ČASŤ Ⅰ: Aktívne zložky proti starnutiu z bylín a nutraceutík používaných v tradičnej čínskej medicíne: Farmakologické mechanizmy a dôsledky pre objavovanie liekov

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 a Wei Zhu2

1 College of Food and Bioengineering, Juhočínska technologická univerzita, Guangzhou, Čína, a 2Druhá pridružená nemocnica, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, Čína

Starnutie, nezodpovedaná otázka v oblasti medicíny, je multifaktoriálny proces, ktorý vedie k progresívnemu funkčnému poklesu buniek, tkanív a organizmov. Hoci je nemožné zabrániť starnutiu, spomalenie rýchlosti starnutia je celkom možné. Tradičná čínska medicína (TCM) sa vyznačuje výživou života a jej úlohe v boji proti starnutiu sa dostáva čoraz viac pozornosti. Tento článok sumarizuje prácu vykonanú na prírodných produktoch z TČM, o ktorých sa uvádza, že majú účinky proti starnutiu za posledné dve desaťročia. Identifikované účinné látky proti starnutiu možno vo všeobecnosti rozdeliť na flavonoidy, saponíny, polysacharidy, alkaloidy a iné. Astragalozid, akteozid Cistanche tubulosa, icariín, tetrahydrokurkumín, kvercetín, buteín, berberín, katechín, kurkumín, epigalokatechín galát, gastrodín, 6-gingerol, glaukarubinón, ginsenosid Rg1, regi- trolitrolavina II, nasflicatrolivinavina II, nasflicatroli- rinavinaín kyselina karnosová, katalpol, chryzofanol, cykloastragenol, emodín, galangín, echinakozid, kyselina ferulová, huperzín, honokiol, izolienzinín, fykocyanín, proantokyanidíny, kyselina rozmarínová, oxymatrín, piceid, pueravianolová kyselina salicylová Súčasne sú uvedené chemické štruktúry monomérov s aktivitami proti starnutiu, ako aj ich zdroj, model, účinnosť a mechanizmus. TCM s funkciou proti starnutiu sú klasifikované podľa ich akčných dráh, vrátane telomér a telomerázy, sirtuínov, cicavčieho cieľa rapamycínu, AMP-aktivovanej kinázy a signálnej dráhy inzulínu/inzulínu podobného rastového faktora,{10}} zachytávanie voľných radikálov a odolnosť voči poškodeniu DNA. Nakoniec sú predstavené čínske zložené recepty a extrakty súvisiace s anti-ageingom, čo poskytuje základ a smer pre ďalší vývoj nových a potenciálnych liekov.

Bylina tradičnej čínskej medicíny (TCM):Cistanche

PREPOJENÉ ČLÁNKY

Tento článok je súčasťou tematickej sekcie o princípoch farmakologického výskumu nutraceutík. Ak chcete zobraziť ďalšie články v tejto sekcii, navštívte stránku http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

Skratky

AMPK, AMP-aktivovaná kináza; AST, astragalozid; CAG, cykloastragenol; CCP, čínsky zložený predpis; CR, kalorické obmedzenie; GSH-Px, GSH peroxidáza; INS/IGF-1, inzulín/inzulínu podobný rastový faktor-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, metándikarboxylový aldehyd; mTOR, cicavčí cieľ rapamycínu; NRF2, nukleárny faktor erytroidný 2- súvisiaci faktor 2; P. ginseng, Panax ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, kyselina šalviová B; SIRT, sirtuíny; SIRT1, sirtuín1; SIRT6, sirtuín6; sMaf, aponeurotický fibrosarkóm malého svalu; S6 K, ribozomálna proteínová S6 kináza; TČM, tradičná čínska medicína; TFE, celkové flavóny z Epimedium brevican; TOR, cieľ rapamycínu; VSMC, bunky hladkého svalstva ciev.

Úvod

Starnutie je hlavným rizikovým faktorom niekoľkých život ohrozujúcich chorôb. Starnutie, komplexný molekulárny proces poháňaný rôznymi molekulárnymi dráhami a biochemickými dejmi, ktoré sú ovplyvnené súhrou viacerých genetických a environmentálnych faktorov, by mohlo viesť k progresívnym a škodlivým zmenám v celom organizme (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong a kol., 2003). Na vysvetlenie mechanizmov, ktoré sú základom fenoménu starnutia, sa použilo nespočetné množstvo teórií vrátane mitochondriálnej mutácie, oxidačného poškodenia, karbonylovej toxifikácie a teórie voľných radikálov, ktorá je v súčasnosti najviac akceptovaná (Yin a Chen 2005).

Nadmerné množstvo voľných radikálov môže prostredníctvom peroxidácie napadnúť bunkovú membránu, nukleové kyseliny, proteíny, enzýmy a iné biologické makromolekuly, čo spôsobí peroxidáciu lipidov nenasýtených mastných kyselín na bunkovej membráne, zosieťovanie molekúl nukleových kyselín a proteínov, abnormalitu mutácie DNA resp. replikácie spolu s poklesom aktivity enzýmu, čo následne vedie k vážnemu poškodeniu bunkovej funkcie a nakoniec vedie k senilite a dokonca k smrti (Huang 2007). Existuje množstvo článkov a recenzií, ktoré podporujú alebo spochybňujú túto teóriu (Alexeyev 2009; Lapointe a Hekimi 2010; Ristow a Schmeisser 2011). Okrem toho boli za hlavné molekulárne príčiny starnutia identifikované rôzne molekulárne dráhy, ako je starnutie buniek, mitochondriálna dysfunkcia a opotrebovanie telomér, ktoré sa považuje za jeden z najznámejších molekulárnych mechanizmov starnutia u ľudí aj u myší (Harley et al. 1990; Flores a kol., 2008; Lopez-Otin a kol., 2013). Odieranie telomér by mohlo viesť k patologickým stavom súvisiacim s vekom, čo by malo za následok vyčerpanie kapacity tkaniva a sebaobnovy kompartmentov kmeňových buniek (Flores a kol. 2005; Sharpless a Depinho 2007).

Teória poškodenia mitochondriálnej DNA je v posledných rokoch tiež stredobodom výskumu. Mitochondriálna DNA je vystavená vonkajšiemu prostrediu, čím jej chýba ochrana pred histónmi a proteínmi viažucimi DNA a je tiež náchylná na poškodenie voľnými kyslíkovými radikálmi. Čo je horšie, nie je ľahké ho opraviť kvôli nedostatku opravných systémov po zranení (D'Aquila et al. 2012). Štúdia ďalej zistila, že starnutie organizmov úzko súvisí s reguláciou génov vrátane torontských génov, génov dlhovekosti a génov apoptózy. Na podporu Toma Johnsona sa podarilo umiestniť prvý „gén dlhovekosti“, vek-1 (Friedman a Johnson 1988). Mikro RNA (miRNA), post-transkripčné regulátory génovej expresie, by mohli viesť k inhibícii translácie proteínov nepresnou väzbou na 3′-nepreložené oblasti cieľových mRNA (Pan et al. 2015). V skutočnosti starnutie zahŕňa nielen nespočetné množstvo génov a proteínov, ale aj zmeny v endogénnych metabolitoch (Ryazanov a Nefsky 2002; Warner 2005; Panza a kol. 2007; Yan a kol. 2009). Metabolomika, najlepšia analýza, ktorá zodpovedá holistickému konceptu tradičnej čínskej medicíny (TCM), bola nedávno široko používaná na objavenie nových biologicky aktívnych zlúčenín a cieľov a podľa prieskumných prác o starobe bola navrhnutá séria metabolitov súvisiacich s vekom. potkany, psy a ľudia (Williams a kol. 2005; Williams a kol. 2006; Berger a kol. 2007; Schnackenberg a kol. 2007; Wang a kol. 2007; Lawton a kol. 2008; Cao a kol.; 2007 ) vrátane metabolických syndrómov, kardiovaskulárnych ochorení, neurodegenerácie a cukrovky (Li et al. 2013a). Riešenie starnutia a jeho začarovanej špirály by preto bolo účinným prístupom v boji proti chorobám súvisiacim s vekom. V skutočnosti sa výskum chorôb súvisiacich s vekom stal v poslednej dobe horúcou témou v tejto oblasti (Martin 2011).

Údajne najúčinnejším zásahom pri predlžovaní dlhovekosti v modelových organizmoch je kalorická reštrikcia (CR), ktorá môže nielen predĺžiť dlhovekosť, ale aj znížiť riziko väčšiny (ak nie všetkých) chorôb súvisiacich s vekom. CR však vyžaduje trvalú diétu, čo mnohým ľuďom sťažuje akceptovanie, čím sa obmedzuje jej popularita. Hoci západná medicína s účinkami proti starnutiu dosiahla určitý pokrok, vedľajšie účinky, špecifické ciele a rezistencia voči viacerým liekom sú znepokojujúce. Napríklad vedci v Amerike zistili, že rapamycín môže predĺžiť životnosť myší o približne 14 percent; jeho imunosupresívny účinok by však mohol viesť k invázii infekčných chorôb. Naopak, TČM môže vykonávať funkcie proti starnutiu s unikátnymi dialektickými systémami liečby, viaccieľovými mechanizmami a malým počtom nežiaducich reakcií.

Napríklad sa ukázalo, že extrakty získané z Rhodiola Rosea môžu predĺžiť životnosť červov a múch bez negatívnych účinkov na reprodukciu alebo rýchlosť metabolizmu (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Okrem toho sa integrácia TCM, ako aj čínskej materia medica, do národného systému poskytovania zdravotnej starostlivosti v Číne stala základnou národnou politikou, čo naznačuje, že výskum a vývoj TCM sa kládol značný dôraz (Dang et al. 2016; Gao et kol. 2015). Okrem toho populárne používanie metabolomiky pri starnutí naznačilo možnosť zosúladenia a integrácie čínskej a západnej medicíny.

Čínska medicína, ktorá má účinky proti starnutiu: cistanche

Mechanizmus proti starnutiu prostredníctvom TČM

Hoci bolo predložených množstvo teórií o mechanizmoch starnutia (Linda a David 2002), ľudia vedia o starnutí len málo v porovnaní s inými oblasťami biológie. V dôsledku toho je dôležité a zároveň naliehavé preskúmať mechanizmus starnutia a stratégie proti starnutiu. TCM predstavuje mimoriadny inventár štrukturálnych lešení s vysokou diverzitou, ktoré môžu ponúknuť sľubné kandidátske chemické entity v hlavnej výzve v oblasti zdravotnej starostlivosti, ktorou je zvyšovanie zdravotného stavu a/alebo oddialenie starnutia. S odkazom na relevantnú literatúru publikovanú v posledných dvoch desaťročiach sú nižšie zhrnuté mechanizmy proti starnutiu/ochorenia súvisiace s vekom aktívnych zložiek z TČM.

Regulácia telomér a telomerázy

Teloméry, zložené z tandemových opakovaní TTAGGG naviazaných na rad proteínov, sú špecializované nukleotidové sekvencie na koncoch chromozómov (Blackburn 2001; Chan a Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Ukázalo sa, že dĺžka telomér súvisí s replikačnou dĺžkou života normálnych somatických buniek. Replikácia normálnych somatických buniek je skutočne obmedzená skracovaním telomér, ktoré postupuje postupne s každým kolom bunkového delenia, čo vedie k strate 50 – 200 koncových párov báz teloméry u ľudí in vitro aj in vivo; teloméry sa tak skracujú (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp a kol. 1992; Allsopp a Harley 1995). Dĺžka telomér závisí hlavne od telomerázy, ribonukleoproteínového enzýmu, ktorý dokáže predĺžiť telomerické opakovania v smere 5′-až{11}}′, čím sa zmierňuje problém s koncovou replikáciou (Blackburn 1991; Chan a Blackburn 2004).

Nedávno rastúci počet výsledkov preukázal, že niektoré aktívne zložky a recepty TCM by mohli hrať odlišné úlohy v boji proti starnutiu prostredníctvom zlepšenia telomerázovej aktivity alebo potlačenia skracovania telomér (tabuľka 1). Napríklad astragalozid (AST) cykloastragenol (CAG) (obrázok 1) by mohol mať účinky proti starnutiu v ľudských embryonálnych pľúcnych fibroblastoch ovplyvnením aktivity telomerázy a expresie génu klotho (Guo et al. 2010), čo je nový gén. súvisiace so starnutím človeka. AST, makromolekulárny saponín, má pri perorálnom podaní zlú biologickú dostupnosť. Konkrétne, Liu a kol. študovali fyzikálno-chemické vlastnosti AST a CAG a ich metabolizmus in vivo a in vitro. Experimentálne údaje ukázali, že AST bol ľahko transformovaný črevnou flórou na metabolity so silnou farmakologickou aktivitou, najmä CAG, ktorý bol účinnou zložkou AST, ktorý využíval väčšinu svojej účinnosti (Liu 2013). Okrem toho aktivita telomerázy v testikulárnych tkanivách myší, ktorým bol podávaný polysacharid Cynomorium solarium (C. solarium) v dávke 40 alebo 80 mg.kg-1.d-1, bola jasne vyššia ako u myší liečených D-galaktózou, čo naznačuje že polysacharid C. solarium by mohol pôsobiť proti starnutiu zlepšením telomerázovej aktivity (Ma et al. 2009). Okrem toho flavonoidy Epimedium brevican (E. brevican) by mohli významne predĺžiť zdvojnásobenie populácie ľudských diploidných fibroblastových buniek z 53 na 64 generácií, znížiť expresiu p16 mRNA, zvýšiť obsah fosforovaného proteínu Rb a chrániť dĺžku telomér bez aktivácie. telomeráza (Hu et al. 2004). Medzitým metabonomické štúdie s použitím kvapalinovej chromatografie spojenej s MS skúmali účinky celkových flavónov z E. brevican (TFE) proti starnutiu na 4, 10, 18 a 24-mesačné potkany. Je zrejmé, že skupina liečená TFE mala hladšiu srsť, viac lokomotorických aktivít a lepšiu chuť do jedla v porovnaní s neliečenými 24-mesačnými potkanmi. Výsledky ukázali, že účinky proti starnutiu, ktoré má TFE, môžu súvisieť so zásahom do metabolizmu lipidov a jeho antioxidačnou aktivitou, pretože väčšina metabolitov súvisiacich s vekom, ako sú nasýtené mastné kyseliny, nenasýtené mastné kyseliny, ergotioneín, karnozín a kyselina deoxycholová, boli resetované na mladšiu úroveň (Yan et al. 2009).

V posledných rokoch venuje lekárska komunita veľkú pozornosť telomérom a telomerázám. S rýchlym rozvojom molekulárnej biológie sa bude naďalej nachádzať a plne skúmať stále viac liekov s vlastnosťami proti starnutiu prostredníctvom kontroly dĺžky telomér a aktivity telomerázy.

Regulácia sirtuínov

Sirtuíny (SIRT), skupina NAD plus-dependentných deacetyláz patriacich do triedy vysoko konzervovaných proteínov, sú široko distribuované v celom rade organizmov od baktérií po ľudí a zohrávajú odlišné úlohy pri regulácii niektorých bunkových funkcií, ako je oprava génov, bunka. cyklu, metabolizmu a oxidačného stresu prostredníctvom deacetylácie histónov a nehistónov (Oberdoerffer a Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Je pozoruhodné, že nadmerná expresia SIRT by mohla predĺžiť životnosť kvasiniek, Drosophila a Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina a Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) bol skúmaný najdôkladnejšie a najhlbšie spomedzi SIRT u cicavcov (Pillarisetti 2008). Možný mechanizmus zahŕňa dva aspekty. Na jednej strane by SIRT mohli zvýšiť odolnosť voči stresu aktiváciou negatívnej regulácie proapoptotických faktorov, ako je p53 a forkhead box-O (FOXO) (Luo a kol. 2001; Brunet a kol. 2004). V skutočnosti SIRT1 indukoval deacetyláciu p53 a následne znížil jeho väzbovú kapacitu s cis-DNA zložkami, čím mu zabránil vyvolať poškodenie DNA a apoptózu a potlačiť bunkovú proliferáciu. Medzitým by SIRT1 mohol deacetylovať FOXO1 a zvýšiť jadrovú ektopickú transkripčnú aktivitu, čím by sa zvýšila expresia antioxidačných enzýmov, ako je SOD (Marfe et al. 2011). Na druhej strane môžu SIRT regulovať energetický metabolizmus tela s cieľom potlačiť hromadenie tuku a zvýšiť sekréciu inzulínu z beta buniek ostrovčekov prostredníctvom stimulácie génov súvisiacich s metabolizmom, ako je koaktivátor PPAR-1 (Schilling et al. 2006), čo vedie k zvýšenie odolnosti voči stresu a predĺženie životnosti.

Rôzne štúdie preukázali, že TCM môže pôsobiť proti starnutiu prostredníctvom regulácie SIRT (tabuľka 2). Jedným takým príkladom je resveratrol, čo je polyfenol, ktorý sa nachádza najmä v červenom víne, červenom hrozne a čaji a je najsilnejším regulačným faktorom SIRT1 (Howitz a kol. 2003; Li a kol. 2016). Resveratrol dokáže napodobňovať anti-ageing efekt CR, čím dokáže regulovať priemernú dĺžku života organizmu (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Hromadné publikované údaje potvrdili, že resveratrol môže predĺžiť životnosť kvasiniek, háďatiek, ovocných múch a rýb (Bass a kol. 2007; Mouchiroud a kol. 2010; Wood a kol. 2004a). Okrem toho icariín (obrázok 2), hlavná aktívna zložka Epimedium v ​​Berberidaceae, je ďalšou aktívnou zlúčeninou, ktorá má účinky proti starnutiu (Lee et al. 1995). Icariin by mohol zlepšiť expresiu SIRT6 a znížiť expresiu proteínu NF-KB a zápalovú odpoveď starých myší, čo naznačuje, že mechanizmus proti starnutiu icariínu pravdepodobne úzko súvisí so signálnou dráhou NF-KB a histónom SIRT6 deacetyláza (Chen et al. 2012). Je pravdepodobné, že SIRT6 bol up-regulovaný po ošetrení icariínom, špecificky kombinovaným s RELA podjednotkou NF-KB diméru, potom pripojený k downstream génovému promótoru NF-KB, čo viedlo k deacetylácii histónu H3K9. Výsledkom bolo, že konfigurácia chromozómov bola zmenená a pevne stočená, čím sa umlčali downstream cieľové gény NF-KB. Preto sa transkripcia cieľového génu znížila a senescencia buniek sa znížila (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Okrem toho Li a kol. zistili, že polysacharid Cornus officinalis (C. officinalis) by mohol spomaliť progresiu katarakty súvisiacej s vekom tým, že výrazne zvýši aktivitu SOD, expresiu SIRT1 mRNA a FOXO1 mRNA a zníži expresiu p53 mRNA, čo naznačuje, že C. officinalis polysacharidy pravdepodobne regulovali expresiu downstream génov p53 a FOXO1 prostredníctvom regulácie SIRT1, prípadne inhibíciou alebo oneskorením apoptózy epitelových buniek v šošovke (Li et al. 2014).

Celkovo môže mnoho aktívnych zložiek TCM spomaliť starnutie prostredníctvom aktivácie SIRT. Doteraz bola veľká pozornosť venovaná SIRT1, ktorý má veľký význam pre anti-ageing. Vďaka hĺbkovej štúdii o SIRT1 a molekulárnych mechanizmoch starnutia budú génové terapie zamerané na SIRT1 určite hrať významnú úlohu pri predlžovaní ľudského života (Ling a Hu 2013).

Regulácia dráh snímania živín a energie

Životnosť mnohých druhov je riadená dráhami transdukcie signálu snímania živín a energie, vrátane cieľa rapamycín (TOR)/ribozomálna proteín S6 kináza (S6 K), AMP-aktivovaná kináza (AMPK) a inzulín/inzulín- signálne dráhy ako rastový faktor-1 (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic a Partridge 2011).

bylina cistanche

Regulácia mTOR

Cicavčím cieľom rapamycínu (mTOR) je serín/treonín-proteínkináza, ktorá je evolučne vysoko konzervovaná a môže sprostredkovať stresovú reakciu. Signalizácia mTOR sa objavuje ako kritický regulátor starnutia (Rajapakse et al. 2011) a čiastočná inhibícia jeho downstream cieľov, ako je syntéza proteínu S6 Kor, predlžuje životnosť kvasiniek, červov, múch a myší (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein a kol., 2005; Hansen a kol., 2007; Syntichaki a kol., 2007).

Ochorenia súvisiace s vekom je jednoznačne možné vyliečiť rapamycínom, ale vedľajšie účinky (napr. potlačenie imunitného systému) sú nevyhnutné (Wu et al. 2015). Našťastie TCM môže fungovať ako analógy rapamycínu, ktoré sú oveľa bezpečnejšie, účinnejšie s menším počtom vedľajších účinkov. Zistilo sa, že ginsenosid Rb1, protopanaxdiol extrahovaný z koreňov Panax ginseng (P. ginseng), ktorý sa v Číne dlho používa ako „vzácne tonikum“ na podporu vitality a udržiavanie homeostázy, má preferované účinky proti starnutiu (Helliwell et kol. 2015). Konkrétne boli pripravené modely prirodzených senilných myší vo veku 20 mesiacov a najskôr im bol injikovaný ginsenosid Rb1 (obrázok 3). Počas experimentálneho obdobia došlo k výraznému zníženiu aktivity MAO v skupine Rb1, poklesu expresie proteínu PAI-1 v skupine s vysokou dávkou Rb1 a zníženiu hladín fosforylácie proteínu mTOR v skupine s nízkou dávkou Rb1 ako aj v skupine s vysokou dávkou, čo znamená, že účinky ginsenosidu Rb1 proti starnutiu u myší môžu čiastočne alebo úplne súvisieť s dráhou mTOR/p70s6k (Peng et al., 2014) Podobne 6-gingerol (Obrázok 3) extrahovaný zo zázvoru by mohol výrazne znížiť starnutie v bunkách hladkého svalstva ciev (VSMC) indukované angiotenzínom II, so zastavením bunkového cyklu vo fáze G0/G1 a zníženými hladinami proteínu mTOR a fosforylovaného p70-S6K , čo naznačuje, že 6-gingerol môže zmierniť starnutie VSMC prostredníctvom inhibície dráhy mTOR/P70-S6 K (Zhou et al. 2014).

Regulácia AMPK

AMPK bol definovaný ako „regulátor bunkovej energie“, pretože dokáže snímať zmenu pomeru AMP/ATP a udržiavať rovnováhu medzi efektívnosťou využitia bunkového uhlíka a výťažkami ATP (Geng a kol. 2014; Zhang a kol. 2014a). Aktivita AMPK klesá v starnúcom kostrovom svale cicavcov, zatiaľ čo nadmerná expresia AMPK priamo aktivuje DAF-16/FOXO fosforyláciou (Greer et al. 2007) a predlžuje životnosť C. elegans, aj keď CR začína u zvierat stredného veku (Apfeld a kol., 2004).

V posledných rokoch štúdie zistili, že TCM môže bojovať proti starnutiu a predchádzať chorobám súvisiacim s vekom moduláciou aktivity AMPK. Napríklad celkové saponíny Panax notoginseng inhibovali apoptózu H9c2 vyvolanú depriváciou séra, glukózy a kyslíka a zabránili zníženiu potenciálu mitochondriálnej membrány, ako aj zníženiu pozitívnej miery dUTP značiacich buniek dUTP v tkanive myokardu sprostredkovaných TdT a zvýšili hladiny proteínu p-AMPK v závislosti od dávky, čo naznačuje, že jeho funkcia proti starnutiu môže súvisieť s aktiváciou AMPK (Yang et al. 2012). Kurkumín (obrázok 3) údajne aktivuje signálne dráhy za modulátormi proti starnutiu AMPK a transkripčným faktorom Nrf2 a potláča zápalové procesy sprostredkované signalizáciou NF-kB (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Kvôli týmto sľubným zisteniam bol kurkumín testovaný na ľuďoch ako možná liečba Alzheimerovej choroby (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Regulácia INS/IGF-1

INS/IGF{0}} môže ovplyvniť životnosť rôznych organizmov vrátane kvasiniek, červov, múch, cicavcov a ľudí, pričom sa vyznačuje oslabením inzulínovej signalizácie, zvýšením citlivosti na inzulín a znížením plazmatických hladín inzulínu podobný rastový faktor-1 (Bonafe a kol. 2003; Longo a Finch 2003; Cheng a kol. 2004; Richardson a kol. 2004). Roth a kol. uviedli, že ľudia s nízkou hladinou inzulínu majú zvyčajne dlhšie prežívanie (Roth et al. 2002).

Signálna dráha INS/IGF-1 sa môže použiť ako nový cieľ pri vývoji liekov na prevenciu a liečbu chorôb súvisiacich s vekom, čím sa oddiali starnutie a predĺži sa život. V dôsledku toho sa veľa pozornosti venovalo korelácii medzi INS/IGF1-signálnou dráhou a starnutím (Cheng et al. 2004). Cai a kol. zistili, že akaricíd II môže zvýšiť toleranciu tepelného a oxidačného stresu, znížiť rýchlosť poklesu lokomócie v neskorej dospelosti a predĺžiť životnosť o 20 percent u červov a predpokladalo sa, že predĺženie životnosti spôsobené akaricídom II závisí od INS/IGF. -1 a signálne dráhy DAF-2/FOXO (a pravdepodobne HSF1) (Cai et al. 2011). Existuje veľa práce na TČM, ktorá reguluje dráhy vnímania živín a energie s cieľom oddialiť starnutie a predchádzať chorobám súvisiacim s vekom a niektoré konkrétne príklady sú uvedené v tabuľke 3.

Z údajov uvedených vyššie vyvodzujeme záver, že signálna dráha snímania živín by mohla kontrolovať dĺžku života u mnohých druhov a táto možnosť získala veľkú podporu z veľkého počtu experimentov. Ba čo viac, signálne dráhy INS/IGF, TOR a AMPK sa môžu systematicky koordinovať, aby sa navzájom modulovali, čím kontrolujú homeostázu buniek/organizmov a funkciu v reakcii na nepriaznivé podmienky prostredia.

cistanche

Odstraňovanie voľných radikálov

ROS, generované mitochondriovým elektrónovým transportným reťazcom, úzko súvisia so starnutím (Lee a Wei 2001). Hoci ROS sú veľmi potrebné (v nízkej koncentrácii), aby telo vykonávalo normálne fyziologické funkcie, vrátane prenosu energie na udržanie vitality, zabíjania buniek, odstraňovania zápalu a rozkladu jedov; abnormálne vysoké hladiny ROS povedú k starnutiu a dokonca k smrti, pretože môžu spustiť reťazové reakcie voľných radikálov kvôli ich nepárovým elektrónom a vysokým reaktívnym aktivitám (Chen 2004; Jia et al. 2007).

TČM zachytáva voľné radikály hlavne tromi spôsobmi. Po prvé, TČM môže dosiahnuť svoj účel posilnením funkcie antioxidačného systému v tele zvýšením aktivity a obsahu rôznych antioxidačných enzýmov, ako sú SOD a GSH peroxidáza (GSH-Px). Syntéza niektorých z týchto enzýmov vyvolaná stresom je spúšťaná hlavne Nrf2, ktorý hrá ústrednú úlohu pri ochrane buniek pred oxidačným a xenobiotickým poškodením (Kensler a Wakabayashi 2010; Sykiotis a Bohmann 2010). Stručne povedané, Nrf2 by mohol aktivovať transkripciu v reakcii na oxidačný stres hlavne translokáciou do jadra a náborom proteínu malého svalového aponeurotického fibrosarkómu (sMaf), keď je stimulovaný (Espinosa et al. 2014). Potom sa heterodimér Nrf2-sMaf viaže na prvok antioxidačnej odozvy, čo je cis-pôsobiaci regulačný prvok DNA, ktorý aktivuje promótorovú oblasť mnohých génov kódujúcich detoxikačné enzýmy fázy II a antioxidanty, čím prispieva k udržaniu bunkovej redoxnej homeostázy (Lee et al. 2015). Údajne by honokiol (obrázok 4) mohol dosiahnuť žiaduce účinky proti starnutiu znížením obsahu metándikarboxylového aldehydu (MDA) a zvýšením aktivity antioxidačných enzýmov, ako sú SOD a GSH-Px v sérach a tkanivách myší, ktorým bol podaný D- galaktózy počas šiestich po sebe nasledujúcich týždňov, aby sa simulovali myši prirodzeného veku (Hao et al. 2009).

Po druhé, TCM dokáže priamo zachytávať voľné radikály. Napríklad extrakty C. solarium (20 mg·ml-1) zlepšili kognitívne správanie, zvýšili odolnosť voči stresu a predĺžili strednú dĺžku života samíc múch, čo naznačuje, že flavonoidy C. solarium pôsobili ako lapače voľných radikálov (Yu et al. 2010; Liu a kol., 2012).

Po tretie, TCM môže inhibovať peroxidáciu lipidov. Peroxidácia lipidov je bežný spôsob poškodzovania tkanív voľnými kyslíkovými radikálmi nasledujúcimi spôsobmi: voľné radikály kyslíka plus lipid bunkovej membrány → peroxidačná reakcia → peroxidácia lipidov → MDA plus bunkové zložky → lipofuscín (Xu et al. 2006). Na podporu toho, oxymatrín extrahovaný zo Sophora flavescens by mohol zlepšiť schopnosť učenia a pamäte starnúcich myší vyvolaných intraperitoneálnou injekciou D (plus)-galaktózy a účinok proti starnutiu pravdepodobne súvisel s jej odolnosťou voči voľným kyslíkovým radikálom, ako aj peroxidácia lipidov. Okrem toho nedávna štúdia preukázala, že oxymatrín možno in vivo premeniť na matrín, ktorý by mohol byť novým liekom používaným na liečbu cukrovky 2. typu a steatózy pečene (Wang a kol. 2005; Zeng a kol. 2015). Väčšina publikovaných štúdií je uvedená v tabuľke 4.

Aby sme to zhrnuli, množstvo experimentov dokázalo, že starnutie úzko súvisí s voľnými radikálmi, ktorých teória je široko akceptovaná a stáva sa aktívnou oblasťou. Ako je uvedené vyššie, TCM môže pôsobiť proti starnutiu tým, že zachytáva voľné radikály, anti-lipidovú peroxidáciu a up-reguláciu antioxidačného obranného systému.

ĎALŠIA ČASŤ Ⅱ POKRAČOVANIE