Časť Ⅰ Molekulárne mechanizmy a terapeutický potenciál - a -asarónu pri liečbe neurologických porúch

Abstraktné

Neurologické poruchy sú dôležitými príčinami chorobnosti a úmrtnosti na celom svete. Zvyšujúca sa prevalencia neurologických porúch spojených so starnutím populácie zintenzívnila spoločenskú záťaž spojenú s týmito chorobami, pre ktoré v súčasnosti neexistujú žiadne účinné liečebné stratégie. Preto je naliehavo potrebná identifikácia a vývoj nových terapeutických prístupov, schopných zastaviť alebo zvrátiť stratu neurónov zacielením na základné kauzálne faktory, ktoré vedú k neurodegenerácii a smrti neurónových buniek. Rastliny a iné prírodné produkty boli skúmané ako zdroje bezpečných, prirodzene sa vyskytujúcich sekundárnych metabolitov s potenciálnymi neuroprotektívnymi vlastnosťami. Sekundárne metabolity - a -asarón možno nájsť vo vysokých množstvách v odnožiach liečivej rastliny Acorus calamus (L.). - a -asarón vykazujú viaceré farmakologické vlastnosti vrátane antioxidačných, protizápalových, antiapoptotických, protirakovinových a neuroprotektívnych účinkov. Cieľom tohto príspevku je poskytnúť prehľad o súčasnom výskume terapeutického potenciálu - a -asarónu pri liečbe neurologických porúch, najmä neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD), ako aj cerebrálna ischemická choroba. a epilepsia. Súčasný výskum naznačuje, že asarón a asarón majú neuroprotektívne účinky zmierňovaním oxidačného stresu, abnormálnej akumulácie proteínov, neurozápalu, deficitu neurotrofického faktora a podporou prežitia neurónových buniek, ako aj aktiváciou rôznych neuroprotektívnych signálnych dráh. Hoci priaznivé účinky asarónu a asarónu boli preukázané prostredníctvom in vitro a in vivo štúdií na zvieratách, je potrebný ďalší výskum, aby sa laboratórne výsledky premietli do bezpečných a účinných terapií pre pacientov s AD, PD a inými neurologickými a neurodegeneratívnymi ochoreniami.

Kľúčové slová

-asarone; -asarone; neuroprotekcia; neurozápal; molekulárna úloha; terapeutické; neurologické poruchy;Výhody Cistanche.

Pre získanie kliknite semaká je výhoda Cistanche

Úvod

Nervový systém, komplexná sieť nervov a špecializovaných buniek, je zodpovedný za riadenie tela a komunikáciu medzi jeho časťami. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) sú neurologické poruchy definované ako ochorenia centrálneho a periférneho nervového systému [1]. Neurologické poruchy môžu postihnúť mozog, hlavové nervy, periférne nervy a miechu a zahŕňajú neurotraumatické ochorenia, ako je mŕtvica a poranenie miechy; neurodegeneratívne ochorenia, ako je Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba (PD); ako aj neuropsychologické poruchy, ako je depresia a schizofrénia [2]. Vo všeobecnosti sú neurologické poruchy charakterizované akútnou a progresívnou degeneráciou neurónov, ktorá nakoniec vedie k mozgovej dysfunkcii a smrti nervových buniek [3]. Základné molekulárne mechanizmy neurodegenerácie zahŕňajú zmeny v metabolizme fosfolipidov, akumuláciu peroxidov lipidov, mitochondriálnu dysfunkciu, nesprávne skladanie proteínov, abnormálnu agregáciu proteínov, znížené hladiny bunkovej energie, narušený vápnik (Ca^{2 plus}) homeostáza, excitotoxicita, oxidačný stres, neurozápal, dysregulovaná hormonálna signalizácia a apoptóza [4–6].

AD, jedno z najbežnejších neurodegeneratívnych ochorení, je charakterizované progresívnym zhoršovaním učenia, pamäte a iných kognitívnych funkcií s vekom. Na bunkovej úrovni je AD spojená s tvorbou extracelulárnych plakov pozostávajúcich z amyloidu-beta (A) a neurofibrilárnych klbiek, ktoré vedú k rozsiahlej strate neurónov. Znížením hladín bunkovej energie a zvýšením oxidačného stresu, zápalu a apoptózy vedú tieto „senilné“ plaky a agregáty k smrti neurónových buniek [7–9].

PD, druhé najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie, je patologicky charakterizované progresívnou stratou dopaminergných neurónov v substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Táto strata nigrálnych neurónov následne vedie k deficitu dopamínu (DA) v striatu (ST), ktorý koreluje s motorickými deficitmi, ako sú tremor, rigidita, bradykinéza, posturálna nestabilita a porucha chôdze [12]. Dopaminergná bunková smrť pri PD je spojená s vývojom intracelulárnych -synukleínových agregátov známych ako Lewyho telieska [13].

Mozgová ischemická choroba, bežná forma cievnej mozgovej príhody, je piatou najčastejšou príčinou smrti a invalidity, ktorá každoročne postihuje jeden milión Američanov [14]. Je to spôsobené zablokovaním krvných ciev v dôsledku trombu alebo embólie [15]. V pokoji mozog dostáva približne 20 percent celkového krvného zásobenia tela, a preto je vysoko citlivý na ischemické príhody a dokonca aj krátkodobá ischémia môže viesť k významnému poškodeniu mozgu [15]. Počas cerebrálnej ischémie je časť mozgu zbavená kyslíka a živín, čo spúšťa kaskádu bunkových a metabolických dejov, ktoré môžu mať za následok vážne poškodenie mozgu. Značné množstvo dôkazov naznačuje, že uvoľňovanie nadbytočného glutamátu počas a po ischemickom poškodení vedie k hyperaktivite glutamátového receptora, čo spúšťa škodlivé vnútrobunkové účinky, vrátane preťaženia vápnikom a tvorby reaktívnych foriem kyslíka (ROS). Toto narušenie bunkovej homeostázy nakoniec vedie k neurodegenerácii [16,17].

Epilepsia je neurologická porucha charakterizovaná dočasnou abnormálnou elektrickou aktivitou v nervových bunkách [18]. V roku 2015 bolo na celom svete diagnostikovaných približne 70 miliónov ľudí s epilepsiou, pričom 80 percent z týchto prípadov bolo zaznamenaných v rozvojových krajinách [19]. Oxidačný stres, glutamátová excitotoxicita a mitochondriálna dysfunkcia sa okrem iného podieľajú na patogenéze epilepsie [20].

Bolo navrhnutých niekoľko prístupov na riadenie neuronálnej dysfunkcie a bunkovej smrti spojenej s neurologickými poruchami. Súčasné prístupy však primárne slúžia na zníženie alebo zvládnutie symptómov a neboli zavedené žiadne liečebné terapie, ktoré by mohli spomaliť, zabrániť alebo zvrátiť vývoj ochorenia [21].

Suchá CistancheaCistanche pilulky

Liečivé rastliny, ktoré sa nachádzajú v prírodnom prostredí, predstavujú obrovský zdroj bioaktívnych zlúčenín vo forme sekundárnych metabolitov a iných bioaktívnych zložiek [22]. Ukázalo sa, že sekundárne metabolity pochádzajúce z liečivých rastlín majú priaznivé účinky na chemickú rovnováhu v mozgu ovplyvňovaním funkcie niekoľkých neurotransmiterových receptorov s pozitívnymi výsledkami na kognitívne poruchy [23]. Nedávno náš výskum identifikoval - a -asarón, ktorý sa nachádza vo vysokých hladinách v odnožiach liečivej rastliny Acorus calamus (L.), ako dôležité sekundárne metabolity s potenciálnym terapeutickým prínosom pri liečbe AD, PD a iných neurologických porúch. Mechanizmy, ktoré sú základom - a -asarónom sprostredkovanej neuroprotekcie, sú mnohostranné a zahŕňajú antioxidačné, antiapoptotické a protineurozápalové účinky, ako aj moduláciu rôznych bunkových a molekulárnych cieľov; tieto účinky môžu v konečnom dôsledku prispieť k schopnosti - a -asarónu zmierniť závažnosť neurologických porúch [24–27] (obrázok 1). Nedávno sa začali odhaľovať niektoré špecifické molekulárne ciele zapojené do neuroprotekcie sprostredkovanej asarónom. Napríklad sa uvádza, že - a -asarón podporujú dezintegráciu proteínových agregátov (tau, A a -synukleín) spojených s neurodegeneratívnymi poruchami [28,29], zmierňujú neurozápaly sprostredkované lipopolysacharidmi (LPS), podporujú prežitie nervových buniek, zlepšujú motorické a nemotorické funkcie a zabraňujú neurodegenerácii dopaminergných neurónov v mozgu (24,25. Boli opísané aj účinky a- a B-asarónu podobné antidepresívam (30l, kým Pan et al. [31] ukázali, že B-asarón chránil kortikálne neuróny a znižoval objem infarktu v experimentálnom modeli ischemickej cievnej mozgovej príhody.

Tu uvádzame prehľad nedávneho výskumu mechanizmov, ktorými a- a p-asarón prejavujú neuroprotektívne účinky in vitro a in vivo, aby sme objasnili ich farmakologické vlastnosti a kriticky zhodnotili ich potenciál ako liečiva na liečbu neurologických ochorení.

Výskyt, biologická dostupnosť a farmakokinetika - a -Asarone

Sekundárne metabolity a- a B-asarón ((E-/(Z)-124-trimetoxy-5-prop{5}}enylbenzén) sú vysoko koncentrované v podzemkoch Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, a Acorus gramineus Solander, ktorý patrí do čeľade rastlín Acoraceae (bežne známy ako „sladká vlajka“) (32). a-asarón ako aktívna fytochemikália je prítomný aj v kôre mexického stromu Guatteria gamers Greenman z čeľade Annonaceae [33 A. calamus, buď samostatne alebo v kombinácii s inými bylinami, sa vo veľkom rozsahu pestuje v rôznych tropických a subtropických oblastiach sveta [32,34,35] a po stáročia sa široko používa ako tradičná medicína [32]. niekoľko fytozložiek vrátane alkaloidov, prchavých olejov, tanínov, glykozidov (xantón), éterických olejov, flavonoidov, monoterpénov, steroidov, lignínu, seskviterpénov, saponínov, slizu a polyfenolových zlúčenín [36,37].V ajurvédskom systéme A. sa vo veľkej miere používa na liečbu mnohých zápalových porúch [36,38–40] a v Číne tradiční lekári predpisujú A. calamus na liečbu zápchy, tráviacich problémov a iných zdravotných problémov [41]. Zistilo sa tiež, že A. calamus a jeho primárne bioaktívne zložky znižujú imunosupresiu vyvolanú stresom u potkanov, čo vedie k zlepšeniu imunitnej funkcie [42]. Asarón aj asarón sú široko študované bioaktívne sekundárne metabolity so širokým rozsahom farmakologických vlastností, vrátane antioxidačných, protizápalových, neuroprotektívnych, antidiabetických, protirakovinových, antifungálnych, antimikrobiálnych, protivredových, antialergických, hojivých rán, pesticídov, insekticídne a rádioprotektívne vlastnosti, okrem iného [36,43–47].

Doplnky Cistanche

1. Biologická dostupnosť a farmakokinetika - a -Asaronu

Vzhľadom na ich lipofilný charakter majú - a -asarón obmedzenú perorálnu biologickú dostupnosť, ktorú možno zlepšiť zvýšením ich stability a rozpustnosti [48,49]. Plazmatické polčasy -a -asarónu sú relatívne krátke kvôli rýchlej distribúcii týchto látok do životne dôležitých orgánov, ako sú pečeň, slezina, srdce, obličky, pľúca a mozog [25,48,5{16} },51]. Orálne podanie esenciálneho oleja (jednorazová dávka 200 mg/kg) z A. tatarinowii Schott obsahujúceho 11 percent -asarónu a 74 percent -asarónu potkanom odhalilo, že maximálne plazmatické koncentrácie boli 0,5 µg/ml (tmax=11 min) pre -asarón a 2,5 µg/ml (tmax=14 min) pre -asarón, s polčasmi v plazme približne 1 h [52]. Dôležité je, že - a -asarón sú vo veľkej miere distribuované v mozgu, čo naznačuje ich schopnosť prenikať cez hematoencefalickú bariéru (BBB), ktorá je často limitujúcim faktorom pri vývoji liečby neurologických porúch vrátane neurodegeneratívnych ochorení [24,25]. Lu a spol. [49] tiež uviedli rýchlu absorpciu a permeáciu BBB pomocou -asarónu u potkanov. V inej štúdii viedlo perorálne podanie -asarónu v dávke 80 mg/kg k 34-percentnej biologickej dostupnosti [53]. Nedávna farmakokinetická štúdia preukázala, že intravenózne (iv) podanie lipidových nanočastíc naplnených -asarónom viedlo k signifikantne zvýšeným hladinám -asarónu zisteným vo frakciách myšej plazmy a mozgového parenchýmu v porovnaní s voľným -asarónom, čo potvrdzuje schopnosť vytvoriť a udržiavať terapeutickú koncentrácia -asarónu v plazme, ktorá môže byť rýchlo transportovaná cez BBB [54]. V inej štúdii intranazálne podanie -asarónu do mozgu s použitím laktoferínom modifikovaných nanočastíc metoxypoly(etylénglykol)-poly(laktidového) kopolyméru (mPEG-PLA) ukázalo lepšiu priepustnosť BBB bez slabej biologickej dostupnosti v porovnaní s iv podaním. Intranazálne podávanie asarónu zvýšilo účinnosť zacielenia na mozog a znížilo akumuláciu pečene [55]. Iná štúdia preukázala, že absolútna biologická dostupnosť, účinnosť zacielenia na mozog a percento nazálneho dodania do mozgu nazálne podaných nanočastíc PLA{51}}asarónu boli 74,2 percenta, 142,24 percenta a 29,83 percenta, a nazálne podanie znížilo liečivo -indukovaná hepatotoxicita [56]. V in vitro modeli BBB borneol a -asarón, použité ako koadjuvantné činidlá, zlepšili dodanie liečiva z centrálneho nervového systému (CNS) puerarínu a tetrametylpyrazínu do mozgu. Pretože tento účinok by mohol byť ovplyvnený inhibítormi adenozínových receptorov, autori dospeli k záveru, že -asarón môže získať vstup do CNS cez adenozínové receptory (AR), ktoré predstavujú dôležitú dráhu pre dodávanie liečiva. Okrem toho súčasné podávanie borneolu a -asarónu znížilo expresiu zonula occludens 1 (ZO-1), dôležitého BBB spojovacieho proteínu, ale zvýšilo expresiu A1AR a A2AAR. Farmakokinetická analýza in vivo potvrdila, že súbežné podávanie borneolu a -asarónu významne zvýšilo koncentráciu puerarínu a tetrametylpyrazínu v mozgu, čo naznačuje, že nízka dávka -asarónu zlepšila nielen perorálnu biologickú dostupnosť puerarínu a tetrametylpyrazínu, ale aj zvýšila BBB permeability, pričom -asarón vykazuje lepšie zlepšenie permeability ako borneol [57].

Analýza absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania (ADME) in silico odhalila, že -asarón má dobrú perorálnu biologickú dostupnosť a väzbovú afinitu k dopamínergným receptorom [58]. Okrem toho výsledky in silico ukázali, že -asarón pravdepodobne interaguje s rôznymi aminokyselinovými zvyškami v dopamínových receptoroch D2 aj D3 prostredníctvom vodíkových väzieb [58]. V tej istej štúdii bola toxicita -asarónu predpovedaná pomocou Lazar a ProTox, výpočtových nástrojov používaných na predpovedanie toxických vlastností molekúl. Lazar predpovedal, že -asarón je karcinogénny v rôznych modeloch hlodavcov. Výpočtová analýza akútnej toxicity s použitím ProTox ukázala, že -asarón mal vysokú hodnotu LD50 (418 mg/kg) a pravdepodobnosť, že zlúčenina bude mutagénna v Salmonella typhimurium, bola 0,573 [58]. Iná štúdia uvádza, že polčasy -asarónu v mozočku, talame, mozgovom kmeni, kôre, hipokampe a krvi boli 8,149, 2,832, 7,142, 1,937, 1,300 a 1,380 h, v tomto poradí [59].

Predbežné výsledky farmakokinetických štúdií naznačujú rýchlu a významnú mozgovú permeabilitu - a -asarónu, o ktorej sa očakáva, že uspokojivo vyvolá významné neuroprotektívne účinky potrebné na vyvolanie priaznivého terapeutického účinku. Na vyvodenie konečných záverov týkajúcich sa vlastností ADME a celkovej bezpečnosti - a -asarónu sú však potrebné ďalšie štúdie in vivo.

Cistanche tubulosa

2. Toxikológia - a -Asarone: Predklinické štúdie

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg zostáva nejasné. Pre ďalšie informácie o toxikológii - a -asarónu odkazujeme čitateľa na nasledujúce vynikajúce recenzie [27,64].

Referencie

1. Neurologické poruchy: Výzvy verejného zdravia. Dostupné na internete: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (prístup 5. októbra 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Incidencia a celoživotná prevalencia neurologických porúch v prospektívnej komunitnej štúdii v Spojenom kráľovstve. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Smrť neurónových buniek pri neurodegeneratívnych ochoreniach: Opakujúce sa témy týkajúce sa manipulácie s proteínmi. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Cell Death via Lipid Peroxidation and Protein Agregation Diseases. Biológia 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Spojenie mitochondriálnej dysfunkcie, metabolického syndrómu a stresovej signalizácie v neurodegenerácii. Biochim. Biophys. Acta BBA-Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Pohľady do patogenézy neurodegeneratívnych chorôb: Zameranie na mitochondriálnu dysfunkciu a oxidačný stres. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Neuropatologická diagnóza Alzheimerovej choroby. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Štruktúra, biológia a terapeutický vývoj založený na štruktúre. Acta Pharmacol. Sin. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Molekulárna patogenéza Alzheimerovej choroby: Aktualizácia. Ann. Neurosci. 24., 46. 2017.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsonova choroba: Etiológia, neuropatológia a patogenéza. Pri Parkinsonovej chorobe: patogenéza a klinické aspekty; Codon Publications: Brisbane, Austrália, 2018; s. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Súčasné chápanie molekulárnych mechanizmov pri Parkinsonovej chorobe: Ciele pre potenciálne liečby. Prekl. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Pochopenie ciest smrti dopaminergných buniek pri Parkinsonovej chorobe. Neurón 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modelovanie Parkinsonovej choroby s proteínom alfa-synukleínu. Predné. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnóza a liečba akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody: Rýchlosť je kritická. Môcť. Med. Doc. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arteriálna ischemická mozgová príhoda u detí: rizikové faktory a etiológie. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofyziológia a biomarkery pri akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode – prehľad. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Právomoci, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; a kol. Usmernenia pre včasný manažment pacientov s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou: Aktualizácia z roku 2019 k usmerneniam pre včasný manažment akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody z roku 2018: Usmernenie pre zdravotníckych pracovníkov od American Heart Association/American Stroke Association. Zdvih 2019, 50, E344–E418.

18. Anglicko, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsia v celom spektre: Podpora zdravia a porozumenia. Súhrn správy Ústavu medicíny. Správanie pri epilepsii. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbidity epilepsie v krajinách s nízkymi a strednými príjmami: Systematický prehľad a metaanalýza. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metabolická dysfunkcia a oxidačný stres pri epilepsii. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Neurodegeneratívne choroby: regeneračné mechanizmy a nové terapeutické prístupy. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Liečivé rastliny a environmentálne výzvy. In Liečivé rastliny a environmentálne výzvy; Springer: Cham, Švajčiarsko, 2017; s. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Prírodné fytochemikálie ako nové terapeutické stratégie na prevenciu a liečbu Parkinsonovej choroby: Súčasné poznatky a perspektívy do budúcnosti. Oxid. Med. Bunka. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Viac, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK-Asarone (cis-2,4,5-trimetoxy- 1-alylfenyl), zmierňuje prozápalové mediátory inhibíciou signalizácie NF-κB a dráhy JNK v BV aktivovanej LPS -2 mikrogliových buniek. Food Chem. Toxicol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; Viac, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; a kol. - Asaron tlmí neurozápal sprostredkovaný mikrogliami inhibíciou aktivácie NF kapa B a zmierňuje deficity správania vyvolané MPTP v myšom modeli Parkinsonovej choroby. Neurofarmakológia 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Pozitívne účinky -asarónu na transplantované nervové progenitorové bunky v myšom modeli ischemickej mŕtvice. Fytomedicína 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakológia a toxikológia - a -Asarone: Prehľad predklinických dôkazov. Fytomedicína 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone zlepšuje kognitívnu funkciu myší APP/PS1 a znižuje A 42, P-tau a neurozápal a podporuje prežitie neurónov v hipokampe. Neuroveda 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; On, Y.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarone zvyšuje hladiny MEF2D a TH a znižuje hladinu -synukleínu u 6-OHDA-indukovaných potkanov prostredníctvom regulácie dráhy HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: aktivácia autofágie sprostredkovaná chaperónom, makroautofágia inhibícia a zvýšená expresia HSP70. Správaj sa. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepresívne účinky esenciálneho oleja a asarónu, hlavnej zložky esenciálneho oleja z podzemku Acorus tatarinoii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Účinky -asarónu na ischemickú cievnu mozgovú príhodu u potkanov s oklúziou strednej mozgovej artérie prostredníctvom mechanizmu závislého od dráhy Nrf2-prvkov antioxidačnej odozvy (ARE). Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Prehľad tradičných použití a farmakologického profilu Acorus calamus Linn. (Sweet flag) a iné druhy Acorus. Fytomedicína 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakológia a toxikológia hráčov Guatterie a alfa-asarónu. Rev. Investig. Clin. 1993, 45, 597-604. (V španielčine)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Vedecké overenie ajurvédskej tradície z prírodných zdrojov. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (liečivá rastlina): Prehľad o jej liečivom potenciáli, mikropropagácii a konzervácii. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimová, E.; Martins, N. Úloha Vacha (Acorus calamus Linn.) v neurologických a metabolických poruchách: dôkazy z etnofarmakológie, fytochémie, farmakológie a klinickej štúdie. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Profil akútnej a subakútnej orálnej toxicity Acorus calamus (Sweet flag) u hlodavcov. Ázijský Pac. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017 – S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Zoslabujúci účinok extraktu z Acorus calamus pri neuropatickej bolesti vyvolanej chronickým konstrikčným poranením u potkanov: dôkaz antioxidačných, protizápalových, neuroprotektívnych a vápnikových inhibičných účinkov. Doplnok BMC. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Hodnotenie aktivity hojenia rán Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Protizápalová aktivita vodného extraktu listov Acorus calamus L. na keratinocytové HaCaT bunky. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotanika Acorus v Číne. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Šarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Ochranný účinok extraktu z rizómu Vacha na chronickú stresom indukovanú imunodeficienciu u potkanov. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asaróny z Acori tatarinoii Rhizoma stimulujú expresiu a sekréciu neurotrofických faktorov v kultivovaných astrocytoch. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asaron a metformín oneskorujú experimentálne indukovaný hepatocelulárny karcinóm v diabetickom prostredí. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Experimentálne dôkazy o použití Acorus calamus (asarone) na chemoprevenciu rakoviny. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungálna aktivita -Asarone z odnoží Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776-780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone indukuje bunkovú apoptózu, inhibuje bunkovú proliferáciu a znižuje migráciu a inváziu gliómových buniek. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetika -asarónu u potkanov. Acta Pharm. Sin. 2004, 39, 836-838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distribúcia -asarónu v mozgu po troch rôznych spôsoboch podávania u potkanov. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sun, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone začlenený do zmiešaných micel vhodných na intravenózne podanie: Formulácia, distribúcia in vivo a štúdia anafylaxie. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analýza distribúcie -asarónu v potkanom hipokampe, mozgovom kmeni, kortexe a mozočku pomocou plynovej chromatografie-hmotnostnej spektrometrie (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Simultánne stanovenie prchavých zložiek z Acorus tatarinowii Schott v potkanej plazme pomocou plynovej chromatografie-hmotnostnej spektrometrie so selektívnym monitorovaním iónov a aplikáciou vo farmakokinetickej štúdii. J. Anal. Methods Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetická štúdia inhalačného podávania -asarónu suchým práškom u potkanov. Čína J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Višnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; a kol. Lipidové nanočastice zlepšujú príjem -asarónu do mozgového parenchýmu: formulácia, charakterizácia, in vivo farmakokinetika a dodanie do mozgu. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranazálne dodanie -asarónu do mozgu s laktoferínom modifikovanými nanočasticami mPEG-PLA pripravenými emulgáciou membrány vopred. Drug Deliv. Prekl. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetika -asarónu po intranazálnom a intravenóznom podaní s nanočasticami PLA- -asarónu. Čína J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (v čínštine)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol a a-asarón ako adjuvans na zlepšenie priepustnosti puerarínu a tetrametylpyrazínu hematoencefalickou bariérou aktiváciou adenozínových receptorov. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Hodnotenie in Silico antiparkinsonského potenciálu -asarónu. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetika -asarónu v králičej krvi, hipokampe, kôre, mozgovom kmeni, talame a mozočku. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulzívna aktivita akútnej a chronickej liečby a-asarónom z Acorus gramineus v modeloch záchvatov. Biol. Pharm. Bull. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Indukcia výmeny sesterských chromatidov vyvolaná in vivo a in vitro expozíciou alfa-asarónu. Mutat. Res. 1992, 279, 269-273.

62. Európska komisia. Stanovisko Vedeckého výboru pre potraviny k prítomnosti -asarónu v arómach a iných potravinových zložkách s aromatickými vlastnosťami; Európska komisia: Brusel, Belgicko, 2002; s. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. - Asarone indukuje starnutie v bunkách kolorektálneho karcinómu indukciou expresie lamin B1. Fytomedicína 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone a -asarone: Súčasný stav toxikologického hodnotenia. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 a Dong-Kug Choi 1,2,

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Katedra biotechnológie, Výskumný ústav zápalových chorôb (RID), Vysoká škola biomedicínskych a zdravotníckych vied, Univerzita Konkuk, Chungju 27478, Kórea; kis5497@kku.ac.kr

3 Výskum a vývoj, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Kórea; seol@sinilpharm.com