Časť III: Štúdia o mechanizme predpisovania Qitu Erzhi pri prevencii a liečbe útlmu kostnej drene vyvolaného chemoterapiou na základe sieťovej farmakológie

1 Pozadie výskumu

Profesor Yang Yufei, supervízor, na základe dlhoročných klinických skúseností zhrnul bežné nežiaduce reakcie adjuvantnej chemoterapie pri kolorektálnom karcinóme a načasovanie ich výskytu. Kombináciou princípu „posilnenie poškodeného a doplnenie deficitného“ v Klasike interného lekárstva Žltého cisára navrhol „dvojstupňový trojstupňový“ prístup k supresii kostnej drene spôsobenej adjuvantnou chemoterapiou pri kolorektálnom karcinóme [I], ktorá presne reaguje na gastrointestinálne reakcie a supresiu kostnej drene spôsobenú adjuvantnou chemoterapiou pri kolorektálnom karcinóme. Qitu Erzhi Recipe je recept určený na druhú fázu útlmu kostnej drene. Má funkciu posilňovania sleziny a tonizácie obličiek. Recept je odvodený od Erzhi Pills v kombinácii s odvarom Danggui Buxue. Medzi zložky patria Astragalus, Angelica, Ligustrum lucidum, Ecliptae, Psoralea corylifolia, Cuscuta australis atď.

NOVÉ BYLINKY NA NEDOSTATOK JINU A JANGU OBLIČIEK

Erzhi Pills pochádzajú z „receptu Fushou Jing“ dynastie Ming. Pretože Ligustrum lucidum sa „zberá na zimný slnovrat“ a Ecliptae „na letný slnovrat“, dostal názov Erzhi Pills. Zimný slnovrat je čas, kedy stúpa jang a letný slnovrat je čas, kedy sa rodí jin. Zber bylín v týchto dvoch časoch môže získať jin a jang štyroch ročných období, čo je jedinečné vo výžive obličiek, „vrodeného základu“. "Shennong Bencao Jing" hovorí, že ovocie Ligustrum lucidum môže vyživovať stred, upokojiť päť vnútorných orgánov, vyživiť ducha a odstrániť všetky choroby. "Compendium of Materia Medica" to nazýva "super netoxický a úžasný liek". Bylina Eclipta prostrata bola prvýkrát zaznamenaná v "Tang Materia Medica". Li Shizhen veril, že bylina Eclipta prostrata môže „začierniť fúzy a vlasy a prospieva jin obličiek“. Wang Ang je "Yi Fang Ji Jie" v dynastii Qing zaznamenal, že môže "tonizovať pás a kolená, posilniť šľachy a kosti, posilniť jin obličky a začierniť fúzy a vlasy". Čínska angelica polievka na doplnenie krvi bola prvýkrát zaznamenaná v "Neiwai Shang Bianhuo Lun". Je to recept klasickej čínskej medicíny na výživu čchi a tvorbu krvi a možno ho použiť aj pri horúčke spôsobenej nedostatkom krvi. "Shennong Bencao Jing" uvádza Astragalus ako produkt najvyššej kvality a pôvodný text uvádza: Chutí sladko a mierne teplo. Používa sa hlavne na...tonizáciu nedostatku a liečbu všetkých druhov chorôb u detí. Jeho farba je žltá, chuť sladká a dostáva sa do sleziny. Je to dôležitý liek na posilnenie sleziny, doplnenie qi a tonizáciu nedostatku. Zhang Zhongjing diskutovaný v "Golden Chamber Synopsis · Blood Bi Deficiency Disease Pulse Symptóm a liečba kapitola 6": Nedostatok a pôrod, nutkanie a rôzne nedostatky, odvar Huangqi Jianzhong je hlavnou liečbou. Účinok Huangqi na tonizujúci nedostatok je zrejmý. Zhang Xichun's "Medical Zhong Can Xi Lu" verí, že "má najlepší účinok na doplnenie qi, takže je považovaný za najlepšie tonikum." Krv tonizujúci účinok angeliky možno nájsť v "Rihuazi Bencao": "Lieči...všetku krv, dopĺňa všetku únavu...vyživuje novú krv." Zhang Xichun's „Medical Zhong Can Xi Lu“ zaznamenáva, že „je hlavným liekom na tvorbu krvi a aktiváciu krvného obehu a môže tiež podporovať tok qi tak, aby qi a krv mohli ísť na svoje miesto, takže sa nazýva angelika." Tieto dva lieky sa používajú spolu na vytvorenie odvaru Danggui Buxue. Predpis je pomenovaný po Angelica sinensis, ale v skutočnosti je množstvo Astragalus membranaceus v pôvodnom predpise päťkrát väčšie ako množstvo Angelica sinensis. Je to skutočný odraz myšlienky v Jingyue Quanshu, že „hmotná krv sa nedá vyrobiť rýchlo a nehmotná čchi by sa mala urýchlene konsolidovať“ a má dobrý vplyv na stratu krvi a stratu čchi krvou. Aj keď útlm kostnej drene spôsobený chemoterapiou nie je ako akútna strata krvi, stále ide o veľkú stratu krvotvorných buniek v krátkom období, ktorá je rovnako nebezpečná ako akútna strata krvi. Preto sa polievka Angelica sinensis na doplnenie krvi používa na doplnenie Qi a produkciu krvi. Psoralea corylifolia a Cuscuta chinensis sú plody rastlín a používajú sa na výživu obličiek. Cuscuta chinensis bola prvýkrát zaznamenaná v Shennong's Herbal Classic: chutí korenisto a neutrálne a používa sa hlavne na hojenie zranení, doplnenie nedostatkov, doplnenie Qi a sily a na zlepšenie zdravia tela. Suwen · Zangqi Fashi Lun: "Obličky sú horké a suché, takže jedzte korenené jedlá, aby ste ich zvlhčili." Ak obličkový jin a obličková esencia sú nedostatočné, mali by sa použiť korenené produkty na podporu štyroch Qi a pôvodný Jang a oheň budú pomaly rásť. Obsahuje význam „hľadania jinu v jang“ a je to špičkový produkt na výživu obličiek a doplnenie esencií. Psoralea corylifolia, tiež známa ako Po Gu Zhi, chutí horko a štipľavo, je teplá a vstupuje do meridiánov obličiek a sleziny. Kaibao Materia Medica hovorí o jej funkcii: "Používa sa na liečbu piatich druhov pôrodu a siedmich druhov zranení, nedostatku vetra a prechladnutia, poškodenia kostnej drene, prechladnutia obličiek a toku semena a potratu krvi a čchi u žien." Je dôležitým liekom na výživu obličiek a drene, prehrievanie sleziny a dopĺňanie nedostatku. Slávny odborník na čínsku medicínu Li Ke skombinoval Psoralea corylifolia, dodder semiačka, zeler a vlčí vňať do „štyroch obličkových chutí“, pričom ich nazval „vlhké, ale nie suché, výživné, ale nie mastné“. Psoralea corylifolia a dodder semeno môžu vstúpiť do meridiánov sleziny a obličiek, vyživovať slezinu a obličky a vyživovať krv bez toho, aby vyživovali a mastili žalúdok. Sú štipľavej chuti a teplého charakteru, bez rizika pohybu krvi. Sú veľmi prospešné pre situáciu poškodenia sleziny a obličiek pri chemoterapii.

Receptúra ​​Qitu Erzhi je vynikajúco zložená, celá receptúra ​​je malá a ľahká a vyživuje obličky bez rizika vyživovania a mastenia žalúdka. V klinickej aplikácii dosiahol dobré výsledky. Mechanizmus jeho účinku pri prevencii a liečbe útlmu kostnej drene spôsobeného adjuvantnou chemoterapiou je však stále nejasný. Táto štúdia použila sieťovú farmakológiu na preskúmanie mechanizmu predpisovania Qituerzhi pri prevencii a liečbe supresie kostnej drene vyvolanej chemoterapiou.

2 Údaje a metódy

2.1 Skríning účinných látok

S pomocou databázy a analytickej platformy systémov tradičnej čínskej medicíny [2] (TCMSP) sme hľadali Hedysarum Multijugum Maxim, Angelicae Sinensis Radix, Fructus Ligustri Lucidi, Ecliptae Herba, Cuscutae Semen a Fructus Psoraleae, aby sme zhromaždili hlavné chemické zložky. predpisu Qitu Erzhi. Informácie sme doplnili a vylepšili na základe správ z literatúry. Potenciálne aktívne zložky boli testované podľa orálnej biologickej dostupnosti (OB) vyššej alebo rovnej 30%I³] a podobnosti s liekom (DL) väčšej alebo rovnej 0,18 [4]. Čínske lieky, ktoré nie sú zahrnuté v databáze TCMSP, sme hľadali pomocou ETCM (The Encyclopedia of

Tradičná čínska medicína)5 a v kombinácii s príslušnou literatúrou na vyhľadávanie chemických zložiek liečiv. Pokiaľ ide o získané chemické zložky, na základe ich chemických štruktúr, potenciálne aktívne zložky boli skrínované na švajčiarskej online platforme ADME založenej na absorpcii GI a DL (vrátane piatich aspektov, ako sú Lipinski, Ghose, Vibe, Egan a Muegge).

2.2 Cieľový skríning a výstavba komponentovo-cieľovej siete

S pomocou švajčiarskej online platformy Target Prediction bola vykonaná cieľová predpoveď pre potenciálne aktívne zložky každého čínskeho lieku a druh druhu bol vybraný ako "Homo sapiens". Ak existuje veľa potenciálnych cieľov, na skríning sa použil medián pravdepodobnosti. Získal sa cieľ potenciálnej účinnej látky každého lieku a zostavil sa cieľový súbor údajov o potenciálnej účinnej zložke predpisu Qitu Erzhi.

2.3 Zber cieľových chorôb

Použitie "supresie kostnej drene vyvolanej chemoterapiou", "depresie kostnej drene vyvolanej chemoterapiou", "myelosupresie vyvolanej chemoterapiou", "trombocytopénie vyvolanej chemoterapiou", "anémie vyvolanej chemoterapiou", "erytropénie vyvolanej chemoterapiou", "indukovanej chemoterapiou" neutropénia, „leukopénia vyvolaná chemoterapiou“ a ďalšie hľadané výrazy, hľadali sme ciele supresie kostnej drene súvisiace s chemoterapiou v štyroch databázach vrátane OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, https://www.omim .org/), GeneCards (https://www.genecards.org/), databáza TTD.

[6](Therapeutic Target Database, http://db.idrblab.net/td/) a Drugbank (https://go.drugbank.com/)[7,8]. V databáze GeneCards bolo skóre nastavené ako Ciele s hodnotami väčšími ako je medián, ktoré sú potenciálnymi cieľmi[9]. Pre získané ciele choroby boli duplicitné hodnoty vymazané a ich spojenie bolo brané ako cieľ choroby.

2.4 Drogové choroby Cieľový skríning a budovanie siete PPI

Venny 2.1.0 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/) sa použil na pretínanie potenciálnych cieľov liekov a cieľov chorôb a na nakreslenie Vennovho diagramu. Ciele získané z križovatky boli nahrané do databázy String11.0 (https://string-db.org/)[10 na vytvorenie siete interakcie proteín-proteín (PPI).

2.5 Funkcia GO a analýza obohatenia dráhy KEGG

Génová ontológia (GO) pokrýva tri aspekty: molekulárnu funkciu (MF), biologický proces (BP) a bunkovú zložku (CC), ktoré možno použiť na interpretáciu biologických funkcií; Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) KEGG (Kenoy et al., 2011) možno použiť na štúdium funkcií biologických systémov na vysokej úrovni. V tejto štúdii sa analýza GO a KEGG uskutočnila na kandidátskych génoch pomocou databázy Metascape [11] (http://metascape.org/). Skrínovalo sa dvadsať génov GO a KEGG s významnými rozdielmi.

3 Výsledky výskumu

3.1 Skríning účinných látok v tradičnej čínskej medicíne

(1) Astragalus

Získalo sa 87 zložiek Astragalus a po skríningu sa získalo 20 potenciálnych aktívnych zložiek. Konkrétne komponenty sú uvedené v tabuľke 3-1.

(2) Angelica sinensis

Predbežné vyhľadávanie 125 zložiek Angelica sinensis odhalilo, že po skríningu boli získané iba dve potenciálne aktívne zložky: beta-sitosterol a Stigmasterol. Vzhľadom na to, že Angelica sinensis je "liek na doplnenie krvi", obsahuje rôzne zložky, ako sú prchavé oleje, organické kyseliny, polysacharidy a flavonoidy [12-14]. Medzi nimi sú prchavé oleje a kyselina ferulová dôležitými ukazovateľmi na identifikáciu kvality Angelica sinensis [15]. Súčasne, v kombinácii s výskumom iných vedcov [16], bolo na predpovedanie cieľa zahrnutých zvyšných 10 zložiek, ako je kyselina ferulová. (Tabuľka 3-2)