Časť 3: Akteozid pôsobí proti interleukínom-1 -indukovaným katabolickým procesom prostredníctvom modulácie mitogénom aktivovaných proteínkináz a NFκB bunkovej signálnej dráhy

Akteozid pôsobí proti interleukínom-1 -indukovaným katabolickým procesom prostredníctvom modulácie mitogénom aktivovaných proteínkináz a NFκB bunkovej signálnej dráhy

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh, 6 Deuk-Sil Oh, 6 Hong-Sung Chun, 2 a Jae-Sung Kim 1

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1Ústav zubných vied, Chosun University, Gwangju 61452, Kórejská republika

2Katedry biomedicínskych vied, Chosun University, Gwangju 61452, Kórejská republika

3Katedra biomedicíny, vied o konvergencii zdravia a života, BK21 Four, College of Pharmacy, Mokpo National University,

Jeonnam 58554, Kórejská republika

4Chung-Yeon Medical Institute, Gwangju 61949, Kórejská republika

5 Inštitút pre výskum a vývoj, CY Pharma Co., Soul 06224, Kórejská republika

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Kórejská republika

Korešpondenciu treba adresovať Jae-Sung Kimovi; js_kim@chosun.ac.kr

Prijaté 2. júla 2020; Revidované 15. februára 2021; Prijaté 6. marca 2021; Zverejnené 25. marca 2021

Akademický redaktor: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim a kol. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný pod licenciou CreativeCommonsAttributionLicense,

ktorý umožňuje neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu za predpokladu, že pôvodné dielo je riadne citované.

Osteoartritída (OA) je najčastejším degeneratívnym kĺbovým ochorením s chronickou bolesťou kĺbov spôsobenou progresívnou degeneráciou kĺbovej chrupavky v synoviálnych kĺboch.akteozid, kafeoylfenyletanoidový glykozid, má rôzne biologické aktivity, ako je antimikrobiálny, protizápalový, protirakovinový, antioxidačný, cytoprotektívny a neuroprotektívny účinok. Ďalej orálne podávanieakteozidpri vysokých dávkach nespôsobuje genotoxicitu. Preto je cieľom tejto štúdie overiť antikatabolické účinkyakteozidproti artróze a jej antikatabolickej signálnej dráhe.akteozidneznížili životaschopnosť myších fibroblastových buniek L929 používaných ako normálne bunky a primárne potkanie chondrocyty.akteozidpôsobilo proti IL-1 -indukovanej strate proteoglykánov v chondrocytoch a kĺbovej chrupavke potlačením expresie a aktivácie enzýmov degradujúcich chrupavku, ako sú matrix metaloproteináza- (MMP-) 13, MMP-1 a MMP{{ 6}}. Okrem toho akteozid potláčal expresiu zápalových mediátorov, ako je indukovateľná syntáza oxidu dusnatého, cyklooxygenáza-2, oxid dusnatý a prostaglandín E2 v primárnych chondrocytoch potkanov liečených IL-1. Následne bola expresia prozápalových cytokínov znížená akteozidom v primárnych chondrocytoch potkanov liečených IL-1. Okrem toho akteozid potláčal nielen fosforyláciu mitogénom aktivovaných proteínkináz v primárnych chondrocytoch potkanov ošetrených IL-1, ale aj translokáciu NFκB z cytosolu do jadra potlačením jeho fosforylácie. Perorálne podanie 5 a 10 mg/kgakteozidoslabili progresívnu degeneráciu kĺbovej chrupavky v modeli osteoartrózy u myší generovanú destabilizáciou mediálneho menisku. Naše zistenia naznačujú, že akteozid je sľubným potenciálnym antikatabolickým činidlom alebo doplnkom na zmiernenie alebo prevenciu progresívnej degenerácie kĺbovej chrupavky.

Pls kliknite sem pre časť 2

akteozidv cistanche môžeposilniť imunitný systém

Zvýšené enzýmy degradujúce chrupavku vrátane MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS{4}} a ADAMTS{5}} v synoviálnej tekutine pacientov s OA sú kľúčové enzýmy zodpovedné za progresívnu degeneráciu kĺbovej chrupavky prostredníctvom degradácie kolagénu a zložky ECM [26, 27]. Inhibícia expresie a aktivácie MMP sa teda zdá byť atraktívnou terapeutickou stratégiou na prevenciu a zmiernenie progresívnej degenerácie kĺbovej chrupavky na udržanie mechanickej funkcie synoviálnych kĺbov [26]. V tejto štúdii akteozid účinne potlačil expresiu a aktiváciu enzýmov degradujúcich chrupavku v primárnych potkaních chondrocytoch ošetrenýchprozápalovécytokín IL-1, ako je znázornené na obrázku 4. Tieto údaje naznačujú, že akteozid môže zmierniť progresívnu degeneráciu kĺbovej chrupavky potlačením expresie a aktivácie kĺbovej chrupavky v synoviálnom kĺbe s katabolickými stavmi.

Thezápalovémediátory ako iNOS, NO, COX-2 a PGE2 sú neoddeliteľnou súčasťou patogenézy OA [28]. hlavneprozápalovécytokíny ako IL{0}} a TNF upregulujú produkciu NO a PGE2 prostredníctvom zvýšenia iNOS a COX2 v synoviálnom kĺbe s OA [29, 30]. Upregulovaný NO inhibuje syntézu zložiek ECM, ako je kolagén typu II a proteoglykán. Okrem toho zvýšený PGE2 inhibuje proliferáciu chondrocytov a znižuje syntézu ECM [28]. Preto potlačeniezápalovémediátory môžu zmierniť progresívnu degeneráciu kĺbovej chrupavky prostredníctvom inhibície redukcie ECM v synoviálnom kĺbe s OA. V tejto štúdii akteozid účinne potláčal upreguláciuzápalovémediátorov, ako je znázornené na obrázku 5. Tieto údaje konzistentne naznačujú, že akteozid môže oslabiť progresívnu degeneráciu kĺbovej chrupavky prostredníctvom potlačenia zápalových mediátorov v synoviálnom kĺbe s OA.

akteozidvcistanchemôže protizápalové

Navyše nadmerná expresia prozápalových cytokínov zapálenou synoviou a chondrocytmi je hlavným rizikovým patogénnym faktorom v patogenéze OA. Najmä sa predpokladá, že expresia prozápalového cytokínu je generovaná synoviálnou membránou v štádiu iniciácie OA. Následne, upregulované prozápalové cytokíny aktivujú chondrocyty, aby exprimovali svoju vlastnú expresiu a syntetizovali enzýmy degradujúce chrupavku, chemokíny a zápalové mediátory [31]. Preto supresia prozápalových cytokínov môže zabrániť OA a môže zmierniť progresívnu degeneráciu kĺbovej chrupavky prostredníctvom inhibície iných prozápalových cytokínov, zápalových mediátorov a enzýmov degradujúcich chrupavku. V tejto štúdii akteozid potlačil produkciu prozápalových cytokínov, ako sú CINC-2, CINC-3, CNTF, fraktalkín, IL-1, IL-1, leptín, MCP{ {7}}, MIP-3 a -NGF v primárnych chondrocytoch potkanov liečených IL-1 v porovnaní so samotným IL-1, ako je znázornené na obrázku 6.

Gouze a kol. uviedli, že CINC{0}} bol významne zvýšený v chondrocytoch liečených IL-1 podobne ako v našej štúdii [32]. Nedávna štúdia však ukázala, že spinálne spracovanie bolestivých vstupov je počas patogenézy OA úzko zmenené [33]. Čo sa týka bolesti kĺbov, CINC-2 a CINC-3 boli významne upregulované v miechovom dorzálnom rohu zvierat s OA generovaným intraartikulárnou injekciou jodoacetátu sodného do kolenného kĺbu [34, 35]. Hoci patofyziologická úloha CINC-2 a CINC-3 v patogenéze OA je stále do značnej miery neznáma, tieto štúdie naznačujú, že expresia CINC-2 a CINC-3 v chrbtovej chrbtici roh v podmienkach OA môže byť úzko spojený s rozvojom bolesti kĺbov počas patogenézy OA.

CNTF, ktorý je pluripotentným neurotropným faktorom a súvisí s rodinou cytokínov, ktorá zahŕňa IL-6, IL{1}}, skupinu inhibujúcu leukémiu a onkostatín, sa viaže a signalizuje na udržanie homeostázy kostí prostredníctvom koreceptora gp130 podjednotka [36]. Hoci biologická funkcia CNTF je pri OA stále do značnej miery neznáma, nedávne štúdie ukázali, že signalizácia CNTF-gp130 môže byť spojená s patologickou prestavbou kostí evidentnou pri reumatoidnej artritíde (RA), periodontálnom ochorení, spondyloartropatiách a OA prostredníctvom regulácie diferenciácie a aktivita osteoblastov, osteoklastov a chondrocytov [36]. Okrem toho nedávna štúdia ukázala, že -NGF, neurotrofický faktor zapojený s

fyziologická regulácia neurónových buniek bola zvýšená v krvi a synoviálnej tekutine u pacientov s OA [37]. Niekoľko štúdií však uvádza, že blokáda NGF znižuje bolesť pri OA [38–40]. Preto sa neurotropné faktory vrátane CNTF a NGF nielen považujú za patogénne rizikové faktory progresie OA, ale poskytujú aj neurologické spojenie medzi progresívnou degeneráciou kĺbovej chrupavky a rozvojom chronickej bolesti OA. Okrem toho sa považovala za terapeutickú cieľovú molekulu na zníženie chronickej bolesti OA.

Fraktalkín, tiež známy ako chemokín CX3CL1, je exuberantne exprimovaný v artikulárnych chondrocytoch dospelých ľudí aj potkanov liečených IL-1 [41, 42]. Nedávne štúdie uvádzajú, že fraktalkín podporuje expresiu MMP- 3 prostredníctvom bunkových signálnych dráh CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK a NFκB v synoviálnom tkanive získanom od pacientov s OA [43]. Okrem toho analýza metylácie DNA v celej genóme v chondrocytoch OA odhalila, že gén fraktalkínu bol nielen hypometylovaný, ale tiež neustále koreloval s jeho expresiou mRNA [44]. MCP-1, člen rodiny chemokínov na vyvolanie zápalu, spúšťa chemotaxiu a transendoteliálnu migráciu monocytov do zápalovej lézie. Nedávno Xu et al. uviedli, že os MCP-1 a chemokínový (CC motív) receptor 2 sa podieľa na degradácii kĺbovej chrupavky prostredníctvom expresie MMP-13 a na zvýšení apoptózy OA chondrocytov [45]. Okrem toho sa MIP-3, tiež nazývaný chemokín CCL20, hojne exprimuje v kĺbovej chrupavke pacientov s OA a zvyšuje progresívnu degeneráciu kĺbovej chrupavky prostredníctvom expresie enzýmov degradujúcich chrupavku, ako sú MMP-1 a MMP -3, mediátor zápalu, ako je PGE2, a prozápalový cytokín IL-6 [46]. Chemokíny ako fraktalkín, MCP-1 a MIP{27}} sa preto tiež považujú za patofyziologický rizikový faktor na spustenie progresie OA.

Leptín je peptidový hormón patriaci k adipokínom, čo sú cytokíny vylučované tukovým tkanivom [47]. Nedávne štúdie uvádzajú, že hladina leptínu je nielen významne zvýšená v ľudskom tele s obezitou, ale tiež zvýšená v sére a synoviálnej tekutine odobratej od pacientov s OA, čo koreluje so závažnosťou OA [48]. Nedávne štúdie preto naznačili, že expresia leptínu a jeho receptora sa považuje za rizikový faktor spojený s rozvojom OA [49–51]. [52] Rodina IL-1, vrátane IL-1 a IL-1, sa považuje za najdôležitejší cytokín spojený s patogenézou OA, ktorý indukuje zápalový katabolický proces kombinovaný s inými katabolickými faktormi, napr. ako starnutie, obezita a traumatické poškodenie kĺbov [53]. Vo všeobecnosti je hladina IL-1 rodiny v synoviálnej tekutine, synoviálnej membráne, kĺbovej chrupavke a subchondrálnej kosti zvýšená v synoviálnom kĺbe pacientov s OA [54]. Keď sa rodina IL{11}} naviaže na svoje receptory, prejavuje sa progresívna degenerácia kĺbovej chrupavky expresiou iných cytokínov, chemokínov, adhéznych molekúl, zápalových mediátorov a enzýmov degradujúcich chrupavku prostredníctvom fosforylácie bunkových signalizačných transkripčných faktorov ako sú NFκB a MAPK [54]. Ako je znázornené na obrázku 7, akteozid nielen znížil fosforyláciu ERK1/2, p38 a JNK, ale tiež inhiboval fosforyláciu NFKB v primárnych potkaních chondrocytoch ošetrených IL-1. Okrem toho obrázok 8 ukazuje, že akteozid inhiboval translokáciu NFkB z cytosólu do jadra v primárnych chondrocytoch potkana ošetrených IL-1. Naše výsledky preto konzistentne naznačujú, že akteozid pôsobí proti katabolickým účinkom vyvolaným IL{21}}, ako je expresia enzýmov degradujúcich chrupavku a produkcia prozápalových cytokínov a zápalových mediátorov prostredníctvom inaktivácie bunkových signálnych dráh, ako sú MAPK a NFκB primárne potkanie chondrocyty. Nedávno, podobne ako v našej štúdii, Qiao et al. uvádzajú, že akteozid inhibuje zápalovú odpoveď u zvierat indukovaných OA [55]. Preukázali supresiu zápalových cytokínov prostredníctvom inaktivácie signálnej dráhy JAK/STAT v synoviálnom tkanive zvierat s OA indukovanou DMM, ktorým bola podaná intraperitoneálna injekcia akteozidu [55]. Aby sa však odhadla účinnosť akteozidu ako preventívneho doplnku OA, akteozid sa v tejto štúdii orálne podával zvieratám s OA indukovanou DMM. Potom sa histologicky vyhodnotila zmena kĺbovej chrupavky, ako je znázornené na obrázku 9. Naše histologické hodnotenie ukázalo, že perorálne podávanie akteozidu trvalo predchádzalo progresívnej degenerácii kĺbovej chrupavky prostredníctvom inhibície straty proteoglykánu u zvierat s OA indukovanou DMM.

5. Závery

Naše zistenia naznačujú, že akteozid je schopný perorálneho podávania a môže byť použitý ako účinný doplnok na prevenciu alebo zmiernenie OA na základe biologickej bezpečnosti a antikatabolických účinkov proti prozápalovým cytokínom.

Údaje

Dostupnosť údajov

Údaje použité na podporu zistení tejto štúdie sú na požiadanie k dispozícii od príslušného autora.

Etické schválenie

Primárne potkanie chondrocyty boli izolované z kĺbovej chrupavky potkaních ({{0}}deň starých; Sprague-Dawley) kolenných kĺbov v súlade s protokolom (CIACUC2019-A0027) schváleným ústavom Výbor pre starostlivosť a používanie zvierat Chosun University, Gwangju, Kórejská republika. Na vytvorenie osteoartritických zvierat bol mediálny meniskus (DMM) chirurgicky destabilizovaný v kolenných kĺboch ​​myší BALB/c (priemerná telesná hmotnosť 19:3±0:5g) v súlade s usmerneniami IACUC (CIACUC2019-A0029).

Konflikt záujmov

Autori vyhlasujú, že v súvislosti s publikovaním tohto článku neexistuje žiadny konflikt záujmov.

Príspevky autorov

HL, THK, KRK, JYS, HWK a GUJ uskutočnili bunkový test, ex vivo test, in vivo test s použitím zvieracieho modelu, prípravu údajov a prípravu rukopisu. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO a HSC vykonali interpretáciu, písanie, kontrolu a úpravu údajov. JSK navrhla a vykonala dohľad, vyšetrovanie, formálnu analýzu, pôvodný návrh a písanie, kontrolu a úpravu. Hyang Lim a Do Kyung Kim prispeli k tejto štúdii rovnakým dielom.

Poďakovanie

Túto štúdiu podporil Kórejský inštitút na podporu lesníctva (2019141A00-1921-AB02), Kórejská republika.

akteozidvcistanchemôže zlepšiť imunitný systém

Referencie

[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton a H.-J. Im, "Osteoartritída: smerom ku komplexnému pochopeniu patologického mechanizmu," Bone Research, zv. 5, č. 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni a A. Mobasheri, "Osteoartritída v XXI. storočí: rizikové faktory a správanie, ktoré ovplyvňujú nástup a progresiu choroby", International Journal of Molecular Sciences, zv. 16, č. 12, s. 6093–6112, 2015.

[3] A. Ghouri a PG Conaghan, "Vyhliadky na terapie osteoartritídy," Calcified Tissue International, 2020.

[4] B. Klimek, "6′-0-Apiosyl-verbaskozid v kvetoch divizna (druh Verbascum), Acta Poloniae Pharmaceutica, zv. 53, č. 2, s. 137–140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel a R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimicrobial constituent of Buddleja globosa leaves," Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, č. 3, str. 221- 222, 1993.

[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto a kol., "Toxikologické hodnotenie štandardizovaného hydroetanolového extraktu z listov Plantago australis a jeho hlavnej zlúčeniny, verbascozidu," Journal of Ethnopharmacology, zv. 229, s. 145 – 156, 2019.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani a kol., "Acteoside zmierňuje zápalové reakcie prostredníctvom NFkB dráhy pri poškodení pečene vyvolanom alkoholom," International Immunopharmacology, zv. 69, s. 109 – 117, 2019.

[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim a kol., "Synergický protirakovinový účinok chemoterapie glioblastómu na báze akteozidu a temozolomidu", International Journal of Molecular Medicine, zv. 43, č. 3, s. 1478–1486, 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li a kol., "Antioxidácia a cytoprotekcia akteozidu a jeho derivátov: porovnanie a mechanistická chémia," Molecules, zv. 23, č. 2, str. 498, 2018.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song a B. Lu, „Akteozid chráni pred 6-poškodením dopamínergných neurónov vyvolaným OHDA prostredníctvom signálnej dráhy Nrf2-ARE, Potravinová a chemická toxikológia, zv. 119, s. 6 – 13, 2018.

[11] LF Santos-Cruz, JG Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine, et al., "Verbascoside nie je genotoxický pri kríženiach ST a HB v škvrnovom teste krídel Drosophila a jeho zložka, kyselina kávová, znižuje rýchlosť spontánnej mutácie v krížení ST," Food and Chemical Toxicology, zv. 50, č. 3-4, s. 1082 – 1090,2012.

[12] K. Negoro, S. Kobayashi, K. Takeno, K. Uchida a H. Baba, "Vplyv osmolarity na produkciu glykozaminoglykánu a bunkový metabolizmus artikulárnych chondrocytov v trojrozmernom kultivačnom systéme", Klinická a experimentálna reumatológia, zv. 26, č. 4, s. 534–541, 2008.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang a kol., "Coumestrol pôsobí proti interleukínom-1 -indukovaným katabolickým účinkom potlačením zápalu v primárnych potkaních chondrocytoch," Inflammation, vol. 40, č. 1, s. 79–91, 2017.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, FL Heras a kol., "Porovnanie systémov hodnotenia histopatológie chrupavky na ľudských kolenných kĺboch ​​vo všetkých štádiách vývoja osteoartritídy," Osteoarthritis and Cartilage, zv. 20, č. 6, s. 476–485, 2012.

[15] FMD Henson a TA Vincent, "Zmeny v cytoskelete vimentínu v reakcii na jednorazové nárazové zaťaženie v in vitro modeli poškodenia chrupavky u potkana," BMC Musculoskeletal Disorders, zv. 9, č. 1, str. 94, 2008.

[16] C. Corciulo a BN Cronstein, "Signalizácia purinergného systému v kĺbe," Frontiers in Pharmacology, zv. 10, str. 1591, 2019.

[17] T. Neogi, "The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis," Osteoarthritis and Cartilage, zv. 21, č. 9, s. 1145–1153, 2013.

[18] AC Hall, "Úloha morfológie a objemu chondrocytov pri kontrole fenotypových dôsledkov pre osteoartritídu, opravu chrupavky a inžinierstvo chrupavky," Current Rheumatology Reports, zv. 21, č. 8 str. 38, 2019.

[19] DJ Leong, JA Hardin, NJ Cobelli a HB Sun, "Mechanotransdukcia a integrita chrupavky," Annals of the New York Academy of Sciences, zv. 1240, č. 1, s. 32–37, 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier a H. Fahmi, "Úloha prozápalových cytokínov v patofyziológii osteoartritídy," Nature Reviews Rheumatology, zv. 7, č. 1, s. 33–42, 2011.

[21] Y. Henrotin a A. Mobasheri, "Prírodné produkty na podporu zdravia kĺbov a zvládanie osteoartritídy", Current Rheumatology Reports, zv. 20, č. 11, str. 72, 2018.

[22] J. He, XP Hu, Y. Zeng a kol., "Pokročilý výskum akteozidu pre chémiu a bioaktivity", Journal of Asian Natural Products Research, zv. 13, č. 5, s. 449–464, 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu a kol., "Výťažok z kvetov Osmanthus fragrans a akteozid chráni pred starnutím vyvolaným d-galaktózou na myšom modeli ICR," Journal of Medicinal Food, zv. 19, č. 1, s. 54–61, 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo a kol., "Cytogenetické testy neodhalili žiadnu toxicitu v lymfocytoch krmiva králikov (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) v prítomnosti verbascozidu a/alebo lykopénu, Potravinová a chemická toxikológia, zv. 114, s. 311 – 315, 2018.

[25] NG Thielen, PM van der Kraan a AP van Caam, "TGFbeta/BMP signalizačná dráha v homeostáze chrupavky," Cell, zv. 8, 2019.

[26] E.-SE Mehana, AF Khafaga a SS El-Blehi, "Úloha matricových metaloproteináz v patogenéze osteoartritídy: aktualizovaný prehľad," Life Sciences, zv. 234, 2019.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson a kol., "Matrixové metaloproteinázy a ich inhibítory a proteoglykán 4 u pacientov podstupujúcich totálnu kĺbovú artroplastiku," Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, zv. 25, 2019.

[28] YY Chow a K.-Y. Chin, "Úloha zápalu v patogenéze osteoartritídy," Mediators of Inflammation, zv. 2020, ID článku 8293921, 19 strán, 2020.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue a M. Takigawa, „Oxid dusnatý sprostredkováva interleukínom{1}}indukovanú génovú expresiu matrixových metaloproteináz a rast základných fibroblastov faktor v kultivovaných králičích artikulárnych chondrocytoch," Journal of Biochemistry, zv. 123, č. 3, s. 431–439, 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei a A. Mobasheri, "Apoptóza a strata signálov prežitia chondrocytov prispievajú k degradácii kĺbovej chrupavky pri osteoartritíde," Veterinary Journal, zv. 166, č. 2, s. 140–158, 2003.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri a M. Mozafari, "Zápalové mediátory pri osteoartritíde: kritický prehľad súčasného stavu, súčasných vyhliadok a budúcich výziev," Bone, zv. 85, s. 81 – 90, 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp a kol., "Exogénny glukozamín globálne chráni chondrocyty pred artritogénnymi účinkami IL-1beta," Arthritis Research & Therapy, zv. 8, č. 6, str. R173, 2006.

[33] RX Zhang, K. Ren a R. Dubner, "Mechanizmy bolesti pri osteoartritíde: základné štúdie na zvieracích modeloch," Osteoarthritis and Cartilage, zv. 21, č. 9, s. 1308–1315, 2013.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li a kol., "Zmena senzorických neurónov a odozva chrbtice na experimentálny model bolesti pri osteoartritíde," Arthritis and Rheumatism, zv. 62, č. 10, s. 2995–3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen a L. Lao, "Predbežná štúdia o znížení bolesti pri osteoartritíde kolena vyvolanej jodoacetátom u potkanov pomocou laserovej moxibuscie oxidu uhličitého", Doplnková a alternatívna medicína založená na dôkazoch, zv. 2014, ID článku 754304, 7 strán, 2014.

[36] NA Sims a NC Walsh, "GP130 cytokíny a kostná remodelácia v zdraví a chorobe," BMB Reports, zv. 43, č. 8, s. 513–523, 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni a kol., "-NGF and -NGF receptor upregulation in blood and synovial fluid in osteoarthritis," Biological Chemistry, zv. 398, č. 9, s. 1045–1054, 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda a kol., "Účinnosť protilátky proti nervovému rastovému faktoru v modeli bolesti pri osteoartritíde kolena u myší," BMC Musculoskeletal Disorders, zv. 18, č. 1, str. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, "Cielenie na nervový rastový faktor na zmiernenie bolesti pri osteoartritíde: čo môžeme očakávať?", Joint, Bone, Spine, zv. 86, č. 2, str. 127-128, 2019.

[40] RE Miller, JA Block a AM Malfait, "Blokáda nervových rastových faktorov pri liečbe bolesti pri osteoartritíde: čo sa môžeme naučiť z klinických štúdií a predklinických modelov?" Current Opinion in Rheumatology, roč. 29, č. 1, s. 110 – 118, 2017.

[41] LJ Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, LW Chang a D. Patra, „Exuberant expression of chemokine genes by adult human artificial chondrocytes in response to IL-1beta“, Osteoarthritis a Cartilage, zv. 16, č. 12, s. 1560–1571, 2008.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim a kol., „Formononetín antagonizuje katabolické účinky vyvolané interleukínom{1}} prostredníctvom potlačenia zápalu v primárnych potkaních chondrocytoch,“ Inflammation, zv. 42, č. 4, s. 1426–1440, 2019.

[43] SM Hou, CH Hou a JF Liu, „CX3CL1 podporuje produkciu MMP-3 prostredníctvom signálnej dráhy CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK a NF-κB v synoviálnych fibroblastoch osteoartrózy“, Arthritis Research & Therapy , zv. 19, č. 1, str. 282, 2017.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang a C. Huang, "Genome-wide DNA methylation analysis of artcular chondrocytes identifikuje TRAF1, CTGF a CX3CL1 géns as hypomethylated in osteoarthritis," Clinical Rheumatology, vol. 36, č. 10, str. 2335–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu, Y. Ke, B. Wang a J.-h. Lin, "Úloha osi ligand-receptor MCP-1-CCR2 pri degradácii chondrocytov a progresii ochorenia pri osteoartritíde kolena," Biological Research, zv. 48, č. 1, str. 64, 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa a kol., "Chemokín CCL20 indukuje prozápalové a matricové degradačné reakcie v chrupavke," Inflammation Research, zv. 64, č. 9, s. 721–731, 2015.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut a kol., "Adipokín leptín zvyšuje hmotu kostrového svalstva a významne mení profil expresie miRNA kostrového svalstva u starých myší", Biochemical and Biophysical Research Communications, zv. 400, č. 3, s. 379–383, 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo a kol., "Korelácia koncentrácií leptínu v synoviálnej tekutine so závažnosťou osteoartritídy," Clinical Rheumatology, zv. 28, č. 12, s. 1431–1435, 2009.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang a Y. Sun, "The role of leptin in osteoarthritis," Medicine (Baltimore), zv. 97, č. 14, článok e0257, 2018.

[50] FPB Kroon, AI Veenbrink, R. de Mutsert a kol., "Úloha leptínu a adiponektínu ako mediátorov vo vzťahu medzi adipozitou a osteoartrózou rúk a kolien," Osteoarthritis and Cartilage, zv. 27, č. 12, s. 1761 – 1767, 2019.

[51] YH Gao, CW Zhao, B. Liu a kol., "Aktualizácia o spojení medzi metabolickým syndrómom a osteoartritídou a o potenciálnej úlohe leptínu pri osteoartritíde," Cytokine, zv. 129, s. 155043, 2020.

[52] AJ Acuna, LT Samuel, SH Jeong, AK Emara a AFKamath, "Viskosuplementácia pri koxartróze: podporuje systematický prehľad výsledkov hlásených pacientmi použitie?", Journal of Orthopaedics, vol. 21, s. 137 – 149, 2020.

[53] J. Sokolove a CM Lepus, "Úloha zápalu v patogenéze osteoartritídy: najnovšie poznatky a interpretácie," Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, zv. 5, č. 2, s. 77–94, 2013.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski a D. Szukiewicz, "Úloha zápalových a protizápalových cytokínov v patogenéze osteoartritídy," Mediators of Inflammation, zv. 2014, ID článku 561459, 19 strán, 2014.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang a M. Liu, "Akteozid inhibuje zápalovú reakciu prostredníctvom JAK/STAT signálnej dráhy u osteoartritických potkanov," BMC Complementary and Alternative Medicine, zv. 19, č. 1, str. 264, 2019.