Časť 2: Inhibítor NF-kB a agonista AMPK: Predikcia siete a integrácia multi-omics na odvodenie signálnych dráh pre akteozid proti Alzheimerovej chorobe

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ying-Qi Li1†, Yi Chen1†, Si-Qi Jiang1 , Yuan-Yuan Shi2 , Xiao-Li Jiang1 , Shan-Shan Wu1 , Ping Zhou1 , Hui-Ying Wang1 , Ping Li1* a Fei Li1,2*

¹ Štát kľúč Laboratórium z Prirodzené Lieky, Čína Farmaceutický univerzita, Nanjing, Čína, ² vysoká škola z LEKÁREŇ,Lekárska univerzita Xinjiang, Urumqi, Čína

Alzheimerova choroba(AD) je najčastejším typom demencie.akteozid(ACT) je zlúčenina izolovaná zCistanche tubulosaktorý má vynikajúce neuroprotektívne vlastnosti. Základný mechanizmus ACT pri regulácii polarizácie mikroglií však zostáva nedefinovaný. Preto bol vytvorený výpočtový sieťový model na identifikáciu hnacích cieľov ACT a predpovedanie jeho mechanizmu integráciou viacerých dostupných databáz. AlCl3-indukovaná AD(Alzheimerova choroba) model u lariev zebry bol úspešne vytvorený, aby demonštroval terapeutickú účinnosť ACT. Následne bunky BV-2 indukované LPS odhalili pozitívnu úlohu ACT v polarizácii M1/M2. Dráhy NF-kB a AMPK boli ďalej potvrdené transkriptomickou analýzou, metabolomickou analýzou, technikami molekulárnej biológie a molekulárnym dokovaním. Výskum poskytol infúzny mechanizmus ACT a odhalil súvislosť medzi metabolizmom a polarizáciou mikroglií z pohľadu mitochondriálnej funkcie. Ešte dôležitejšie je, že poskytla systematický a komplexný prístup na objavovanie cieľov liečiv, vrátane zmien v génoch, metabolitoch a proteínoch.

Kľúčové slová: akteozid, BV-2 bunky, metabolizmus, RNA-seq, mitochondrie, neurozápal

Pls kliknite sem pre časť 1

Liečba preAlzheimerova chorobachoroba:Cistanche tubulosa

ACT Mitigated LPS-Induced BV-2 Mitochondriálna dysfunkcia

Mitochondrie sú jadrom metabolických dráh. Vyvíjajúce sa dôkazy ukazujú, že mitochondrie sú kľúčovým hráčom v mikrogliálnej polarizácii M1/M2. Prehľad stavu mitochondrií v morfológii a bunkovej distribúcii bol posúdený pomocou TEM. Po stimulácii LPS bol chromatín BV-2 buniek kondenzovaný a cytoplazma a mitochondrie boli znížené (obrázok 4A). Okrem toho boli mitochondriálne cristae skupiny LPS neusporiadané alebo dokonca zmizli, pričom vykazovali čiastočnú kristolýzu, zmenšenie veľkosti a okrúhlu morfológiu. Je zaujímavé, že liečba ACT by mohla zmierniť morfologické zmeny vyvolané LPS na mitochondriách. Postupne sme skúmalimitochondriálna funkcia BV-2 buniek ošetrených LPS, vrátane produkcie MMP a ATP. Produkcia MMP (obrázok 4B) a ATP v mitochondriách (obrázok 4C) sa významne zlepšila v skupine ACT v porovnaní s produkciou v skupine LPS. Mitochondriálna dysfunkcia môže súvisieť so zvýšenou hladinou ROS v bunke. Analýza prietokovou cytometriou odhalila, že obsah ROS bol preťažený v skupine LPS (obrázok 4D). Našťastie ACT odstránil nadmerné ROS. Naznačuje, že ACT môže obnoviť funkciu mitochondrií odstránením ROS.

ACT obnovila funkciu mitochondrií prostredníctvom upregulácie PGC-1 a UCP-2

Koaktivátor peroxizómového proliferatívneho aktivovaného receptora-1a (PGC-1a) hrá dôležitú úlohu v mitochondriálnej biogenéze (Bi et al., 2019). Stimulácia LPS znížila expresiu PGC-1a, čím sa prejavila dysfunkcia mitochondrií. Je pozoruhodné, že expresia mRNA génu PGC{7}} a proteínu boli významne zvrátené pôsobením ACT v bunkách BV-2 ošetrených LPS (obrázok 4E).

Bolo tiež známe, že mitochondriálny uncoupling protein-2 (UCP-2) reguluje mitochondriálnu funkciu. Ako downstream proteín PGC-1a môže kontrolovať LPS-indukovanú depolarizáciu MMP a produkciu ROS. Nedávne správy naznačujú, že je ústredným prvkom procesu mikrogliálnej aktivácie s opačnou reguláciou polarizácie M1 a M2 (De Simone et al., 2015). Výsledky Western blot ukázali, že hladina proteínu UCP-2 sa po stimulácii LPS znížila. Spoločná liečba LPS a ACT by mohla zvýšiť expresiu UCP-2 v porovnaní s liečbou LPS. Hladina expresie mRNA UCP{10}} tiež vykazovala podobné zmeny (obrázok 4F). Stručne povedané, ACT obnovil funkciu mitochondrií prostredníctvom zvýšenej regulácie PGC-1a a UCP-2.

ACT potlačená polarizácia mikroglie M1 prostredníctvom aktivácie AMPK

Ako kľúčový senzor bunkovej energie hrá AMP-aktivovaná proteínkináza (AMPK) dôležitú úlohu pri udržiavaní rovnováhy bunkového metabolizmu. PGC-1a je zároveň následným proteínom AMPK. Ako je znázornené v analýze sieťového modelu, ACT môže regulovať dráhu AMPK (obrázok 1B). Výsledky odhalili, že LPS inhiboval aktiváciu AMPK, čo viedlo k bunke

poruchy metabolizmu a mitochondriálna dysfunkcia. Je pozoruhodné, že ACT by mohol v závislosti od dávky zvýšiť proteínovú expresiu p-AMPK (obrázok 5A). Predpokladá sa, že ACT môže zvýšiť expresiu PGC-1a a obnoviť mitochondriálnu funkciu aktiváciou signálnej dráhy AMPK.

V tejto štúdii, aby sa zistilo, či aktivácia AMPK prispela k regulačnému účinku ACT na polarizáciu M1/M2, sa na inhibíciu účinku AMPK použila zlúčenina C (CC). Na rozdiel od zníženej hladiny NO v skupine liečenej ACT, CC čiastočne blokoval účinok ACT na hladinu NO (obrázok 5B). Na základe týchto výsledkov by ACT mohol regulovať M1/M2 polarizáciu BV-2 buniek aktiváciou AMPK.

ACT viazaný na a inhibovaný NF-kB, ako aj aktivovaný AMPK

Molekulárne dokovanie sa použilo na potvrdenie, či sa ACT viaže na proteíny NF-kB a AMPKa. Zistenia ukázali, že väzbová energia ACT a NF-kB bola -8,4 kcal/mol, zatiaľ čo väzbová energia ACT a AMPKa bola -10,8 kcal/mol. Významné afinity overili, že ACT sa priamo viaže na NF-kB a AMPKa (obrázky 5C, D, F, G). Následne sa ďalej skúmali možné väzbové režimy a interakcie v aminokyselinových vreckách, vrátane 11 aminokyselinových zvyškov NF-kB (obrázok 5E), ako aj 12 aminokyselinových zvyškov AMPKa (obrázok 5H). Tieto výsledky naznačili, že ACT môže priamo ovplyvniť NF-kB a AMPKa, aby zoslabil polarizáciu BV-2 mikroglie M1 a podporil fenotyp M2.

Bylina cistanche

DISKUSIA

Alzheimerova chorobaje progresívne neuronálne a kognitívne dysfunkčné ochorenie so zložitými dysregulovanými mechanizmami (Fakhri et al., 2020). Hromadné dôkazy preukázali, že existuje významná súvislosť medzi zápalom mozgu spôsobeným mikrogliami. Mikroglie sú makrofágy v mozgu (Afridi et al., 2020), ktoré by sa mohli aktivovať do klasického zápalového fenotypu M1, charakterizovaného zvýšenou sekréciou prozápalových cytokínov (Hanslik a Ulland, 2020). V dôsledku toho by nadmerná aktivácia M1 mohla urýchliť poškodenie neurónov a neurodegeneráciu a dokonca exacerbovať AD(Alzheimerova choroba)(Bagheri-Mohammadi, 2020). Preto je nevyhnutné hľadať nové terapeutické prístupy zamerané na kontrolu bodov polarizácie mikroglií, aby sa zabezpečili adaptívne výhody.

Naša predchádzajúca práca overila, že ACT má významné účinky na zlepšenie schopnosti učenia a pamäte a ochranu neurónov u potkanov (Chen Y. et al., 2020). Súčasná štúdia tiež dokázala, že ACT môže zmierniť dyskinézu vyvolanú AlCl3- a poruchu cholinergného systému u zebry. Vzrušene, ACT vykazoval pozoruhodné protizápalové aktivity v LPS-indukovaných BV-2 bunkách.

ACT potlačil polarizáciu M1 inhibíciou dráhy NK-kB. Okrem dráhy NF-kB, analýzy RNA-seq a HPLC-Q-TOF-MS tiež zistili, že liečba ACT by mohla ovplyvniť biosyntézu arginínu, ako aj biosyntézu pantotenátu a CoA. Všeobecne sa uvádza, že iNOS môže metabolizovať Arg na NO a citrulín, zatiaľ čo Arg-1 môže hydrolyzovať Arg na ornitín a močovinu, ktoré sú spojené s opravou neurónov (Rath et al., 2014). Stimulácia LPS viedla k upregulácii iNOS (obrázok 2D) a downregulácii Arg{10}} (obrázok 2E), čo viedlo k zvýšeniu hladiny NO (obrázok 2C). Údaje odhalili, že ACT zmierňuje zvýšenú hladinu NO

biosyntéza arginínu.

Kyselina pantoténová (PA) je primárnym substrátom pre pantotenátkinázu (Kumar et al., 2020) a metabolitom obmedzujúcim rýchlosť v biosyntéze CoA. PA je povinným prekurzorom acetyl-CoA, ktorý je obzvlášť dôležitý pre cholinergné neuróny (Xu et al., 2020) a zúčastňuje sa cyklu trikarboxylových kyselín (TCA) (Atamna, 2004). Nedávne štúdie ukázali, že zvýšená koncentrácia CoA by viedla k zmenenej mitochondriálnej morfológii a nižšiemu obsahu ATP (Kumar et al., 2020). Bunky BV-2 indukované LPS vykazovali zníženie počtu mitochondrií a zmenu mitochondriálneho tvaru. Po indukcii LPS sa produkcia ROS v BV-2 bunkách zvýšila. Potom preplnený ROS spôsobil, že membránový fosfolipid bol napadnutý voľnými radikálmi (Magnani et al., 2020), čo viedlo k strate MMP a následne k mitochondriálnej dysfunkcii a deplécii ATP. Bolo pozoruhodné, že liečba ACT zmiernila pokles obsahu MMP a ATP. Tieto údaje naznačujú, že ACT indukoval mitochondriálnu dysfunkciu reguláciou biosyntézy pantotenátu a CoA.

Vo veľkej miere sa uvádza, že polarizácia mikroglií je úzko spojená s bunkovým metabolizmom (Orihuela et al., 2016). Najmä ako metabolický uzol hrajú mitochondrie pozoruhodnú úlohu pri regulácii bunkového metabolizmu. Nedávno boli mitochondrie umiestnené ako kľúčový determinantný bod v polarizácii mikroglií (Harry et al., 2020). Aby sme lepšie pochopili mechanizmus ACT, posudzovali sme funkčnú os mitochondrií pomocou Western blotu. Zistilo sa, že ACT indukoval mitochondriálnu dysfunkciu aktiváciou osi AMPKa/PGC-1/UCP-2.

PGC-1a a UCP-2 súvisia s mitochondriálnou biogenézou (Uittenbogaard a Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot a kol., 2019) a možno ich považovať za hlavné regulátory ROS (Jamwal a kol., 2020). Správy naznačujú, že mitochondriálna biogenéza a redukcia ROS sprostredkovaná PGC-1a závisí od indukcie UCP-2 (Uittenbogaard a Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot a kol., 2019; Jamwal a kol., 2020). V dôsledku preťaženia ROS bola expresia PGC-1a a UCP-2 znížená v LPS-indukovaných BV-2 bunkách. Naznačovala, že ACT by mohla eliminovať nadmerné ROS prostredníctvom PGC-1a a UCP-2, čím by sa obnovila mitochondriálna funkcia. Podľa literatúry by zmena PGC-1a v BV-2 bunkách mohla prispieť k regulácii polarizácie. Je zaujímavé, že predchádzajúca správa zistila, že zvýšená expresia PGC-1a inhibovala aktivitu NF-kB v LPS-indukovaných BV-2 bunkách (Yang et al., 2017), čo kvalifikovalo vzťah medzi PGC{{ 24}}a a NF- kB v našej štúdii.

Expresia PGC-1a je ovplyvnená proteínmi upstream dráhy, ako je AMPK. AMPK je kľúčovým proteínom pre

udržiavanie bunkovej homeostázy (Qiu a kol., 2020), ktoré zohrávajú rôzne úlohy pri podpore M2 polarizácie mikroglií (Chu a kol., 2019). Moduluje metabolické dráhy v bunkách (Szewczuk et al., 2020). Zistili sme, že ACT podporuje aktiváciu AMPK. Súčasne aplikácia zlúčeniny C (inhibítor AMPK) blokovala účinok ACT na zmiernenie LPS-indukovaného nadbytku NO. Preto ACT tiež potlačil LPS-stimulovanú polarizáciu M1 prostredníctvom signálnej dráhy AMPK.

Je to prvýkrát, čo uvádzame mechanizmus ACT na reguláciu polarizácie mikroglií (obrázok 6). Údaje podporujú, že ACT by sa mohol vyvinúť ako terapeutické činidlo pre neurodegeneratívne ochorenie spojené s neurozápalom, ako je AD(Alzheimerova choroba). Konkrétne sme spojili polarizáciu mikroglie s bunkovým metabolizmom, čím sme vysvetlili účinok ACT prostredníctvom zmeny funkcie mitochondrií. Identifikácia tejto metabolickej osi ako cieľa jedinečnej entity môže viesť k oveľa lepším terapeutickým prístupom proti polarizácii mikroglií M1, najmä pri AD.(Alzheimerova choroba).

Proti Alzheimerovej chorobechoroba:Cistanche tubulosa

LITERATÚRA

1. Afridi, R., Lee, WH a Suk, K. (2020). Mikroglia sa pokazila: spojenie imunometabolizmu s neurodegeneráciou. Predné. Cell Neurosci. 14:246. doi: 10.3389/fncel.2020.00246

2. Agrawal, I. a Jha, S. (2020). Mitochondriálna dysfunkcia aAlzheimerova choroba: úloha mikroglie. Predné. Starnutie Neurosci. 12:252. doi: 10.3389/fnagi.2020.00252

3. Atamna, H. (2004). Hém, železo a mitochondriálny rozpad starnutia. Ageing Res. Rev. 3, 303–318. doi: 10.1016/j.arr.2004.02.002

4. Bagheri-Mohammadi, S. (2020). Mikroglia vAlzheimerova chorobachoroba: Úloha interakcie kmeňových buniek a mikroglií v homeostáze mozgu. Neurochem. Res. 46, 141-148. doi: 10,1007/s11064-020-03162-4

5. Bi, J., Zhang, J., Ren, Y., Du, Z., Li, Q., Wang, Y., et al. (2019). Irisín zmierňuje ischemicko-reperfúzne poškodenie pečene inhibíciou nadmerného mitochondriálneho štiepenia, podporou mitochondriálnej biogenézy a znižovaním oxidačného stresu. Redox Biol. 20, 296-306. doi: 10.1016/j.redox.2018.10.019

6. Chen, J., Gao, L., Zhang, Y., Su, Y., Kong, Z., Wang, D., et al. (2020). Akteozidom zlepšené poškodenie učenia a pamäti vyvolané streptozotocínom zvýšením regulácie hipokampálneho inzulínu, transportu glukózy a energetického metabolizmu. Phytother. Res. 35, 392-403. doi: 10.1002/ptr.6811

7. Chen, Y., Li, YQ, Fang, JY, Li, P. a Li, F. (2020). Vytvorenie súbežného experimentálneho modelu osteoporózy v kombinácii sAlzheimerova chorobachorobau potkanov a dvojité účinky echinakozidu a akteozidu zCistanche tubulosa. J. Ethnopharmacol. 257, 112834. doi: 10.1016/j.jep.2020.112834

8. Chu, X., Cao, L., Yu, Z., Xin, D., Li, T., Ma, W., a kol. (2019). Soľný roztok bohatý na vodík podporuje polarizáciu mikroglií M2 a stratu synapsie sprostredkovanú komplementom, aby sa obnovili behaviorálne deficity po hypoxii-ischemickej chorobe u novorodených myší prostredníctvom aktivácie AMPK. J. Neuroinflammation 16:104.

9. de Oliveira Bristot, VJ, De Bem Alves, AC, Cardoso, LR, Da Luz Scheffer, D., a Aguiar, AS Jr. (2019). Úloha PGC-1alfa/UCP2 signalizácie v priaznivých účinkoch fyzického cvičenia na mozog. Predné. Neurosci. 13:292. doi: 10.3389/fnins.2019.00292

10. De Simone, R., Ajmone-Cat, MA, Pandolfi, M., Bernardo, A., De Nuccio, C., Minghetti, L., et al. (2015). Mitochondriálny uncoupling proteín-2 je hlavným regulátorom mikrogliálnych reakcií M1 aj M2. J. Neurochem. 135, 147-156. doi: 10.1111/jnc.13244

11. Fakhri, S., Pesce, M., Patruno, A., Moradi, SZ, Iranpanah, A., Farzaei, MH, a kol. (2020). Útlm Nrf2/Keap1/ARE inAlzheimerova chorobachorobasekundárnymi metabolitmi rastlín: mechanistický prehľad. Molecules 25:4926. doi: 10,3390/ molekuly25214926

12. Hanslik, KL a Ulland, TK (2020). Úloha mikroglie a zápalu Nlrp3 vAlzheimerova chorobachoroba. Predné. Neurol. 11:570711. doi: 10.3389/ fneur.2020.570711

13. Harry, GJ, Childers, G., Giridharan, S. a Hernandes, IL (2020). Súvislosť medzi mitochondriou a funkciou mikrogliového efektu. Čo si myslíme, že vieme? Neuroimmunol. Neuroinflamm. 7, 150-165.

14. Jamwal, S., Blackburn, JK, a Elsworth, JD (2020). Signalizácia PPARgamma / PGC1alfa ako potenciálny terapeutický cieľ pre mitochondriálnu biogenézu pri neurodegeneratívnych poruchách. Pharmacol. Ther. 219:107705. doi: 10.1016/j. pharmthera.2020.107705

15. Ji, SL, Cao, KK, Zhao, XX, Kang, NX, Zhang, Y., Xu, QM a kol. (2019). Antioxidačná aktivita fenyletanoidných glykozidov na neurotoxicitu vyvolanú glutamátom. Biosci. Biotechnol. Biochem. 83, 2016–2026. doi: 10. 1080/09168451.2019.1637243

16. Kumar, A., Kumar, Y., Sevak, JK, Kumar, S., Kumar, N. a Gopinath, SD (2020). Metabolomická analýza buniek primárneho ľudského kostrového svalstva počas myogénnej progresie. Sci. Rep 10:11824.

17. Lai, X., Xiong, Y., Zhou, J., Yang, F., Peng, J., Chen, L. a kol. (2019). Verbaskozid tlmí akútne zápalové poškodenie pri experimentálnom cerebrálnom krvácaní potlačením TLR4. Biochem. Biophys. Res. komun. 519, 721-726. doi: 10. 1016/j.bbrc.2019.09.057

18. Li, L., Wang, Y., Wang, H., Lv, L. a Zhu, ZY (2020). Metabolické reakcie buniek BV-2 na puerarín pri jeho polarizácii pomocou ultravýkonnej kvapalinovej chromatografie-hmotnostnej spektrometrie. Biomed. Chromatogr. 34:e4796.

19. Li, W., Deng, R., Jing, X., Chen, J., Yang, D. a Shen, J. (2020). Akteozid zlepšuje experimentálnu autoimunitnú encefalomyelitídu prostredníctvom inhibície mitofágovej aktivácie sprostredkovanej peroxynitritom. Voľný Radic. Biol. Med. 146, 79-91. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.10.408

20. Li, YQ, Chen, Y., Fang, JY, Jiang, SQ, Li, P. a Li, F. (2020).

21. Integrovaná sieťová farmakológia a model zebrafish na skúmanie komponentov s dvojitým účinkomCistanche tubulosana liečbu osteoporózy aAlzheimerova chorobachoroba. J. Ethnopharmacol. 254, 112764. doi: 10.1016/j.jep.2020. 112764

22. Linnerbauer, M. a Rothhammer, V. (2020). Ochranné funkcie reaktívnych astrocytov po poškodení centrálneho nervového systému. Predné. Immunol. 11:573256. doi: 10.3389/fimmu.2020.573256

23. Magnani, ND, Marchini, T., Calabro, V., Alvarez, S. a Evelson, P. (2020). Úloha mitochondrií v redoxnej signalizačnej sieti a jej výsledky pri zápalových syndrómoch s vysokým dopadom. Predné. Endocrinol. (Lausanne) 11:568305. doi: 10.3389/fendo.2020.568305

24. Orihuela, R., Mcpherson, CA a Harry, GJ (2016). Mikrogliálna polarizácia M1/M2 a metabolické stavy. Br. J. Pharmacol. 173, 649-665. doi: 10.1111/bph.13139

25. Perea, JR, Bolos, M. a Avila, J. (2020). Mikroglia vAlzheimerova chorobachorobav kontexte patológie tau. Biomolecules 10:439.

26. Qiu, WQ, Pan, R., Tang, Y., Zhou, XG, Wu, JM, Yu, L. a kol. (2020). Polyfenol z ličiových semien inhibuje Abeta-indukovanú aktiváciu zápalu NLRP3 prostredníctvom indukcie autofágie sprostredkovanej LRP1/AMPK. Biomed. Pharmacother. 130:110575. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110575

27. Rath, M., Muller, I., Kropf, P., Closs, EI a Munder, M. (2014). Metabolizmus prostredníctvom arginázy alebo syntázy oxidu dusnatého: dve konkurenčné arginínové dráhy v makrofágoch. Predné. Immunol. 5:532. doi: 10.3389/fimmu.2014.00532

28. Shiao, YJ, Su, MH, Lin, HC a Wu, ČR (2017). Akteozid a izoakteozid chránia amyloid beta peptidom indukovanú cytotoxicitu, kognitívny deficit a neurochemické poruchy in vitro a in vivo. Int. J. Mol. Sci. 18:895. doi: 10.3390/ijms18040895

29. Szewczuk, M., Boguszewska, K., Kazmierczak-Baranska, J. a Karwowski, BT (2020). Úloha AMPK v metabolizme a jeho vplyv na opravu poškodenia DNA. Mol. Biol. Rep. 47, 9075-9086. doi: 10,1007/s11033-020-05900-x

30. Tsukahara, T., Haniu, H., Uemura, T. a Matsuda, Y. (2020). Terapeutický potenciál produktu rozkladu pečene ošípaných: nové pohľady a perspektívy pre neurozápaly sprostredkované mikrogliami pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Biomedicíny 8:446. doi: 10.3390/biomedicíny8110446

31. Uittenbogaard, M. a Chiaramello, A. (2014). Mitochondriálna biogenéza: terapeutický cieľ pre neurovývojové poruchy a neurodegeneratívne ochorenia. Curr. Pharm. Des. 20, 5574-5593. doi: 10.2174/1381612820666140305224906

32. Wei, W., Lu, M., Lan, X., Liu, N., Wang, H., Du, J., a kol. (2019). Neuroprotektívny účinok verbascozidu na hypoxicko-ischemické poškodenie mozgu u novorodených potkanov. Neurosci. Lett. 711:134415. doi: 10.1016/j.neulet.2019.134415

33. Xu, J., Patassini, S., Begley, P., Church, S., Waldvogel, HJ, Faull, RLM, a kol. (2020). Cerebrálny nedostatok vitamínu B5 (kyselina d-pantoténová; pantotenát) ako potenciálne reverzibilná príčina neurodegenerácie a demencie u sporadickýchAlzheimerova chorobachoroba. Biochem. Biophys. Res. komun. 527, 676-681. doi: 10. 1016/j.bbrc.2020.05.015

34. Yang, X., Xu, S., Qian, Y. a Xiao, Q. (2017). Resveratrol reguluje polarizáciu mikroglií M1/M2 prostredníctvom PGC-1alfa pri stavoch neurozápalového poškodenia. Správanie mozgu. Immun. 64, 162-172. doi: 10.1016/j.bbi.2017.03.003

Cistanche tubulosa