Časť 2 Antidepresívne podobné účinky extraktu cistanche tubulosa na chronické nepredvídateľné stresové potkany prostredníctvom obnovy črevnej mikrobioty homeostázy
Mar 04, 2022
Pre viac informácií kontaktujte:Joanna.jia@wecistanche.com
DISKUSIA
Identifikácia anti-depresie Aktivita CTE a jej klinické výhody
CistancheJe antioxidačný a máneuroprotektívneÚčinky
Táto štúdia hodnotila antidepresívnu aktivitu CTE u potkanov CUS, potvrdila účinnosť modelov in vivo, ako sú FST, SPT, OFT a NSFT, a potvrdila antidepresívnu aktivituC. tubulosau potkanov CUS, ktoré sa často používajú na liečbu nedostatku obličiek, impotencie a ženskej neplodnosti v TCM. V súčasnosti sú najčastejšie predpisovanými antidepresívami inhibítor spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI) venlafaxín, po ktorom nasleduje selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; McIntyre, 2017). Ukázalo sa však, že tieto antidepresíva majú závažné vedľajšie účinky vrátane srdcovej toxicity, krvného tlaku, sexuálnej dysfunkcie a porúch spánku (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Spomedzi všetkých tried antidepresív sú SSRI a SNRI korelované s najvyšším výskytom sexuálnej dysfunkcie (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Osobitná zmienka je celkový výskyt sexuálnej dysfunkcie, ktorá je na úrovni 59,1% (604/1,022), keď sa všetky antidepresíva považujú za celok; a asi 40% pacientov vykazuje nízku toleranciu voči sexuálnej dysfunkcii, takže dodržiavanie liekov je vážne ovplyvnené (Clayton, 2001). Vzhľadom na nevýhody súčasnej liečby depresie,CistanchesHerba vykazuje veľký potenciál pre klinickú aplikáciu, a to nielen kvôli svojej silnej antidepresívnej aktivite, ale aj preto, žeCistanchesHerba sa tradične používa na liečbu impotencie, ktorá by mala aspoň eliminovať jednu obavu z najčastejších vedľajších účinkov spôsobených inými antidepresívami (Fu et al., 2017). Okrem toho Cistanches Herba nevykazuje žiadne známky toxicity a zmien súvisiacich s liečbou u potkanov, čo nás núti veriť, že má menej škodlivé vedľajšie účinky a je veľmi bezpečný pri terapeutickom použití (Gao et al., 2016).
CTE moduluje neurotransmitery a neurotrofíny
Výsledky tejto štúdie naznačujú, že podávanie CTE môže významne zvýšiť hladinu hipokampu indukovaného CUS 5-HT a expresiu BDNF spolu s hladinou 5-HT v hrubom čreve. To by mohlo dobre vysvetliť antidepresívne aktivity, ktoré CTE vykonáva. Viac ako 90% 5-HT v tele je syntetizovaných špecializovanými endokrinnými bunkami v čreve nazývanými enterochromaffinové bunky (Gershon a Tack, 2007; Yano a kol., 2015). Predchádzajúci výskum ukázal, že baktérie tvoriace spóry v myší a ľudskej mikrobiote podporovali biosyntézu 5-HT z buniek hrubého čreva enterochromaffin, ktoré dodávajú 5-HT sliznici, lúmenu a cirkulujúcim trombocytom na hosťovanie regulácie 5-HT (Yano et al., 2015). Preto by bolo rozhodujúce objasniť súvislosť medzi zmenenou štruktúrou črevnej mikrobioty a koncentráciou 5-HT v hrubom čreve po perorálnom podaní CTE, čo objasní farmakologický mechanizmus účinku na antidepresívnu aktivitu CTE. Hoci podávanie CTE viedlo k významným zmenám črevnej mikrobioty a zvýšeniu množstva 5-HT v hrubom čreve, nezistila sa žiadna korelácia medzi zmenenou črevnou mikrobiotou a zmenenou hladinou 5-HT v hrubom čreve na základe Pearsonových korelačných koeficientov. Preto zostáva nejasné, či homeostáza črevnej mikrobioty viedla k biosyntéze 5-HT v hrubom čreve po podaní CTE potkanov CUS. Náš prebiehajúci experiment transplantácie mikrobioty u myší bez baktérií je ďalej to skúmať.
Bolo oznámené, že vodný extrakt zC. tubulosavykazoval antidepresívny účinok v myšom modeli, modulácia monoamínového systému a osi HPA prispieva k antidepresívnemu účinkuC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). V našej súčasnej štúdii CTE významne zlepšila správanie podobné depresii u potkanov pod CUS reguláciou neurotransmiterov a neurotrofínov v hipokampe. Tento dobre definovaný extrakt, ktorý sa skladá zo 48,6% PhG, 6,9% iridoidných glykozidov a 20,0% celkových sacharidov, naznačuje, že táto zmes by mohla mať antidepresívny účinok viacerými spôsobmi. Napríklad PhG môžu zvýšiť hladiny DA v striatum (Tian a Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoidy môžu obnoviť dysfunkcie osi HPA a zvýšiť reguláciu expresie BDNF (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015). Presný cieľ antidepresívneho účinku CTE na molekulárnu úroveň a príspevky hlavných zložiek v extrakte však zostávajú neznáme, na objasnenie komplexného antidepresívneho mechanizmu CTE je potrebná ďalšia štúdia.
CistancheDokáže odolaťapoptóza
CTE obnovuje zloženie črevnej mikrobioty a výrobu SCFA
V tejto štúdii bola homeostáza zloženia črevnej mikrobioty obnovená CTE v modeli CUS. Množstvo bakteroidov, prísnych anaeróbov s vysokým významom v čreve od raného života (Arboleya et al., 2015), bolo zvýšené po podaní CTE. Predchádzajúce štúdie naznačujú, že Bacteroides fragilis by mohol zvrátiť správanie podobné autizmu u myší (Hsiao et al., 2013). Naše výsledky ukazujú, že bakteroidy boli pozitívne spojené s 5-HT v hipokampe a negatívne spojené s SCFA, čo koreluje s pozorovaným antidepresívnym účinkom CTE. Okrem toho zmeny v mikrobiálnom zložení boli nedávno spojené s imunitou hostiteľa (Round and Mazmanian, 2009). Napríklad rôzne druhy Bacteroides môžu rozšíriť populáciu buniek Treg, predpojat fenotyp TH1/TH2 alebo potlačiť zápalové reakcie hostiteľa zo strany SCFA (Samuelson et al., 2015). Imunitný systém poskytuje ďalšie spojenie medzi črevnou mikrobiotou a depresiou (Miller et al., 2009). Preto, či CTE ovplyvňuje populáciu bakteroidov, ďalej reguluje imunitný systém a potom vyvíja svoje antidepresívne účinky na hostiteľa, je potrebné v budúcnosti preskúmať. Predchádzajúca publikácia naznačila, že prebiotické podávanie viedlo k významnému zvýšeniu množstva bakteroidov a parabaktérií a zníženiu množstva Ruminococcus (Burokas et al., 2017). Podávanie CTE tiež viedlo k podobnému zvýšeniu baktérií a parabaktérií, ako aj k zníženiu Ruminococcus. Je to pravdepodobne preto, že oligosacharidy a polysacharidy v CTE sú potenciálnymi zdrojmi prebiotík. Nízke množstvo Deinococcusu sa zistilo iba v skupine modelov indukovaných CUS, ale nezistilo sa v kontrolnej skupine a skupine s podávaním CTE. To naznačuje, že úloha týchto nedominantných baktérií pri depresii by sa nemala ignorovať.
Deinococcus bol prvýkrát objavený v roku 1956 a je známy svojou pozoruhodnou odolnosťou voči poškodeniu spôsobenému celým radom faktorov一ionizujúceho žiarenia, vysušovania, UV žiarenia a oxidačných činidiel (Gerber et al., 2015). Okrem toho má Deinococcus schopnosť degradovať a metabolizovať cukry v dôsledku prítomnosti génov kódujúcich enzýmy metabolizujúce cukor (Gerber et al., 2015). V tejto štúdii sa pozorovalo dramatické zvýšenie relatívneho množstva Deinococcusu v skupine vyvolanej CUS a po podaní CTE hladina Deinococcus výrazne klesla na úroveň kontrolnej skupiny. To znamená, že CUS môže viesť k poruche metabolizmu cukru v črevnej mikrobiote a zvýšenie Deinococcus môže pripísať stresovej reakcii u potkanov CUS. Po dlhodobej liečbe CTE by sa hladiny metabolizmu CUS potkanov mohli stať normálnymi a abnormálny rast Deinococcus by potom zmizol. Na základe toho môžu nedominantné baktérie, ako je rod Deinococcus, slúžiť ako diagnostický marker pre nástup depresie a preukázať praktickosť pre štúdium regulácie črevnej mikrobioty ako terapeutického cieľa.
Mnohé druhy z rodu Weissella boli izolované a použité ako probiotické baktérie mliečneho kvasenia (LAB) kvôli ich priaznivým protizápalovým, imunomodulačným a antioxidačným účinkom (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Piesky a kol., 2017). Zatiaľ neexistuje publikácia, ktorá by sa zameriavala na spojenie medzi rodom Weissella a depresiou. Naše výsledky ukazujú, že 28-dňový stresový postup spôsobil významné zníženie relatívneho množstva Weisselly v skupine s modelom CUS v porovnaní s kontrolnými nevystresovanými potkanmi a denné perorálne podávanie CTE spôsobilo významné zvýšenie relatívneho množstva Weisselly v porovnaní s potkanmi CUS. Zaujímavé je, že W. beninensis na úrovni druhov vykazoval konzistentné výsledky ako Weissella na úrovni rodu. To potvrdzuje podstatný vzťah medzi Weissellou a aplikáciou CTE na liečbu depresie. Kombinované užívanie probiotík Weissella a CTE by teda bolo pre pacientov s depresiou ešte výhodnejšie.
Mastné kyseliny s krátkym reťazcom sú kľúčovými molekulami, ktoré modulujú zrenie a funkciu mikroglie, ako aj depresiu (Erny et al., 2015; Dinan a Cryan, 2017). V tejto štúdii sa zistilo, že CTE môže zvrátiť neusporiadanú koncentráciu octanu a kyseliny heronovej na primeranú úroveň. Predchádzajúci výskum ukázal, že acetát priamo interaguje s hypotalamickými mechanizmami v mozgu (Frost et al., 2014), čo naznačuje, že CTE by mohol regulovať neusporiadaný acetát a os HPA pre anti-depresiu. Neexistuje však žiadna publikovaná štúdia zameraná na súvislosť medzi kyselinou šesťronovou a vývojom depresie, ktorú budeme ďalej skúmať v budúcnosti.
Cistanche deserticola má mnoho účinkov
ZÁVER
Na záver, CTE vykonávala silné antidepresívne aktivity prostredníctvom obnovenia hladiny 5-HT, BDNF a SCFA a modulácie relatívneho množstva črevnej mikrobioty v hladine rodu u potkanov CUS. Korelačná analýza odhalila, že zmenené črevné mikrobioty boli tiež podstatne so zmenenými hladinami neurotransmiterov, neurotrofínov a SCFA. Preto bola CTE identifikovaná ako potenciálny terapeutický prostriedok pre depresiu zameranú na os mikrobioty a čreva a mozgu.
Archív pod prístupovým číslom SRP128788. Autori prehlasujú, že všetky ostatné údaje podporujúce zistenia tejto štúdie sú k dispozícii v článku a jeho doplnkovom materiáli alebo sú k dispozícii od príslušného autora na požiadanie bez obmedzení.
AUTORSKÉ PRÍSPEVKY
YL, YP, PT a XL navrhli experimenty. Experimenty vykonali YL, PM, HY a HX. YL, YP, MW, CP a LX analyzovali údaje. YL, YP a XL napísali rukopis.
FINANCOVANIE
Táto práca bola podporená grantmi z Národného kľúčového programu výskumu a vývoja Číny (SQ2017YFC170458) a Šanghajského kľúčového laboratória psychotických porúch (16-K02).
DOPLNKOVÝ MATERIÁL
Doplnkový materiál k tomuto článku nájdete online na adrese: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/úplný#doplňujúci materiál
CistancheJe antioxidačný a máneuroprotektívneÚčinky
REFERENCIE
Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., et al. (2015). Vývoj črevnej mikrobioty u predčasne narodených novorodencov a účinok perinatálnych antibiotík. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041
Bharwani, A., Mian, M. F., Surette, M. G., Bienenstock, J., a Forsythe, P. (2017). Perorálna liečba Lactobacillus rhamnosus zmierňuje deficity správania a imunitné zmeny chronického sociálneho stresu. BMC Med. 15:7. doi: 10.1186/ s12916-016-0771-7
Bravo, J. A., Forsythe, P., Chew, M. V., Escaravage, E., Savignac, H. M., Dinan, T. G., et al. (2011). Požitie kmeňa Lactobacillus reguluje emocionálne správanie a centrálnu expresiu GABA receptora u myši prostredníctvom blúdivého nervu. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108
Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, R. D., Peterson, V. L., Murphy, K., Clarke, G., et al. (2017). Zameranie sa na os mikrobioota-črevo-mozog: prebiotiká majú anxiolytické a antidepresívne účinky a zvrátia vplyv chronického stresu u myší. Biol. Psychiatria 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031
Cai, L., Li, R., Tang, W. J., Meng, G., Hu, X. Y., a Wu, T. N. (2015). Antidepresívny účinok genipozidu na chronické nepredvídateľné mierne stresom vyvolané depresívne potkany reguláciou osi hypotalamus-hypofýza-hypofýza-nadobličiek. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009
Chang, C. J., Lin, C. S., Lu, C. C., Martel, J., Ko, Y. F., Ojcius, D. M., et al. (2017). Ganoderma lucidum znižuje obezitu u myší moduláciou zloženia črevnej mikrobioty. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130
Chow, P. S., a Landhausser, S. M. (2004). Metóda rutinného merania celkového obsahu cukru a škrobu v drevnatých rastlinných tkanivách. Strom Fyziol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129
Clayton, A. H. (2001). Rozpoznanie a posúdenie sexuálnej dysfunkcie spojenej s depresiou. J. Clin. Psychiatria 62, 10-21.
Clayton, A. H., El, H. S., Iluonakhamhe, J. P., Ponce, M. C., a Schuck, A. E. (2014). Sexuálna dysfunkcia spojená s veľkou depresívnou poruchou a archív pod prístupovým číslom SRP128788. Autori prehlasujú, že všetky ostatné údaje podporujúce zistenia tejto štúdie sú k dispozícii v článku a jeho doplnkovom materiáli alebo sú k dispozícii od príslušného autora na požiadanie bez obmedzení.
