Časť Ⅱ Účinnosť a bezpečnosť diéty s nízkym obsahom sodíka a spironolaktónu u pacientov v štádiu 1-3chronickej obličkovej choroby: Pilotná štúdia
May 12, 2023
Výsledky
1. Dispozícia a charakteristika pacienta
Oprávnenosť sme hodnotili u 452 pacientov. Z nich bolo 368 vylúčených z dôvodu nepodpísaného informovaného súhlasu (n=42), súčasnej liečby steroidmi alebo imunosupresívami (n=300), pokročilých nádorov (n odoslaných na posúdenie (n =5) , vzdialený pobyt je nepríjemný- =11) a ďalšie dôvody (n=10). Celkovo 84 pacientov bolo náhodne rozdelených do troch skupín s 28 pacientmi na skupinu a začalo sa obdobie zábehu, pričom sedem odstúpilo. Nakoniec intervenčné obdobie začalo 77 pacientov, vrátane 27, 26 a 24 v skupinách s nízkym obsahom sodíka plus placebo, stredne vysokým obsahom sodíka plus SPL a nízkym obsahom sodíka plus SPL. Počas obdobia intervencie dvaja pacienti a jeden pacient vystúpili zo skupiny so stredným sodíkom plus SPL a zo skupiny s nízkym obsahom sodíka plus SPL, v uvedenom poradí. Celkovo 74 pacientov dokončilo 12 týždňov intervencie (obr. 1).
Týchto 74 pacientov pozostávalo z 39 mužov a 35 žien. Ich diagnózy zahŕňali: 40 pacientov s IgA nefropatiou, dvoch pacientov s membranóznou nefropatiou, dvoch pacientov s mezangiálnou proliferatívnou glomerulonefritídou, jedného pacienta s ochorením s minimálnymi zmenami a 29 pacientov s inak nešpecifikovanou chronickou glomerulonefritídou. Šesťdesiattri pacientov bolo v štádiu 1–2 CKD a 11 pacientov v štádiu 3a CKD. V skupine s nízkym obsahom sodíka plus SPL boli dvaja pacienti, ktorí mali diabetes (jeden pacient mal v anamnéze diabetes päť rokov a ďalší tri roky). Medzi týmito tromi skupinami na začiatku neboli žiadne významné rozdiely v pohlaví, veku, indexe telesnej hmotnosti (BMI), 24-h bielkovine moču, eGFR, Scr, BUN, krvnom tlaku, nutričných, metabolických, zápalových a iných biomarkeroch (Stôl 1).
Čo sa týka hladín soli u pacientov v tejto štúdii, medián (rozsah) 24-hodinových hladín UNa po 4, 8 a 12 týždňoch kolísal medzi 115 (93 150) mmol/d a 125 (91 156) mmol/d, 145 (110 217 a skupiny s nízkym obsahom sodíka plus SPL, resp. Doplnková tabuľka S1 ukazuje, že medzi tromi skupinami na začiatku neboli žiadne rozdiely v 24h-UNa (P=0.598), ale že 24h-UNA bola významne vyššia v skupine so stredným sodíkom plus SPL v porovnaní so skupinou s nízkym obsahom sodíka plus placebo (P=0.024) a skupina s nízkym obsahom sodíka plus SPL (P=0.007). Doplnková tabuľka S2 ukazuje, že medzi tromi skupinami na začiatku neboli žiadne rozdiely v Una/Cr (P=0.303), ale že UNA/Cr bola významne vyššia v skupine so stredným sodíkom plus SPL v porovnaní so skupinou s nízkym obsahom sodíka plus placebo (P=0.011) a skupina s nízkym obsahom sodíka plus SPL (P=0.006).
Ak chcete kúpiť, kliknite semDoplnky Cistanche
2. Účinnosť
Po 12 týždňoch intervencie, ako primárny koncový bod (sada ITT), sa 24-h proteín v moči znížil z 0,37 (0,23, 0,7{{ 8}}) až {{10}}.23 (0.16, {{20}}.51) v skupine s nízkym obsahom sodíka plus placebo (P{ {15}}.004). Te 24-h proteín v moči sa znížil z 0,44 (0,33, 0,71) na 0,29 (0. 17, 0.50) v skupine mediumsodium plus SPL (P=0.020). Proteín v moči sa znížil z 0,35 (0,26, 0,73) na 0,31 (0,22, 0,60) v skupine s nízkym obsahom sodíka plus SPL (P=0,013). Medzi týmito tromi skupinami neboli žiadne významné rozdiely v 24-h zmenách množstva bielkovín v moči po intervencii od hodnôt pred liečbou (P=0 0,760), ako je uvedené v tabuľke 2.
V skupine s nízkym obsahom sodíka a placeba sa pomer 24-h bielkovín v moči ku kreatínu znížil z 30,54 (18,83, 77,38) na 25,40 (14,12, 50,71) (P=0,012). Medzitým sa 24-h pomer bielkovín v moči ku kreatínu znížil z 54.{18}} (28,77, 81,30) na 24,72 (18,49, 44,10) a z 33,12 (25,90, 58,68) na 259,29 62,39) v skupinách so stredným obsahom sodíka plus SPL (P=0.011) a s nízkym obsahom sodíka plus SPL (P=0.026). Pokiaľ ide o zmeny pred a po intervencii, medzi týmito tromi skupinami neboli žiadne rozdiely (P=0.118). Sekundárny cieľový ukazovateľ eGFR tiež nevykazoval žiadne významné rozdiely medzi týmito tromi skupinami. Okrem toho výsledky 24-h proteínu v moči pomocou analýzy súboru PP boli podobné ako súbor ITT (súbor PP; tabuľka 3).
3. Bezpečnostné a iné ukazovatele
During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). V skupine s nízkym obsahom sodíka plus SPL však boli pozorovaní traja pacienti (jeden pacient s CKD v štádiu 2 a dvaja pacienti so štádiom 3a CKD) so zvýšenými hladinami draslíka v krvi. Rozsah zvýšenia draslíka v krvi bol 5,18–5,24 mmol/l. Správy o stravovaní odhalili, že títo traja pacienti jedli potraviny s vysokým obsahom draslíka. Ich hladina draslíka v krvi sa znížila na 4,46 – 4,87 mmol/l po poskytnutí diétneho usmernenia bez potreby akýchkoľvek úprav liekov.
Žiadna gynekomastia alebo sexuálna dysfunkcia nebola pozorovaná u pacientov v skupine so stredným obsahom sodíka plus SPL a v skupine s nízkym obsahom sodíka plus SPL. U žiadneho pacienta neboli pozorované žiadne významné abnormálne zmeny v krvnej rutine, funkcii pečene, parametroch EKG a iných bežných ukazovateľoch bezpečnosti. Okrem toho sa počas štúdie nepozorovala žiadna progresívna renálna dysfunkcia (eGFR znížená o 30 percent) alebo smrť z akejkoľvek príčiny.
Bylinka Cistanche
Počas intervenčného obdobia boli nutričné, metabolické a zápalové markery, ako aj krvný tlak stabilné vo všetkých troch skupinách. Hladiny ALB v skupine s nízkym obsahom sodíka a placeba sa znížili po 12 týždňoch intervencie, ale všetky spadali do normálneho rozsahu. Hladiny TC a LDL-C v skupine s nízkym obsahom sodíka plus placebo významne klesli (obe p=0.001), zatiaľ čo hladina LDL-C v skupine s nízkym obsahom sodíka plus placebo po intervencii bola významne nižšia ako v druhej skupine dve skupiny (obe p< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).
Diskusia
Hlavné pozorovania tejto štúdie sú nasledovné. Po prvé, pridanie SPL neprináša žiadne ďalšie výhody u pacientov s diétou s nízkym obsahom sodíka (3 0 g/d soli). Po druhé, malé dávky SPL môžu byť prospešné pre pacientov so slabým obmedzením sodíka.
Za podmienok základnej liečby sa pomery {{0}}h bielkovín v moči ku kreatínu významne znížili vo všetkých troch skupinách ITT alebo PP po 12 týždňoch intervencie, ale medzi týmito tromi skupinami neboli žiadne významné rozdiely (P > 0,05). Tieto výsledky naznačujú, že kontrola sodíka a/alebo SPL môžu mať renálne ochranné účinky u pacientov s CKD v štádiu 1-3.
Niekoľko klinických štúdií hodnotilo vzťah medzi príjmom soli a podávaním MRA a prehľad literatúry nenašiel žiadne súvisiace randomizované kontrolované štúdie. Nedávno bola vykonaná post hoc analýza účinnosti MRA stratifikovaná podľa vylučovania sodíka močom kombinácie eplerenónu verzus konvenčné látky na zníženie krvného tlaku pri účinku antialbuminurickej liečby v moči (EVALUATE) [35]. V tejto štúdii populácia zahŕňala pacientov s CKD a hypertenziou, ale bez diabetu, a základná liečba bola ACEI a/alebo ARB. Výsledky ukázali, že pacienti liečení eplerenónom s najvyšším tercilom vylučovania sodíka vykazovali významne väčšie zníženie pomeru albumínu ku kreatinínu v moči (UACR) v porovnaní s jedincami, ktorí dostávali placebo v rovnakom tercile (-22,5 percenta oproti plus 21,8 percenta, p{{6 }}.02). Zatiaľ čo tento rozdiel nebol pozorovaný ani v najnižšom tertile (-10,2 percenta oproti -0,84 percenta, p=0,65), ani v strednom tertile (-19,5 percenta oproti plus 9,5 percenta, p=0.22). Títo autori dospeli k záveru, že terapeutický účinok MRA súvisí s príjmom soli. U pacientov s vysokým obsahom sodíka v moči bol antiproteinurický účinok MRA signifikantnejší ako u placeba, zatiaľ čo u pacientov s nízkym obsahom sodíka v moči nebol antiproteinurický účinok významne odlišný [35]. Tento záver potvrdil naše zistenia. Možný mechanizmus je nasledujúci. Zaťaženie soľou by mohlo zvýšiť dráhu aktivácie MR obličiek aktiváciou Rac1 bez zvýšenia cirkulujúceho aldosterónu, čo by spôsobilo hypertenziu a poškodenie obličiek; medzitým MRA blokuje túto dráhu, inhibuje poškodenie obličiek spojené s vysokým príjmom soli, prekonáva rezistenciu spojenú so soľou na rutinnú liečbu blokádou RAS a zohráva úlohu pri ochrane obličiek [36]. Podobné výsledky boli zistené u pacientov s refraktérnou hypertenziou. Čím vyššia je hladina príjmu soli, tým väčšia je odpoveď krvného tlaku na liečbu SPL, čo naznačuje, že MRA by mohla antagonizovať zvýšenie krvného tlaku spôsobené vysokým príjmom soli [37].
Cistanche pilulky
Ako jednoduchá a nákladovo efektívna liečba, obmedzenie soli v strave odďaľuje progresiu CKD. Pacienti s CKD však vykazujú zlé dodržiavanie diéty s nízkym obsahom soli v každodennom živote. Údaje ukázali, že priemerná 24-hodinová exkrécia sodíka v moči u pacientov s CKD sa pohybuje medzi 144 a 200 mmol/d [3, 38–41]. Je náročné dosiahnuť obmedzenie soli aj v klinických štúdiách. Priemerná denná spotreba soli je v doterajších klinických štúdiách CKD 9–13 g/deň [42]. Pridanie SPL do liečebného režimu môže byť potenciálnou novou stratégiou u pacientov s CKD, ktorí nie sú schopní dosiahnuť ideálny cieľ obmedzenia soli.
Hyperkaliémia je hlavným nežiaducim vedľajším účinkom u pacientov užívajúcich MRA, najmä v kombinácii s ACEI a/alebo ARB. Predchádzajúce štúdie ukázali, že riziko hyperkaliémie po liečbe MRA v kombinácii s ACEI a/alebo ARB je zvýšené v porovnaní so samotným ACEI a/alebo ARB [22, 23, 43–46]. Epstein a kol. starostlivo vyhodnotili výskyt hyperkaliémie u 268 pacientov a hladiny draslíka v krvi nepreukázali žiadnu významnú zmenu v MRA v kombinácii s ACEI v porovnaní so samotným ACEI [47]. Počas 12-týždňového intervenčného obdobia v tejto štúdii sa nevyskytla žiadna hyperkaliémia v skupinách so stredným obsahom sodíka plus SPL a v skupinách s nízkym obsahom sodíka plus SPL. Dokonca aj u pacientov s ESRD predchádzajúci výskum naznačil, že liečba je bezpečná za predpokladu, že indikácia medikácie je presná a sú aplikované prísne monitorovacie parametre [48].
Gynekomastia vyplývajúca z kombinácie aldosterónu s androgénovými a progesterónovými receptormi sa často uvádza ako vedľajší účinok SPL, čím sa obmedzuje jej klinická užitočnosť. V štúdii RALES bol výskyt gynekomastie u pacientok liečených SPL 9 % oproti 1 % v ramene s placebom [49]. Použitie selektívnej MRA EPL by mohlo znížiť tieto riziká a ďalšie vedľajšie účinky [50]. Okrem toho furanón, nesteroidný, selektívny antagonista mineralokortikoidných receptorov, znížil riziko progresie CKD a kardiovaskulárnych príhod u pacientov s CKD a diabetom 2. typu v porovnaní s placebom v štúdii FIDELIO-DKD; medzitým bol celkový výskyt nežiaducich účinkov podobný v oboch skupinách [51]. V tejto štúdii sa neselektívny MRA SPL podával v dávke 20 mg/deň a počas štúdie sa nezistili žiadne významné nežiaduce udalosti v skupinách so stredným obsahom sodíka plus SPL a s nízkym obsahom sodíka plus SPL.
V tomto klinickom skúšaní je uvedených niekoľko obmedzení. Po prvé, hoci išlo o prospektívnu, randomizovanú kontrolovanú štúdiu (podávanie liekov sa uskutočňovalo zaslepeným spôsobom), príjem soli nebolo možné zaslepiť. Po druhé, na základe etických princípov nebola v tejto štúdii stanovená skupina s vysokým obsahom soli (orálna soľná tableta) z dôvodu preukázaného poškodenia obličiek spojeného s vysokým obsahom soli. Po tretie, väčšine pacientov sa podávala nízka dávka ARB a nebolo možné vysvetliť nezávislý účinok samotného obmedzenia soli alebo obmedzenia soli v kombinácii s MRA. Po štvrté, toto bola jednocentrová pilotná štúdia s relatívne malou veľkosťou vzorky, relatívne normálnou funkciou obličiek a krátkym sledovaním, čo obmedzovalo hodnotenie účinnosti a profilu dlhodobej bezpečnosti. Po piate, nezískali sa dlhodobé údaje pre rôzne koncové body. Na základe týchto obmedzení sú potrebné väčšie multicentrické klinické štúdie s dlhším sledovaním na ďalšie vyhodnotenie účinkov a bezpečnosti obmedzenia sodíka a MRA.
Záver
Za podmienok nízkeho príjmu sodíka nemá ARB v kombinácii s SPL žiadne ďalšie výhody pri znižovaní bielkovín v moči v porovnaní so samotným ARB. U pacientov s uspokojivým obmedzením sodíka nie je potrebné pridávať SPL, čím sa predíde nežiaducim účinkom SPL. U pacientov so slabým obmedzením sodíka môže doplnenie nízkej dávky SPL ukázať terapeutický prínos pri znižovaní 24-h bielkovín v moči. Kombinácia krátkodobej nízkej dávky SPL a ARB je bezpečná u pacientov v štádiu 1-3a CKD, ale draslík v krvi sa musí starostlivo monitorovať.
Účinok extraktu Cistanche na pacientov s chronickým ochorením obličiek
Extrakt z cistanche je tradičný čínsky bylinný liek, ktorý priťahuje pozornosť pre svoje potenciálne terapeutické výhody u pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD). CKD je progresívny stav charakterizovaný poklesom funkcie obličiek, ktorý môže viesť ku komplikáciám, ako je kardiovaskulárne ochorenie a konečné štádium zlyhania obličiek. Extrakt z cistanche obsahuje rôzne aktívne zložky, ako sú fenyletanoidové glykozidy, polysacharidy, iridoidy a echinakozid, o ktorých sa zistilo, že majú protizápalové, antioxidačné a antiapoptotické vlastnosti.
Štúdie ukázali, že extrakt z Cistanche môže pomôcť zlepšiť funkciu obličiek a znížiť závažnosť poškodenia obličiek, pravdepodobne tým, že podporuje regeneráciu tkaniva a zabraňuje apoptóze buniek. Na zvieracích modeloch CKD liečba extraktom z Cistanche viedla k významnému zníženiu hladín sérového kreatinínu a dusíka močoviny v krvi pri súčasnom zvýšení GFR a hmotnosti obličkového tkaniva.
Okrem toho sa predpokladá, že extrakt z Cistanche má ochranný účinok proti akútnemu poškodeniu obličiek a zabraňuje tvorbe obličkových kryštálov oxalátu vápenatého, ktoré sa často pozorujú u pacientov s nefrolitiázou (obličkové kamene).
Aj keď stále existuje potreba ďalšieho výskumu bezpečnosti a účinnosti extraktu Cistanche pri liečbe CKD, tieto zistenia naznačujú, že by to mohla byť sľubná doplnková terapia spolu s inými konvenčnými liečbami, ako sú úpravy stravy a lieky. Ako vždy, pred pridaním akéhokoľvek nového doplnku do vášho režimu je nevyhnutné porozprávať sa so zdravotníckym pracovníkom.
Referencie
35. Nishimoto M, Ohtsu H, Marumo T, Kawarazaki W, Ayuzawa N, Ueda K a kol. Blokáda mineralokortikoidného receptora potláča albuminúriu rezistentnú na ACEI/ARB v strave pri nediabetickej hypertenzii: subanalýza hodnotenia štúdie. Hypertens Res. 2019;42:514–21.
36. Shibata S, Ishizawa K, Uchida S. Mineralokortikoidný receptor ako terapeutický cieľ pri chronickom ochorení obličiek a hypertenzii. Hypertens Res. 2017;40:221–5.
37. Ghazi L, Dudenbostel T, Lin CP, Oparil S, Calhoun DA. Vylučovanie sodíka močom predpovedá odpoveď krvného tlaku na spironolaktón u pacientov s rezistentnou hypertenziou nezávisle od stavu aldosterónu. J Hypertens. 2016;34:1005–10.
38. De Nicola L, Minutolo R, Chiodini P, Zoccali C, Castellino P, Donadio C a kol. Globálny prístup ku kardiovaskulárnemu riziku pri chronickom ochorení obličiek: realita a možnosti intervencie. Kidney Int. 2006;69:538–45.
39. Van Zuilen AD, Wetzels JF, Bots ML, Van Blankestijn PJ, Skupina MS. MASTERPLAN: štúdia o úlohe sestier v multifaktoriálnej intervencii na zníženie kardiovaskulárneho rizika u pacientov s chronickým ochorením obličiek. J Nephrol. 2008;21:261–7.
40. Kutlugun AA, Arici M, Yildirim T, Turgut D, Yilmaz R, Altindal M a kol. Denný príjem sodíka u pacientov s chronickým ochorením obličiek počas sledovania na nefrologickej klinike: observačná štúdia s 24-hodinovým meraním sodíka v moči. Nephron Clin Pract. 2011;118:c361–6.
41. Kang SS, Kang EH, Kim SO, Lee MS, Hong CD, Kim SB. Použitie priemerných koncentrácií sodíka v moči na odhad denného príjmu sodíka u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Výživa. 2012;28:256–61.
42. Krikken JA, Laverman GD, Navis G. Výhody diétneho obmedzenia sodíka pri liečbe chronického ochorenia obličiek. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:531–8.
43. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia o účinku antagonistu aldosterónového receptora spironolaktónu u pacientov, ktorí majú pretrvávajúcu proteinúriu a sú dlhodobo liečení inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, s blokátorom receptora angiotenzínu II alebo bez neho. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:256–62.
44. van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S, Lindemans A, Vulto AG, Poldermans D a kol. Spironolaktón pri diabetickej nefropatii typu 2: Účinky na proteinúriu, krvný tlak a funkciu obličiek. J Hypertens. 2006;24:2285–92.
45. Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. Priaznivé účinky pridania spironolaktónu k odporúčanej antihypertenznej liečbe pri diabetickej nefropatii: randomizovaná, dvojito maskovaná, krížová štúdia. Diabetes Care. 2005;28:2106–12.
46. Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Rossing P, Tarnow L a kol. Priaznivý vplyv spironolaktónu pri diabetickej nefropatii. Kidney Int. 2005;68:2829–36.
47. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R, a kol. Selektívna blokáda aldosterónu eplerenónom znižuje albuminúriu u pacientov s diabetom 2. typu. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:940–51.
48. Lyubarova R, Gosmanova EO. Blokáda mineralokortikoidných receptorov v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Curr Hypertens Rep. 2017;19:40.
49. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A a kol. Účinok spironolaktónu na morbiditu a mortalitu u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním. Randomizovaní vyšetrovatelia štúdie hodnotenia Aldactonu. N Engl J Med. 1999;341:709–17.
50. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B a kol. Eplerenón, selektívny blokátor aldosterónu, u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po infarkte myokardu. N Engl J Med. 2003;348:1309–21.
51. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P a kol. Účinok Finerenonu na výsledky chronického ochorenia obličiek pri cukrovke 2. typu. N Engl J Med. 2020;383:2219–29.
Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen a Yongjun Wang