Časť 2 Cistanches zmierňuje sevofluranom indukovanú kognitívnu dysfunkciu reguláciou PPAR- -dependentného antioxidantu a protizápalového účinku u potkanov

KLIKNITE SEM PRE ČASŤ 1

Viac informácií prosím kontaktujte:Joanna.jia@wecistanche.com

4|DISKUSIA

V tejto štúdii zistenia preukázali, že 2,6-percentná koncentrácia expozície sevofluranu počas 4 hodín mala pozoruhodné negatívne účinky na schopnosti učenia a pamäte starých potkanov. Je pozoruhodné, že jednorazová dávkacistanche(50 mg/kg).anti-zápalové, antioxidant, anti-apoptóza, anti-aktiváciamikroglií aneuroprotekciaúčinky na sevofluránom indukované staré potkany aktiváciou PPAR-signalizácie.

Sevofluran, prchavé anestetikum, sa v modernej anestéziológii najčastejšie používa u pacientov všetkých vekových skupín. Niekoľko výskumov však uviedlo, že sevofluran môže viesť ku kognitívnej dysfunkcii a tieto negatívne účinky môžu závisieť od koncentrácie sevofluranu, trvania a počtu expozícií anestetík. Napríklad Xu et al10 opísali krátkodobú expozíciu sevofluránom narušenej pracovnej pamäti u starých potkanov. V ich štúdii sa zhoršenie pamäti u starých potkanov znížilo na 1. deň po expozícii 1 minimálnej alveolárnej koncentrácii (MAC) sevofluranu a na 1., 3. a 7. deň po expozícii 1,5 MAC sevofluranu, čo naznačuje, že rozsah poškodenia kognitívnych funkcií bol súvisí s jeho koncentráciou. Napriek tomu, že starší dospelí sú citlivejší na účinky sevofluranu na zhoršenie kognitívnych funkcií v dôsledku zníženej fyzickej funkcie v súťaži o stres24, kognitívna dysfunkcia sa objavuje aj u dospelých. V tejto štúdii sme preukázali, že 24-, ale nie 3-mesačné potkany majú kognitívne poruchy na 3. deň po indukcii anestézie 2,6 percentami sevofluranu v 100 percentách kyslíka počas 4 hodín, čo naznačuje, že negatívne účinky sevofluranu na kognitívne funkcie sú za tohto stavu podmienené vekom.

Cistanche deserticola má mnoho účinkov, kliknite sem a dozviete sa viac

Početné štúdie uvádzajú, že chirurgický zákrok a anestézia sú spojené s prechodným alebo trvalým poškodením kognitívnych funkcií, zatiaľ čo etiológia porúch je do značnej miery neznáma.25 Neurozápalový a oxidačný stres sú kľúčovými hráčmi v kognitívnom zhoršení po operácii. Na jednej strane je neurozápal primárnym zdrojom reaktívnych foriem kyslíka (ROS), voľných radikálov a reaktívnych foriem dusíka v aktivovanom centrálnom nervovom systéme.26 Na druhej strane môže nadbytok ROS poškodiť biomolekuly, zmeniť bunkové funkcie a následne podporiť zápal. .27 Neurozápal sa považuje za základný kameň mnohých neurodegeneratívnych a kognitívnych chorôb, vrátane POCD.2,28 Gong opísal, že expozícia sevofluranu zhoršovala priestorovú pamäť u starých potkanov zvýšením zápalu.29 Inhalácia sevofluranu zvyšuje uvoľňovanie cytokínov (IL{ {6}} , IL-6 a TNF-) a aktivácia signalizácie NF-κB v hipokampe dospelých potkanov.30 Na druhej strane, zvýšená antioxidačná obrana a stav apoptózy sa pozorovali aj vo vzorkách krvi Deti, ktorým bol podávaný sevofluran.31 Štúdie naopak ukázali, že široko používaný liek (dexametazón) v perioperačnom priebehu môže inhibovať zápalové príhody, zabrániť vzniku na IL-6 a vykonať zmeny v procesoch učenia a pamäte.8,32 Ye a jeho kolega uviedli, že honokiol môže zmierniť operáciu

kognitívna dysfunkcia indukovaná anestéziou u myší prostredníctvom regulácie neurozápalového a oxidačného stresu v hipokampe.23

Cistanchesje bežne používaná tradičná čínska medicína (TCM). Hoci viaceré farmakologické štúdie ukázali, že cistanches vykazovali protizápalovú, imunomodulačnú, protiúnavovú, antioxidačnú protinádorovú hepatoprotekciu aneuroprotektívne účinky,13 zostáva neznáme, či cistanches manipuluje s účinkom zápalového a oxidačného stresu vyvolaného sevofluránom. Tu sme to demonštrovaliCistanchesBylinný extrakt znižuje expresiu IL-1, IL{1}}, TNF- a NF-κB u potkanov vyvolaných hipokampom. Správa oCistanchesExtrakt z bylín priamo znižuje koncentráciu dusitanov/dusičnanov a MDA a zvyšuje aktivitu SOD a CAT. Tieto údaje naznačujú, že liečba sCistanchesExtrakt z byliniek významne zlepšil neurozápal a oxidačný stres vyvolaný expozíciou sevofluranu, čo naznačuje intervenčnú stratégiu pre anestéziu sevofluranom. Okrem toho sa predpokladá, že neurozápal je regulovaný mikrogliami, rezidentnými imunitnými bunkami v mozgu.33 Po stimulácii sa mikroglie postupne aktivujú a produkujú početné prozápalové cytokíny, ktoré môžu spôsobiť neurodegeneráciu.34 Ba čo viac, BDNF má významnú úlohu v podpora syntézy a konsolidácie nových spomienok35 a neurozápal a oxidačný stres môžu inhibovať expresiu neurotrofického faktora odvodeného z mozgu (BDNF).36 Tu naše údaje preukázali, že podávanie extraktu Cistanches Herba inhibovalo aktiváciu mikroglií vyvolanú indukciou sevofluranu, ako naznačuje znížená expresia GFAP a Iba-1 a zvýšené hladiny BDNF v hipokampe, čo naznačuje, že inhibícia aktivácie mikroglií sa javí ako mechanizmus na zníženie zápalu v hipokampe.

Cistanchemáneuroprotektívneúčinky

Zvýšený oxidačný stres azápaldo niekoľkých tkanív/orgánov vedú k bunkovej smrti a dlhodobému poškodeniu. Štúdie ukázali, že sevofluránová anestézia môže znížiť rýchlosť neurogenézy a znížiť prežitie neurónov v hipokampe, čo spôsobuje neurotoxicitu a kognitívne poškodenie u starých potkanov.37,38 Okrem toho štúdia in vitro preukázala, že inhalácia sevofluránu môže zvýšiť hladiny -AP a indukovať kaspázu aktivácia a apoptóza, ktorá môže v konečnom dôsledku uľahčiť progresiu Alzheimerovej choroby.39 Okrem toho sa tiež ukázalo, že expozícia sevofluranu u starých potkanov viedla k deficitu učenia a pamäti prostredníctvom apoptózy neurónov vyvolanej stresom endoplazmatického retikula (ERS).40 zistil, že liečba sCistanchesExtrakty bylín znížili expresiu proteínov súvisiacich s apoptózou, konkrétne štiepenej kaspázy 3 a Bax. medzitýmCistanchesExtrakt z bylín podporoval expresiu antiapoptotického proteínu Bcl{1}} v hipokampálnej oblasti sevofluránom indukovaných starých potkanov. Naše zistenia teda odhaľujú funkciu preCistanchesHerba extrakt ako neuroprotektívne činidlo na prežitie neurónov.

Cistancheextraktmôcťbyť protizápalový

Je pozoruhodné, že PPAR- (ligandom indukovateľný transkripčný faktor superrodiny jadrových hormonálnych receptorov) hrá dôležitú úlohu v zápalovej odpovedi.41 Schopnosť PPAR- prejavovať protizápalové účinky bola rozsiahlo študovaná,{{5 }} Navyše aktivácia PPAR- má protizápalové účinky prostredníctvom inhibície transkripčných faktorov, ako je aktivačný proteín-1 a jadrový faktor-kB.41 Okrem toho inhibícia PPAR- jeho antagonistami vykazuje ochranné účinky pri ischémii /reperfúzne poškodenie potkanieho modelu prevenciou oxidačného stresu a nadmernej zápalovej reakcie.45 Chen a kol. preukázali, že tymochinón inhibuje poškodenie miechy prostredníctvom prevencie zápalovej reakcie, apoptózy a oxidačného stresu prostredníctvom dráh PPAR- a PI3K/Akt.46 A čo viac, PPAR - je exprimovaný v rôznych typoch buniek vrátane astrocytov, mikroglií a neurónov v mozgu a aktivácia PPAR v mikrogliách vedie k zníženiu produkcie prozápalových cytokínov s týmito bunkami.47 Najmä sevofluran preháňa kognitívnu dysfunkciu tým, že zvyšuje mikrogliami sprostredkovaný neurozápal prostredníctvom inhibície PPAR- v hipokampe v modeli chronickej intermitentnej hypoxie u potkanov.1 Okrem toho Xiang et al zistili, že down-regulácia miR{{24 }}a-3p by mohol zmierniť neurotoxicitu vyvolanú sevofluránom a zlepšiť schopnosti učenia a pamäte sprostredkovaním signálnej dráhy PPAR.48 V minulosti sa preukázalo, že cistanches vykazuje protizápalové, antioxidačné, antiaktivačné a neuroprotektívne účinky ale stále chýba komplexné skúmanie mechanizmu jeho vzniku. Okrem toho predchádzajúce štúdie odhalili, že cistanches vykonávali protizápalovú funkciu reguláciou signalizácie NF-κB a TGF, 13 ale to, či cistanches manipuluje so signalizáciou PPAR na reguláciu zápalového a oxidačného stresu a chráni kognitívne funkcie, zostáva neznáme. V tejto štúdii sme zistili, že extrakt z Cistanches Herba aspoň čiastočne zabránil zápalu, oxidačnému stresu, aktivácii glií, apoptóze a kognitívnej dysfunkcii aspoň čiastočne prostredníctvom signálnej dráhy PPAR. Na podporu jeho funkčnej esenciálnosti sa in vivo použil antagonista PPAR GW9662 v kombinácii s extraktom z byliniek Cistanches Herba. Výsledky ukázali, že inhibícia PPAR výrazne zmiernila účinnosť extraktu Cistanches Herba pri liečbe potkanov in vivo, čo naznačuje potenciál terapeutického prístupu aktivovaného PPAR (obrázok S2). Hoci sa zistilo, že extrakt z Cistanches Herba zmierňuje kognitívne poškodenie vyvolané sevofluránovou anestéziou u starých samcov potkanov in vivo aktiváciou signalizácie PPAR, význam medzi extraktom z Cistanches Herba a inými signálnymi dráhami si vyžaduje viac overenia. Okrem toho účinky extraktu Cistanches Herba na vekovo zodpovedajúce samice potkanov alebo mladších samcov si stále vyžadujú ďalšie skúmanie.

Cistanchemáanti-zápalovévlastnosti

5|ZÁVERY

Naše štúdie preukázali, že extrakt z Cistanches Herba prostredníctvom aktivácie signalizácie PPAR zmiernil kognitívnu poruchu vyvolanú sevofluranom u starých potkanov. Naše výsledky poskytli potenciálnu stratégiu na klinickú prevenciu POCD vyvolanej sevofluránovou anestézou.

POĎAKOVANIE

Táto práca bola podporená grantom od šanghajskej komisie pre zdravie a plánovanie rodiny v Pudongu (č. grantu: PWZbr2017-19) na výstavbu dôležitých slabých subjektov.

KONFLIKT ZÁUJMOV

Autori potvrdzujú, že neexistujú žiadne konflikty záujmov.

PRÍSPEVKY AUTOROV

Podstatný podiel na koncepcii a dizajne diela: SP, PYL, PRL, JW; Analýza a interpretácia údajov: SP, HZY, WHL, CLL, YXZ; Návrh rukopisu: SP, PYL, HY, YXZ; Kritická revízia diela pre dôležitý intelektuálny obsah: YXZ; Zber grantov: YXZ; Konečné schválenie diela: všetci autori.

ETICKÝ SCHVÁLENIE A SÚHLAS S ÚČASŤOU

Všetky postupy vykonané v štúdiách zahŕňajúcich zvieratá boli v súlade s etickými štandardmi Siedmej ľudovej nemocnice Šanghajskej univerzity TCM.

SÚHLAS NA ZVEREJNENIE

Tento rukopis bol schválený všetkými autormi na publikovanie.

ORCHIDEJ

Yixin Zhou https://orcid.org/0000-0002-7565-0329

VYHLÁSENIE O DOSTUPNOSTI ÚDAJOV

Súbory údajov použité a analyzované počas súčasnej štúdie sú dostupné od príslušného autora na primeranú žiadosť.

LITERATÚRA

1. Dong P, Zhao J, Li N, a kol. Sevofluran zveličuje kognitívny pokles u potkanieho modelu chronickej intermitentnej hypoxie zhoršením neurozápalu sprostredkovaného mikrogliou prostredníctvom downregulácie PPAR-gama v hipokampe. Behav Brain Res. 2018;347:325-331.

2. Li D, Liu L, Li L a kol. Sevofluran indukuje prehnaný a pretrvávajúci pokles kognitívnych funkcií u modelu diabetických potkanov typu II agregovaním hipokampálneho zápalu. Front Pharmacol. 2017;8:886.

3. Škvarc DR, Berk M, Byrne LK, et al. Pooperačná kognitívna dysfunkcia: skúmanie zápalovej hypotézy a nových terapií. Neurosci Biobehav Rev. 2018;84:116-133.

4. Netto MB, de Oliveira Junior AN, Goldim M, a kol. Oxidačný stres

a mitochondriálna dysfunkcia prispieva k pooperačnej kognitívnej dysfunkcii u starších potkanov. Brain Behav Immun. 2018; 73:661-669.

5. Zhang Z, Yuan H, Zhao H, a kol. Aktivácia PPARgamma zlepšuje pooperačný kognitívny pokles pravdepodobne potlačením hipokampálneho neurozápalu u starých myší. Int Immunopharmacol. 2017; 43:53-61.

6. Yang ZY, Yuan CX. IL-17A podporuje neurozápal a kognitívne funkcie u starých potkanov anestetizovaných sevofluranom prostredníctvom aktivácie signálnej dráhy NF-kappaB. BMC Anesthesiol. 2018;18:147.

7. Young C, Jevtovic-Todorovic V, Qin YQ, a kol. Potenciál ketamínu a midazolamu, jednotlivo alebo v kombinácii, vyvolať apoptotickú neurodegeneráciu v mozgu dojčiat myší. Br J Pharmacol. 2005;146:189-197.

8. Karaman T, Karaman S, Dogru S, a kol. Krátkodobé a dlhodobé účinky dexametazónu na kognitívnu dysfunkciu vyvolanú sevofluranom u dospelých potkanov. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2017; 45:158-163.

9. Makaryus R, Lee H, Feng T, a kol. Dozrievanie mozgu u novorodených hlodavcov bráni sevofluránová anestézia. Anesteziológia. 2015;123:557-568.

10. Xu X, Tian X, Wang G. Sevofluran znížil funkčnú konektivitu excitačných neurónov v prefrontálnom kortexe počas výkonu pracovnej pamäte u starých potkanov. Biomed Pharmacother. 2018;106:1258-1266.

11. Gu C, Yang X, Huang L. Cistanches Herba: neuropharmacology review. Front Pharmacol. 2016;7:289.

12. Zhang H, Xiang Z, Duan X, a kol. Protinádorové a protizápalové účinky oligosacharidov z extraktu Cistanche deserticola na poranenie miechy. Int J Biol Macromol. 2019;124:360-367.

13. Fu Z, Fan X, Wang X a kol. Cistanches Herba: prehľad jej chémie, farmakológie a farmakokinetických vlastností. J Ethnopharmacol. 2018; 219:233-247.

14. Deng M, Zhao JY, Tu PF a kol. Echinakozid zachraňuje neurónové bunky SHSY5Y pred apoptózou indukovanou TNFalfa. Eur J Pharmacol. 2004;505:11-18.

15. Ko KM, Leung HY. Zvýšenie kapacity tvorby ATP, antioxidačnej aktivity a imunomodulačných aktivít čínskymi tonizačnými bylinami Yang a Yin. Chin Med. 2007;2:3.

16. Jia XJ, Yan XS, Cai ZP a kol. Účinky fenyletanoidových glykozidov, odvodených z Herba cistanche, na kognitívne deficity a antioxidačné aktivity u samcov myší SAMP8. J Toxicol Environ Health A. 2017;80:1180-1186.

17. Zhang K, Ma X, He W, a kol. Extrakty z Cistanche deserticola môžu antagonizovať imunosenescenciu a predĺžiť životnosť u myší náchylných na starnutie 8 (SAM-P8). Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:601383.

18. Choi JG, Moon M, Jeong HU, a kol. Cistanches Herba zlepšuje učenie a pamäť indukciou nervových rastových faktorov. Behav Brain Res. 2011;216:652-658.

19. Xiong Q, Kadota S, Tani T, a kol. Antioxidačné účinky fenyletanoidov z Cistanche deserticola. Biol Pharm Bull. 1996; 19:1580-1585.

20. Mehla J, Lacoursiere SG, Lapointe V, a kol. Od veku závislá behaviorálna a biochemická charakterizácia jediného APP knock-in myšieho (APP(NL-GF/NL-GF)) modelu Alzheimerovej choroby. Neurobiolové starnutie. 2019; 75:25-37.

21. Fricano-Kugler C, Gordon A, Shin G, a kol. Nadmerná expresia CYFIP1 zvyšuje reakciu na strach u myší, ale neovplyvňuje sociálne alebo opakujúce sa fenotypy správania. Mol autizmus. 2019;10:25.

22. Zhao Z, Yao M, Wei L a kol. Obezita spôsobená stravou s vysokým obsahom tukov reguluje dráhu Sirt1/PGC-1alfa/FNDC5/BDNF na exacerbáciu izofluránom indukovanej pooperačnej kognitívnej dysfunkcie u starších myší. Nutr Neurosci. 2019;1–12.

23. Ye JS, Chen L., Lu YY, a kol. Aktivátor SIRT3 honokiol zlepšuje kognitívny pokles u myší vyvolaný chirurgickým zákrokom/anestéziou prostredníctvom antioxidačného stresu a protizápalového účinku v hipokampe. CNS Neurosci Ther. 2019; 25:355-366.

24. Hartholt KA, van der Cammen TJ, Klimek M. Pooperačná kognitívna dysfunkcia u geriatrických pacientov. Z Gerontol Geriatr. 2012;45:411-416.

25. Zhang X, Zhou Y, Xu M a kol. Autofágia sa podieľa na kognitívnej dysfunkcii u starých potkanov vyvolanej sevofluranovou anestéziou. PLoS ONE. 2016;11:e0153505.

26. Reynolds A, Laurie C, Mosley RL, a kol. Oxidačný stres a patogenéza neurodegeneratívnych porúch. Int Rev Neurobiol. 2007;82:297-325.

27. Lavie L, Lavie P. Molekulárne mechanizmy kardiovaskulárnych ochorení pri OSAHS: prepojenie oxidačného stresu. Eur Respir J. 2009;33:1467-1484.

28. Tian Y, Guo S, Zhang Y, a kol. Účinky fyziologického roztoku bohatého na vodík na pooperačnú kognitívnu dysfunkciu vyvolanú hepatektómiou u starých myší. Mol Neurobiol. 2017; 54:2579-2584.

29. Gong M, Chen G, Zhang XM a kol. Parekoxib zmierňuje poškodenie priestorovej pamäte vyvolané sevofluránovou anestézou u starých potkanov. Acta Anaesthesiol Scand. 2012; 56:601-607.

30. Zhu Y, Wang Y, Yao R, a kol. Zosilnený neurozápal sprostredkovaný metyláciou DNA glukokortikoidového receptora spúšťa kognitívnu dysfunkciu po anestézii sevofluránom u dospelých potkanov vystavených oddeleniu matiek počas novorodeneckého obdobia. J Neurozápal. 2017;14:6.

31. Zhou X, Lu D, Li WD a kol. Sevofluran ovplyvňuje oxidačný stres a mení stav apoptózy u detí a kultivovaných nervových kmeňových buniek. Neurotox Res. 2018; 33:790-800.

32. Yao YY, Liu DM, Xu DF, a kol. Porucha pamäti a učenia vyvolaná dexametazónom u starnúcich, ale nie mladých myší. Eur J Pharmacol. 2007;574:20-28.

33. Zhang X, Dong H, Li N a kol. Aktivované mozgové žírne bunky prispievajú k pooperačnej kognitívnej dysfunkcii vyvolaním aktivácie mikroglií a neuronálnej apoptózy. J Neurozápal. 2016;13:127.

34. Bitzer-Quintero OK, Gonzalez-Burgos I. Imunitný systém v mozgu: modulačná úloha v morfofyziológii dendritickej chrbtice? Neural Plast. 2012;2012:348642.

35. Allen SJ, Watson JJ, Shoemark DK a kol. GDNF, NGF a BDNF ako terapeutické možnosti pre neurodegeneráciu. Pharmacol Ther. 2013;138:155-175.

36. Gardiner J, Barton D, Overal R, et al. Neurotrofická podpora a oxidačný stres: konvergujúce účinky v normálnom a chorom nervovom systéme. Neurovedec. 2009;15:47-61.

37. Zhang Y, Li Y, Han X a kol. Zvýšená expresia DJ-1 (kódovaného ľudským génom PARK7) chráni neurónové bunky pred neurotoxicitou vyvolanou sevofluránom. Bunkové stresové chaperóny. 2018; 23:967-974.

38. Xiong WX, Zhou GX, Wang B a kol. Zhoršené priestorové učenie a pamäť po anestézii sevofluránom a oxidom dusným u starých potkanov je spojené s down-regulovanou signalizáciou cAMP / CREB. PLoS ONE. 2013;8:e79408.

39. Liu Y, Pan N, Ma Y, a kol. Inhalovaný sevofluran môže podporovať progresiu amnestického mierneho kognitívneho poškodenia: prospektívna, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami. Am J Med Sci. 2013;345:355-360.

40. Chen G, Gong M, Yan M, a kol. Sevofluran indukuje apoptózu endoplazmatického retikula sprostredkovanú stresom v hipokampálnych neurónoch starnúcich potkanov. PLoS ONE. 2013;8:e57870.

41. Villapol S. Úlohy receptora gama aktivovaného peroxizómovým proliferátorom na mozog a periférny zápal. Cell Mol Neurobiol. 2018; 38:121-132.

42. Ruiz-Miyazawa KW, Staurengo-Ferrari L, Pinho-Ribeiro FA a kol. 15d-PGJ2-naplnené nanokapsuly zlepšujú experimentálnu dnavú artritídu znížením bolesti a zápalu spôsobom citlivým na PPAR-gama u myší. Sci Rep. 2018;8:13979.

43. Sun B, Rui R., Pan H a kol. Účinok kombinovaného použitia astragalozidu IV (AsIV) a atorvastatínu (AV) na expresiu PPAR-gama a cytokínov spojených so zápalom u potkanov s aterosklerózou. Med Sci Monit. 2018; 24:6229-6236.

44. Zhang L, Gao J, Tang P a kol. Nuciferín inhibuje LPS-indukovanú zápalovú odpoveď v bunkách BV2 aktiváciou PPAR-gama. Int Immunopharmacol. 2018; 63:9-13.

45. Collino M, Aragno M, Mastrocola R, a kol. Modulácia oxidačného stresu a zápalovej reakcie agonistami PPAR-gama v hipokampe potkanov vystavených cerebrálnej ischémii/reperfúzii. Eur J Pharmacol. 2006; 530:70-80.

46. ​​Chen Y, Wang B, Zhao H. Thymoquinone znižuje poškodenie miechy inhibíciou zápalovej reakcie, oxidačného stresu a apoptózy prostredníctvom PPAR-gama a PI3K/Akt dráh. Exp Ther Med. 2018; 15:4987-4994.

47. Bernardo A, Minghetti L. Regulácia funkcií gliových buniek prírodnými a syntetickými agonistami PPAR-gama. PPAR Res. 2008; 2008:864140.

48. Lv X, Yan J, Jiang J, a kol. MikroRNA-27a-3p supresia receptora gama aktivovaného peroxizómovým proliferátorom prispieva ku kognitívnym poruchám spôsobeným liečbou sevofluranom. J Neurochem. 2017;143:306-319.