciálny indikátor štrukturálneho a funkčného poškodenia po otrase mozgu, ako aj štruktúramozogje známe, že sú schopné regenerácie a sú náchylné na BDNF.

Kognitívny výsledok po TBI je multifaktoriálny. Vek a pohlavie ovplyvňujú výsledok [18,19,33] a závažnosť a typmozogzranenie ovplyvní kogníciu. Okrem toho môžu mať psychiatrické faktory dôsledky na kognitívne funkcie. Posttraumatická stresová porucha (PTSD) je čoraz viac diskutovaná ako možný dôsledok TBI [34], čo môže mať na oplátku vplyv na kognitívne funkcie. Jedna štúdia uvádza zvýšenú prevalenciu PTSD u pacientov s Met plus s mTBI [24]. Ďalším psychiatrickým faktorom, ktorý môže interagovať s kogníciou, je depresia, ktorá na oplátku môže byť dôsledkom TBI [35]. Študenti Met plus hlásili vyšší výskyt depresívnych symptómov po mTBI, ktoré sami uviedli, v porovnaní so študentmi Met s anamnézou mTBI [36,37]. Rozdiel bol výraznejší medzi študentkami.

Rodovým rozdielom súvisiacim s depresívnymi a úzkostnými symptómami sa ďalej zaoberala štúdia, ktorá sledovala tieto symptómy v skupine pacientov jeden a šesť týždňov po mTBI [36]. Táto štúdia hodnotí odlišný polymorfizmus BDNF a zistila, že muži s t-alelou, odlišným polymorfizmom od val66met, mali vyššie riziko depresie po šiestich týždňoch, zatiaľ čo u žien to tak nebolo. Pacienti s miernou až stredne závažnou TBI v anamnéze a diagnostikovanou depresiou reagovali na citalopram odlišne v závislosti od BDNF rs6265, kde najlepšie odpovedali val-homozygoti [38].

cistanche benefity

2.2. Polymorfizmus BDNF a výsledok pri ťažkej TBI

Bolo možné identifikovať iba jednu štúdiu, ktorá skúmala účinky polymorfizmu BDNFval66met na skoré zotavenie po ťažkej TBI [39]. Bagnato a kol. hodnotili kognitívne funkcie 53 pacientov vo vegetatívnom stave po ťažkom TBI pomocou Rancho Levels of Cognitive Function Scale. Test bol vykonaný 1-, 3-, 6- a 12-mesiace po zranení a nebol zistený žiadny rozdiel medzi met-prenášačmi v porovnaní s Met-.

Existuje niekoľko štúdií o dlhodobých výsledkoch po ťažkých, prenikavýchmozogzranenia u veteránov z amerického Vietnamu, kde sa skúmala korelácia polymorfizmu BDNF a kognitívnych výsledkov [16,20,40]. Sledovanie týchto štúdií je 40 rokov po TB I. Dve z nich študovali vplyv polymorfizmu BDNF na IQ a výkonnú funkciu u veteránov s penetrujúcim TBI v prefrontálnom kortexe (PFC). Obaja našli zachovanú kognitívnu funkciu u nosičov met s TBI v porovnaní s nosičmi bez met [16,40]. V tretej štúdii boli zahrnuté všetky penetrujúce poranenia bez preferencie PFC [20]. V tejto štúdii sa nezistil žiadny významný rozdiel medzi skupinami pre SNP rs6265, ale dve ďalšie BDNF SNP mali významný vplyv na IQ, rs1519480 a rs7124442. To môže naznačovať, že existuje ochranný účinok polymorfizmu BDNF po poranení a môže existovať synergický účinok s rôznymi anatomickými oblasťami.

Tri štúdie použili skóre génového rizika založené na „rizikových“ BDNF SNP (rs6265 a rs 7124442) [18,19,33], upravené podľa veku, na posúdenie globálneho výsledku a mortality po ťažkej TBI. Dve štúdie ukázali nižšiu úmrtnosť počas prvého roka (8–365 dní) po TBI u mladšej populácie (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. Hladiny BDNF v CSF a plazme po TBI

Bolo možné identifikovať tri štúdie, kde boli hladiny BDNF merané v plazme a/alebo CSF. Simon a spol. analyzovali hladiny BDNF v plazme pri prijatí na JIS, v priemere 6,4 hodiny po príchode do nemocnice po ťažkom TBI u 120 mužov (Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8). Neexistovala žiadna korelácia medzi hladinami BDNF v plazme a krátkodobými smrteľnými následkami (úmrtnosť na JIS vs. prepustenie z JIS) alebo medzi izolovanýmimozogúraz verzus multitrauma [41]. U 12 detí s ťažkými hladinami TBI BDNF v CSF a plazme 2 a 24 hodín po traume nebola pri prepustení žiadna korelácia s Glasgow Outcome Scale (GOS) [42], hoci došlo k ostrému vrcholu BDNF po hlave zranenia vo všetkých predmetoch. Ďalšia štúdia zahŕňajúca 315 pacientov s ťažkým TBI ukázala vzťah medzi hladinami BDNF v CSF vo vzťahu k hladinám kortizolu v CSF počas prvého týždňa po úraze a 6-mesačnou mortalitou [19]. Podobne vysoké hladiny BDNF v CSF denne odoberané prvý týždeň po poranení boli spojené so zvýšenou mortalitou (8 – 365 dní po poranení), zatiaľ čo akútna mortalita (0 – 7 dní) bola spojená s nízkou hladinou séra hladiny BDNF [33].

Štúdie účinku polymorfizmu BDNF val66met sa líšia v miere výsledku, načasovaní a typemozogzranenie. Vo všeobecnosti sú štúdie malé a väčšina študovaných populácií je menšia ako 200 jedincov. V dôsledku toho sú prospektívne štúdie vzácne a výsledky sú heterogénne. Prevalencia met/met v kaukazskej populácii je nízka, a preto väčšina štúdií na analýzu zoskupila met-heterozygota a met-homozygota.

výhody púštnej cistanche: zabrániťmozogzranenie

3. Experimentálny TBI

V tejto časti zhrnieme súčasné poznatky o expresii BDNF po traumatizmemozogzranenia (TBI) v rôznych zvieracích modeloch, ako aj korelácia medzi novými možnosťami liečby TBI a expresiou BDNF a ich účinkami na výsledky správania. V časti hodnotiacej expresiu BDNF po TBI v porovnaní so simuláciou sme sa rozhodli vylúčiť štúdie, ktoré jasne neuviedli miesto alebo čas analýzy BDNF, ako aj tie, ktoré neuvádzali údaje od falošných zvierat.

3.1. Experimentálne zvieracie modely

Na štúdium expresie BDNF po TBI sa použilo viac ako desať rôznych modelov traumy (obrázok 1) a najviac zvolenou metódou bol kontrolovaný kortikálny náraz (CCI), po ktorom nasledovalo poranenie nárazom tekutiny (FPI) a modely poklesu hmotnosti. Žiadna štúdia špecificky neanalyzovala, či rôzne modely traumy odlišne ovplyvňujú expresiu BDNF. Zvolený model bol určený podľa toho, aký typ traumy sa má napodobniť, napr. tupá sila alebo penetračné poranenie. Pokúsili sme sa vyvodiť závery týkajúce sa vplyvu rôznych typov traumy na expresiu BDNF, ale v skúmanom materiáli boli protichodné výsledky. Ako príklad Colak a kol. použili model kontrolovaného kortikálneho nárazu, zatiaľ čo Wang a kol. použili fluidný perkusný model a obaja zistili, že trauma zvýšila expresiu mRNA BDNF v prvý deň po poranení (DPI) v kortikálnom tkanive ipsilaterálne od poranenia [43,44]. Na druhej strane Boone a spol. tiež využili fluidný perkusný model a zistili zníženú expresiu BDNF mRNA v ipsilaterálnom hipokampe po 20 hodinách, ale signifikantne neovplyvnili expresiu 4, 8, 16 a 24 hodín po poranení [45]. Stručne povedané, na vyvodenie definitívnych záverov je potrebná štúdia, ktorá špecificky analyzuje vplyv rôznych modelov na expresiu BDNF.

Obrázok 1. Modely traumy v preskúmaných štúdiách.

3.2. Anatomické oblasti analýzy BDNF

V recenzovanom materiáli sa analyzované anatomické oblasti značne líšili. Aby bolo možné porovnať a preskúmať trendy v publikovaných údajoch, anatomické oblasti boli zoskupené (obrázok 2). Štúdie analyzujúce rôzne oblasti, napríklad ipsilaterálny aj kontralaterálny hipokampus (HC), sa počítali oddelene pre každú analyzovanú oblasť. Expresia BDNF bola najviac analyzovaná v ipsilaterálnom hipokampe a ipsilaterálnom kortexe, v 36.

a 31 štúdií. V 7 štúdiách boli ipsilaterálne a kontralaterálne hipokampy kombinované na biochemické vyšetrenie a boli označené ako "bilaterálne HC".

Obrázok 2. Anatomické oblasti sú analyzované v recenzovanom materiáli.

3.3. Hodnotenie expresie BDNF

Hodnotila sa mRNA aj proteínová expresia BDNF. Najbežnejšou metódou analýzy mRNA bola in situ hybridizácia a kvantitatívna polymerázová reťazová reakcia v reálnom čase (qPCR). Na kvantifikáciu proteínu BDNF sa bežne používa Western blot a enzýmová imunoanalýza (ELISA) (tabuľka A2). Vo väčšine recenzovaného materiálu nebola expresia BDNF proteínu explicitne špecifikovaná ako zrelý-, pro- alebo preBDNF. Ak nie je uvedené inak, predpokladali sme, že štúdia sa týka celkovej expresie proteínu BDNF. Okrem toho, pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie skúmali tkanivá potkanov alebo myší.

3.3.1. Hippocampus

Expresia BDNF mRNA v ipsilaterálnom hipokampe bola skúmaná v 16 rôznych časových bodoch a expresia BDNF proteínu v ipsilaterálnom hipokampe bola skúmaná v 23-časových bodoch (2 h{3}} d) (obrázok 3a). Tri zo štúdií uvádzali zvýšenú expresiu BNDF mRNA počas prvej 1 až 6 hodín po poranení [44,46,47], zatiaľ čo jedna hlásila zníženú expresiu mRNA 20 hodín po traume v TBI aj simulovanej skupine [45]. Vo všetkých ďalších nasledujúcich časových bodoch bola expresia mRNA BDNF v ipsilaterálnom hipokampe v porovnaní so simuláciou znížená alebo nebola ovplyvnená (obrázok 3a) [9,47–52]. Je zaujímavé, že expresia proteínu BDNF nevykazovala žiadnu signifikantne zvýšenú expresiu v prvý deň po traume a vykazovala zníženú alebo nezmenenú expresiu v nasledujúcich týždňoch (obrázok 3b). Jedna štúdia uvádza nesignifikantne ovplyvnenú expresiu v hodinách po traume, ale zistila zvýšenú expresiu proteínu 26 hodín po poranení [46]. Expresia proteínu BDNF v ipsilaterálnom hipokampe bola opakovane hlásená ako nevýznamne ovplyvnená traumou 5 hodín po poranení, ako aj 1, 7, 11, 15, 21, 26 a 37 DPI. Niekoľko štúdií však uviedlo zníženú expresiu proteínov v 4, 7, 8, 10, 13, 14 a 28 DPI [53–69]. Údaje o expresii z každého dátumu boli zvyčajne z jednej štúdie za dátum, ako aj takmer výlučne z traumy CCI alebo FPI. Z dostupných údajov nebol medzi traumatickými skupinami jasný rozdiel.

Obrázok 3. Prehľad počtu časových bodov, v ktorýchodvodený z mozgu neurotrofnéV skúmanom materiáli sa skúmala expresia faktora BDNF (BDNF) a či TBI významne zvýšil, znížil alebo nebol významne zmenený expresiu BDNF v porovnaní so zvieratami s falošným poranením. (a) Expresia mRNA BDNF v ipsilaterálnom hipokampe. (b) Expresia proteínu BDNF v ipsilaterálnom hipokampe. (c) Expresia mRNA BDNF v kontralaterálnom hipokampe. (d) Expresia proteínu BDNF v kontralaterálnom hipokampe. (e) Expresia BDNF mRNA v ipsilaterálnom kortexe (f) Expresia BDNF proteínu v ipsilaterálnom kortexe.

Hipocampus kontralaterálne k poraneniu sa analyzoval v šiestich bodoch na expresiu mRNA BDNF a v troch na expresiu proteínu BDNF, v rozmedzí od 1 hodiny do 56 dní. Rostami a kol. uvádzajú, že expresia mRNA BDNF bola zvýšená 1, 3 a 14 dní po traume v kontralaterálnom hipokampe, ale nie v chronickej fáze meranej 56 dní po poranení [9]. Prvý deň po traume Yang a spol. hlásili zvýšenú expresiu mRNA BDNF 1, 3 a 5 hodín po poranení. Dve štúdie zistili, že expresia proteínu BDNF nebola významne ovplyvnená traumou v časových bodoch 7, 21 [58] a 26 DPI [68].

3.3.2. Cortex

Ipsilaterálny kortex vykazuje podobný vzor expresie ako ipsilaterálny hipokampus. Počas prvého dňa po poranení bola expresia mRNA BDNF výlučne hlásená ako zvýšená [47,70]. Kobori a kol. zaznamenali zvýšenú expresiu mRNA BDNF pomocou rt-PCR 2, 6 a 24 hodín po poranení, ale žiadnu významnú zmenu na 3. a 14. deň [71]. Ako je vidieť na obrázku 3e–f, počiatočné zvýšenie ipsilaterálnej mRNA BDNF nebolo sprevádzané rozhodujúcim zvýšením expresie proteínu BDNF. Naopak, štyri štúdie uviedli, že expresia proteínu BDNF bola znížená v prvý deň a inak znížená alebo nebola významne zmenená traumou v časových bodoch 4, 7, 8, 25, 28, 30 a 35 DPI [57,69,72– 87]. Výnimkou boli Cekic a spol. ktorí zistili, že CCI vyvolalo zvýšenie zrelého BDNF proteínu po 24 hodinách a 7 dňoch [88], ako aj Nagatomo-Combs et al. ktorí analyzovali počet buniek exprimujúcich BDNF proteín u opíc rhesus v dlhších časových bodoch po traume a zistili zvýšený počet buniek exprimujúcich BDNF 1, 6 a 12 mesiacov po poranení [89].

Ešte raz, kontralaterálna strana nie je tak dobre preskúmaná. Corne a kol. skúmali kortikálnu expresiu mRNA v kontralaterálnom parietálnom laloku 21 dní po poranení a zaznamenali pokles všetkých exónov BDNF v skupine TBI v porovnaní so simuláciou [90], zatiaľ čo Yang et al. nezistili žiadnu významnú zmenu v mRNA BDNF, konkrétne v kontralaterálnom neokortexe 1, 3 a 5 hodín po poranení laterálnym kortikálnym nárazom v porovnaní so zvieratami s falošným poranením [47].

Aby sme to zhrnuli, niekoľko štúdií zistilo, že expresia mRNA BDNF sa zvyšuje v ipsilaterálnom hipokampe a kôre v prvých 1 až 2 dňoch po poranení a že mRNA BDNF sa zvyšuje v kontralaterálnom hipokampe v dňoch 1 až 14 po poranení. Toto zvýšenie mRNA BDNF nie je sprevádzané jasným zvýšením proteínu BDNF ani v kôre, ani v hipokampe, údaje však zostávajú nedostatočné na vyvodenie konečných záverov.

cistanche stonky

3.4. Behaviorálne testy

Niekoľko štúdií skúmajúcich koreláciu medzi expresiou BDNF a TBI vykonalo behaviorálne testy na vyhodnotenie funkčných výsledkov, ako je vidieť na obrázku 4. V recenzovanom materiáli boli najbežnejšie metódy funkčného hodnoteniaNeurologickéSkóre závažnosti (NSS), ktoré zahŕňa kombináciu motorických, senzorických, reflexných a balančných testov, ako aj Morris Water Maze (MWM), vyhodnocujúce priestorovú pamäť. Nové rozpoznávanie objektov, skúmanie rozpoznávania nepriestorových objektov, rotarod, hodnotenie rovnováhy a koordinácie, test v otvorenom poli, hodnotenie lokomotorického správania a úzkosti, Elevated Plus Maze, hodnotenie úrovne úzkosti a nakoniec test Beam Walk, ktorý skúma rovnováhu, boli použité v viac ako 5 recenzovaných štúdií. Skupina s názvom "Iné" zahŕňa testy, ktoré boli použité iba v jednej štúdii, ako je test spotreby sacharózy, test švihu a skóre tonicko-klonických záchvatov. Bližší popis behaviorálnych testov bude nasledovať v ďalšej časti, ako aj v tabuľke A1.

Obrázok 4. V recenzovanom materiáli boli analyzované behaviorálne testy.

3.5. Liečba TBI

Celkom 73 štúdií použilo rôzne intervencie na preskúmanie ich účinku na BDNF-

expresia a funkčný výsledok po TBI, ako je vidieť na obrázku 5. Najčastejšie sa skúmal účinok cvičenia a diéty, po ktorom nasledovala liečba kmeňovými bunkami a gonádovými kortikoidmi. Preskúmať všetky dostupné liečby v traumatizmemozogporanenie presahuje rámec tohto prehľadu a zamerali sme sa na preskúmanie cvičenia, stravy a liečby kmeňovými bunkami, ako aj zásahov ovplyvňujúcich intracelulárne dráhy po aktivácii BDNF-receptora.

3.5.1. Cvičenie

Cvičenie ako terapeutická metóda pri traumatizmemozogzranenia sa skúmali v 14 štúdiách. Presne to, čo predstavovalo cvičenie, sa medzi štúdiami líšilo, ale najčastejšie používanou metódou bolo bežecké koleso. Niektoré štúdie sa líšili medzi dobrovoľným a nedobrovoľným cvičením a niektoré články presne nedefinovali, aký typ cvičenia sa vykonáva. Z týchto 14 štúdií 11 zistilo, že buď pre- alebo posttraumatické cvičenie zvýšilo cerebrálnu expresiu BDNF proteínu v ipsilaterálnom a kontralaterálnom hipokampe, ako aj v ipsilaterálnom kortexe v porovnaní s necvičenými zvieratami [58,59,62– 64,66–69,71,78,91–93]. Dve štúdie zistili, že expresia BDNF sa signifikantne nezmenila u potkanov vystavených cvičeniu po poranení perkusiou tekutinou 7 alebo 11 dní po poranení [63,78]. Nakoniec Wu a kol. zistili, že cvičenie v kombinácii so stravou obohatenou o kyselinu dokosahexaenovú, fosfolipid plazmatickej membrány, zvýšilo expresiu proteínu BDNF v porovnaní so zvieratami bez obohatenej stravy a neaktívnymi zvieratami. Väčšina štúdií zistila, že cvičenie tiež zlepšilo funkčné výsledky po zranení. Jedna štúdia využívala systém bežiacich kolies s infračerveným snímaním a trénovala myši tri dni pred operáciou a tri týždne po nej. Zistili, že cvičenie zlepšilo krátkodobú pamäť zhoršenú strachom a priestorovú pamäť testovanú testom pasívneho vyhýbania sa a testom Y-Maze [69]. Rovnaká štúdia tiež skúmala gén HSP20, gén exprimujúci proteín tepelného šoku 20, čo je chaperón, o ktorom bolo predtým známe, že sa exprimuje po strese tkaniva a že je ochranný napríklad pri Alzheimerovej chorobe. Zistili, že umlčanie génu HSP20 zrušilo vylepšenie vyvolané cvičením. Tri štúdie, ktoré skúmali cvičenie, našli koreláciu medzi zlepšenou expresiou proteínu BDNF (a jedna štúdia zistila, že cvičenie zvýšilo expresiu mRNA BDNF) a zlepšenými kognitívnymi funkciami v teste Morris Water Maze [64,67,68,71]. Griesbach a kol. ukázali, že cvičené potkany dosahovali lepšie výsledky v Morrisovom vodnom bludisku po poranení v porovnaní s necvičenými potkanmi a že zranené potkany, ktoré dostali inaktivačnú protilátku TrkB-IgG, nemali z cvičenia úžitok, čo ďalej naznačuje, že cvičenie má svoj zmierňujúci účinok prostredníctvom dráhy BDNF. [67].

Da Silva Fiorin a kol. a Zhao a kol. boli jediné, ktoré skúmali účinky predtraumatického cvičenia. da Silva Fiorin a kol. zistili, že zatiaľ čo samotný FPI nemal žiadny významný vplyv na expresiu proteínu BDNF, predchádzajúce fyzické cvičenie vyvolalo zvýšenie expresie proteínu BDNF v hipokampe na 1 a 14 DPI. Zhao a kol. zistili, že cvičenie na bežeckom kolese počas 4 týždňov pred traumou zvýšilo expresiu BDNF mRNA v ipsilaterálnom kortexe simulovaných aj zranených zvierat v porovnaní s necvičenými zvieratami. Zistili tiež, že predtraumatické cvičenie zlepšuje motorickú funkciu v teste chôdze po lúčoch a kognitívne funkcie v Morrisovom vodnom bludisku a nových testoch rozpoznávania objektov.

Griesbach et al využili cvičenie s dobrovoľným kolesom a skúmali funkčný výsledok po laterálnom fluidnom perkusi a nezistili žiadny významný vplyv na hrubú motoriku. Shen a kol. skúmali modely tréningu s rôznou intenzitou a skúmali funkčný výsledok po závažnom kontrolovanom kortikálnom náraze a zistili, že zatiaľ čo medzi skupinami s traumou nebol žiadny významný rozdiel vNeurologickéSkóre deficitu, zvieratá cvičené s nízkou intenzitou dosahovali lepšie výsledky v MWM v porovnaní s kontrolnými zvieratami a zvieratami cvičenými s vysokou intenzitou. Griesbach a kol. použili model laterálneho fluidného perkusného poranenia s dobrovoľným cvičením na kolese a nezistili žiadny významný vplyv cvičenia na expresiu BDNF ani výsledok testu chôdze s lúčom [59,68,78]. Hicks a kol. zistili, že poranenie nárazom tekutiny signifikantne znížilo funkciu v NSS a MWM a že posttraumatické cvičenie zvýšilo expresiu proteínu BDNF, ale nemalo žiadny významný vplyv na NSS alebo MWM [92].

Pls kliknite sem pre časť 2