Prvá časť Mnohostranná úloha mitochondriálnej dysfunkcie obličkových tubulov pri rozvoji ochorenia obličiek

Abstraktné

Ochorením obličiek trpí viac ako 800 miliónov ľudí. Genetické štúdie, následné zvieracie modely a bunkové biologické experimenty naznačujú kľúčovú úlohu metabolizmu proximálnych tubulov. Obličky majú jednu z najvyšších mitochondriálnych hustôt. Mitochondriálna biogenéza, mitochondriálna fúzia, štiepenie a mitochondriálna recyklácia, ako je mitofágia, sú rozhodujúce pre správnu mitochondriálnu funkciu. Mitochondriálna dysfunkcia môže viesť k energetickej kríze, organizovať rôzne typy bunkovej smrti (apoptóza, nekroptóza, pyroptóza, feroptóza) a ovplyvniť hladiny bunkového vápnika a redoxný stav. Mitochondriálny defekt v obličkových tubuloch spoločne prispieva k epiteliálnej atrofii, zápalu alebo bunkovej smrti, čo vedie k rozvoju ochorenia obličiek.

Kľúčové slová

Bunka obličkových tubulov; ochorenie obličiek; mitochondrie; zápal; bunková smrť; mitofágia.

Kliknite sem a zakúpte si kapsuly s extraktom Cistanche

Kľúčový príspevok metabolizmu proximálnych tubulov k rozvoju ochorenia obličiek

Obličky udržiavajú elektrolyty a rovnováhu tekutín a vylučujú hormóny. Ochorením obličiek trpí viac ako 800 miliónov ľudí. Dysfunkcia obličiek spôsobí hromadenie toxínov, tekutín a elektrolytov. Bez liečby môže ochorenie obličiek progredovať do konečného štádia zlyhania obličiek, ktoré si vyžaduje životnú substitučnú terapiu obličiek. Vývoj nových liekov na ochorenie obličiek je obmedzený naším slabým mechanistickým chápaním patogenézy ochorenia. Genetické štúdie funkcie obličiek zdôraznili dôležité obohatenie génov spôsobujúcich ochorenie v proximálnych tubuloch obličiek. Následné experimenty na zvieracom modeli a bunkové biologické experimenty zdôraznili špecifické gény a dráhy podporujúce kľúčovú úlohu metabolizmu a mitochondriálnej dysfunkcie pri rozvoji ochorenia obličiek. Monogénne génové mutácie mitochondriálnych génov, ako sú MELAS (mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza a symptómy podobné mŕtvici), MERRF (myoklonus, epilepsia s roztrhanými červenými vláknami) a Leighov syndróm sú tiež prítomné s renálnymi fenotypmi, ktoré ďalej podporujú úlohu mitochondrií a metabolizmu pri ochorení obličiek [2].

Renálny glomerulus má veľkosť a nábojovú selektivitu, takže všetky metabolity, elektrolyty a proteíny pod 60 kD sú filtrované do tubulov. Proximálne tubuly obličiek sú zodpovedné za reabsorpciu všetkých filtrovaných živín, väčšiny elektrolytov a vylučovanie niektorých toxínov. Reabsorpcia elektrolytov a živín má vysokú energetickú potrebu; preto majú obličkové tubuly jeden z najvyšších mitochondriálnych obsahov v tele[1].

Mastné kyseliny sú preferovaným zdrojom energie pre obličkové tubuly, ktoré sa potom metabolizujú oxidáciou mastných kyselín (FAO) a oxidačnou fosforyláciou (OX-PHOS). Zmeny v metabolizme a potenciálne vytváranie medziproduktov by mohli ovplyvniť bunkové funkcie[3]. Poškodené mitochondrie nedodávajú dostatok ATP, čo spôsobuje energetický deficit, čo vedie k atrofii alebo dediferenciácii buniek obličkových tubulov. Atrofia alebo dediferenciácia buniek obličkových tubulov je definovaná stratou expresie markerov terminálne diferencovaných tubulárnych buniek a niekedy stratou apikálnej a bazálnej polarity. Závažnejšie hypoxické alebo toxické poškodenie buniek obličkových tubulov spôsobí nielen dediferenciáciu, ale aj smrť epitelových buniek. V tomto prehľade sa diskutuje o kľúčových molekulách a interakciách medzi bunkovou dysfunkciou a cestami smrti, ktoré zohrávajú úlohu pri ochorení obličiek.

Zápal je kľúčovým znakom akútneho a chronického ochorenia obličiek. Mitochondriálne zmeny v tubulových bunkách sú dostatočné na vyvolanie sterilného zápalu pozorovaného pri akútnom a chronickom ochorení obličiek. Tvorba mitochondriálnych reaktívnych foriem kyslíka hrá úlohu pri aktivácii zápalu [4]. Mitochondriálne defekty alebo nesprávne čistenie poškodených mitochondrií môže viesť k cytosolickému uvoľneniu mitochondriálnej DNA a aktivácii cytosolických nukleotidových senzorov[5]. Zápalové mechanizmy bunkovej smrti, ako je pyroptóza a feroptóza, priťahujú imunitné bunky v dôsledku uvoľňovania cytokínov[6]. Tu preskúmame mnohostrannú úlohu mitochondrií a metabolizmu proximálnych tubulov pri ochorení obličiek a dysfunkcii, vrátane príspevku energetického deficitu, dysfunkčného metabolizmu, bunkovej smrti a sterilného zápalu. Definovanie molekulárneho mechanizmu dysfunkcie obličiek by umožnilo veľmi potrebný vývoj liekov a aplikáciu nástrojov presnej medicíny na ochorenia obličiek.

Cistanche tubulosa

Energetická bilancia

Primárnou funkciou mitochondrií je tvorba ATP prostredníctvom reťazca biochemických reakcií nazývaných Krebsov cyklus [7]. Obličkové tubuly, najmä proximálne tubuly, prepravujú denne kilogramy chloridu sodného, ​​iných elektrolytov a živín. Bunky obličkových tubulov prednostne oxidujú mastné kyseliny na výrobu energie (obr. 1). Je známe, že obličkové tubuly môžu tiež spaľovať ketóny a laktát. Zatiaľ čo utilizácia glukózy je takmer nedetegovateľná v proximálnych renálnych tubuloch, mohla by byť využitá v distálnych segmentoch tubulov [3]. Bunky proximálnych tubulov obličiek môžu tiež vytvárať glukózu prostredníctvom procesu nazývaného glukoneogenéza [8]. Analýza génovej expresie chorých obličiek odhalila nižšiu expresiu génov spojených s oxidáciou mastných kyselín a oxidačnou fosforyláciou [9].

Enzýmom limitujúcim rýchlosť pri mitochondriálnej oxidačnej fosforylácii je karnitín palmitoyltransferáza-1 (CPT1). Expresia CPT1A bola nižšia u pacientov a zvieracích modelov fibrózy obličiek [10]. Akumulácia acylkarnitínu s krátkym a stredným reťazcom sa pozorovala v chorých ľudských obličkách, čo pravdepodobne odráža poruchu FAO [11]. Inhibícia CPT1 ekonomicky spôsobila intracelulárne ukladanie lipidov, depléciu ATP a dediferenciáciu epitelu u myší a bunkové zmeny boli pozorované u AKI a CKD [10]. Naopak, tubulárne špecifické CPT1A transgénne myši mali zlepšenú FAO a boli chránené pred fibrózou a vykazovali lepšiu funkciu obličiek po poranení [11]. Dysfunkčné poškodenie epitelu vyvolané mitochondriami bolo do značnej miery pripísané energetickému deficitu, nemožno však vylúčiť úlohu metabolického medziproduktu.

Receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom (PPARA) je jedným z kľúčových transkripčných regulátorov metabolizmu lipidov. PPARA je vysoko exprimovaný bunkami proximálneho tubulu obličiek. Genetická delécia PPARA u myší spôsobila zvýšenú akumuláciu lipidov v dôsledku zníženej FAO a exacerbovanej fibrózy u starnúcich a diabetických obličiek [12]. Agonista PPARA, fenofibrát, zmiernil glomerulárne poškodenie u obéznych zvierat. Fenofibrát tiež znížil tubulointersticiálne poškodenie na myšom modeli preťaženia mastnými kyselinami, nefropatie pri poranení kyselinou listovou (FAN), unilaterálnej ureterálnej obštrukcii (UUO) a polycystickej obličkovej chorobe [13, 14]. U pacientov bolo užívanie fenofibrátu spojené so zníženou albuminúriou a pomalším poklesom eGFR, bez ohľadu na hladiny lipidov v sére. Žiaľ, fenofibrát vedie k akútnemu zvýšeniu sérového kreatinínu, pravdepodobne v dôsledku priamej interferencie so sekréciou kreatinínu v tubuloch [15].

Nikotínamid adenín dinukleotid (NAD) je nevyhnutný pre mitochondriálne dýchanie, pretože je jedným z kľúčových oxidačných činidiel v bunkách. Pôsobí ako koenzým pri redoxných reakciách, ako donor pri ADP-ribozylačných reakciách, ako prekurzor druhého posla pre cyklickú ADP-ribózu, ako aj substrát pre sirtuíny, ktoré odstraňujú acetylové skupiny z proteínov. Spomedzi 7 cicavčích sirtuínov sa SIRT3, SIRT4 a SIRT5 nachádzajú v mitochondriách [16]. SIRT3 interaguje s enzýmami zodpovednými za tvorbu energie a oxidačný stres, vrátane acyl-koenzýmu A dehydrogenázy s dlhým reťazcom [17], pyruvátdehydrogenázy [18] a MnSOD [19]. Myši Sirt3 KO vykazovali zvýšený oxidačný stres a apoptózu, čo viedlo k zvýšeniu náchylnosti na ischemické, toxické [20] alebo obštrukčné (UUO) poškodenie obličiek [18]. Úloha SIRT4 a 5 zostáva kontroverzná. Jedna štúdia uvádza zhoršený energetický metabolizmus a zvýšenú mitochondriálnu fragmentáciu v SIRT5-deficientných ľudských proximálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách [21]. Ďalšia štúdia preukázala zlepšenie funkcie obličiek a menšie poškodenie tkaniva po AKI indukovanom ischémiou alebo cisplatinou u myší SIRT5 KO [22]. Okrem toho, zatiaľ čo SIRT1 je lokalizovaný v jadre, ukázalo sa, že reguluje mitochondriálnu biogenézu a oxidáciu mastných kyselín deacetyláciou metabolického transkripčného faktora PGC1a [23].

De novo biosyntéza je kľúčovým regulátorom hladín NAD. Zhoršená de novo NAD plus biosyntéza bola hlásená pri akútnom poškodení obličiek (AKI). Myši s heterozygotnou stratou chinolinát fosforibozyltransferázy (QPRT) mali nižšie hladiny NAD plus a zvýšenú citlivosť AKI [24]. Ukázalo sa, že suplementácia NAD chráni pred poškodením obličiek. Prekurzor NAD nikotínamid (NAM) obnovil absorpciu rozpustenej látky, rýchlosť spotreby kyslíka (OCR) a metabolizmus lipidov v modeloch akútneho poškodenia obličiek [25]. Liečba NAM tiež znížila tubulárnu atrofiu, apoptózu a zápal pri renálnej fibróze vyvolanej UUO [26]. Suplementácia nikotínamidovým mononukleotidom (NMN), NAD plus prekurzor, obnovila mitochondriálnu hustotu a renálnu aktivitu SIRT1 u starnúcich myší a chránila myši pred AKI vyvolanou cisplatinou [27]. Tieto výsledky naznačujú, že prekurzory NAD by mohli byť sľubné pre pacientov s ochorením obličiek zlepšením mitochondriálnej dysfunkcie [28].

Stručne povedané, štúdie profilovania transkriptómu a štúdie na zvieracích modeloch naznačili zhoršené FAO a OX-PHOS pri akútnom a chronickom ochorení obličiek, čo vedie k energetickému deficitu a spôsobuje dediferenciáciu alebo atrofiu tubulov. Zvýšenie aktivity PPARA, CPT1 alebo doplnenie myší s NAD alebo jeho prekurzormi by mohlo zlepšiť FAO a OX-PHOS a funkciu obličiek, čo naznačuje kľúčovú úlohu energetického deficitu tubulov pri ochorení obličiek.

Extrakt z cistanche

Redoxná regulácia a oxidačný stres

Defektné mitochondrie nedokážu udržať protónový gradient cez vnútornú mitochondriálnu membránu a sú hlavným zdrojom reaktívnych foriem kyslíka (ROS) vo väčšine buniek (obr. 2). Za fyziologických podmienok 0.2–2 percentá elektrónov v reťazci prenosu elektrónov nesledujú normálny prenos, ale priamo unikajú z reťazca prenosu elektrónov a interagujú s kyslíkom za vzniku superoxidu alebo peroxidu vodíka. Komplex I a komplex III sa považujú za hlavné miesta výroby ROS. Okrem toho môžu ROS generovať aj NADPH oxidázy umiestnené v mitochondriách alebo na plazmatickej membráne. Obličky využívajú asi 20 percent srdcového výdaja a sú veľmi náchylné na hypoxické poškodenie [30]. Pre reťazovú reakciu transportu elektrónov je potrebný kyslík, preto hypoxia vedie k produkcii ROS hlavne v komplexe III [29].

Bunky majú robustný obranný systém ROS. mtROS (O2 -) sa najskôr premení na H2O2 a ďalej sa degraduje na H2O pomocou viacerých antioxidačných enzýmov, ako sú Cu/Zn SOD, MnSOD, kataláza, tioredoxín peroxidáza alebo glutatiónperoxidáza. Úloha týchto obranných enzýmov pri rozvoji ochorenia obličiek bola preukázaná v niekoľkých predchádzajúcich štúdiách. Myši s deficitom katalázy vykazovali zvýšený mitochondriálny oxidačný stres, keď sa stali diabetikmi [31]. Podobne endoteliálne špecifické myši s knockoutom tioredoxín reduktázy 2 vykazujú renálne abnormality s väčším oxidačným stresom [32]. Transgénne myši exprimujúce glutatiónperoxidázu-1 mali nižšie mitochondriálne ROS a následne zlepšenú fibrózu spojenú so starnutím [33]. Uncoupling proteín 2 (UCP2), protónový transportér znižuje mtROS. Vyššia expresia UCP2 bola pozorovaná v obličkách UUO [34]. Delécia UCP2 zhoršila ischémiu [35] alebo tubulárne poškodenie vyvolané injekciou bakteriálneho lipopolysacharidu (LPS) [36].

Na prevenciu ochorenia obličiek na zvieracích modeloch bolo vyvinutých a uvedených na trh viacero antioxidantov. Napríklad inhibítor Nox1/4, GKT137831, znížil produkciu ROS a následne znížil expresiu prozápalových a profibrotických markerov na zvieracích modeloch diabetického ochorenia obličiek [37]. Klinické skúšanie s GKT137831 sa začalo v roku 2013, ale jeho výsledky stále neboli zverejnené (Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02010242). Ďalšie antioxidanty, napríklad nanočastice Mn3O4 funkcionalizované citrátom (C-Mn3O4 NP), biokompatibilná redoxná nanomedicína posilnili vnútrobunkový antioxidačný obranný systém a chránili pred poškodením obličkových tubulov vyvolaným cisplatinou [38]. SS31 je antioxidant na báze peptidov so schopnosťou mitochondriálneho zacielenia. Liečba SS31 znížila poškodenie mitochondrií, oxidačný stres, zápal a apoptózu u diabetických myší vyvolaných streptozotocínom [39] alebo poranenia obličiek vyvolané ischémiou a reperfúziou [40]. MitoQ je ďalším mitochondriálnym antioxidantom s potenciálom znižovať apoptózu a oxidačný stres v bunkách ľudských renálnych tubulov vystavených vysokej hladine glukózy [41].

Mechanizmus zvýšeného poškodenia tubulov vyvolaného ROS nie je úplne objasnený. Mitochondriálne ROS môžu oxidovať DNA, proteíny a lipidy a senzibilizovať ich na dráhy zápalovej bunkovej smrti [4]. Mitochondriálne ROS podporujú autofosforyláciu RIPK1, po ktorej nasleduje nábor RIPK3 a MLKL na aktiváciu nekroptózy [42]. Nekroptóza hrá dôležitú úlohu pri dysfunkcii obličiek [43]. RIPK3 deficientné myši [44], katalyticky neaktívne RIPK1 myši [45], MLKL knock-out myši [44] alebo myši liečené inhibítormi RIPK1; Necrostatin-1 [46] alebo Cpd-71 [47] mali zlepšenú funkciu obličiek a zmiernili akútne tubulárne poškodenie. Úloha nekroptózy pri fibróze obličiek a chronickom ochorení obličiek bola preukázaná aj použitím RIPK3 knock-out myší [48] a liečbou necrostatínom-1 [49]. Podobne vychytávač ROS NAC (N-acetyl-L-cysteín) znížil nekroptózu a zmiernil poškodenie obličkových tubulov po injekcii cisplatiny [50].

Štandardizované Cistanche

Mitochondriálny ROS môže spustiť aktiváciu zápalu NLRP3, kľúčovej molekuly v dráhe pyroptózy [51]. NLRP3 môže aktivovať kaspázu-1 a indukovať štiepenie gastrínu D (GSDMD), ktoré je nevyhnutné pre tvorbu pórov a uvoľňovanie zápalových cytokínov (IL-1B, IL-18). Kaspázové-1 KO myši vykazovali ochranu pred diabetickým ochorením obličiek a glomerulosklerózou spojenou s APOL{7}} [52]. GSDMD knockout myši vykazovali menšie tubulárne poškodenie po toxickom (cisplatina) alebo ischemickom poškodení obličiek [53]. Kaspáza-11 (ľudský homológ kaspázy-4, -5) je tiež schopná štiepiť GSDMD. Kaspázové{13}} KO myši vykazovali znížené poškodenie tubulov pri akútnom poškodení obličiek vyvolanom kontrastom [54] a renálnej fibróze v modeli poranenia UUO [55]. Blokáda IL-1B pomocou monoklonálnej protilátky u diabetických db/db myší oslabila dysfunkciu obličiek [56]. Účinok IL-18 pri ischemickej AKI bol preukázaný tak u IL-18 KO myší, ako aj prostredníctvom terapeutickej neutralizácie IL-18 [57].

Ferroptóza je nedávno identifikovaný mechanizmus bunkovej smrti charakterizovaný peroxidáciou lipidov. ROS uvoľnené defektnými mitochondriami môžu indukovať peroxidáciu lipidov. Glutatiónperoxidáza 4 (GPX4) a glutatión nezávislý supresor feroptózy 1 (FSP1) sú kľúčové bunkové obranné systémy proti feroptóze. GPX4 využíva redukovaný glutatión (GSH) na detoxikáciu hydroperoxidu lipidov a FSP1 redukuje ubichinón (CoQ) na ubichinol (CoQH2). Zvýšená feroptóza tubulárnych buniek bola hlásená pri akútnom aj chronickom poškodení obličiek [58]. Hlavným fenotypom globálnych GPX4 KO myší je smrť tubulárnych buniek a poškodenie obličiek, čo naznačuje kľúčovú úlohu GPX4 a feroptózy v bunkách tubulov obličiek [59]. Zatiaľ čo GPX4 a FSP1 sa nachádzajú hlavne v plazmatickej membráne, nedávny článok identifikoval dihydroorotátdehydrogenázu (DHODH) ako ďalší obranný systém proti ferroptóze umiestnený v mitochondriálnej membráne, čo naznačuje dôležitú úlohu mitochondrií pri feroptóze [60]. DHODH katalyzuje konverziu dihydroorotátu na orotát a vytvára ubichinol na zníženie peroxidácie lipidov [60]. Ferrostatín-1 (Fer{16}}), malomolekulárny inhibítor oxidácie lipidov, zlepšil ischemické poškodenie aj diabetickú obličkovú chorobu [61, 62]. Novovyvinuté inhibítory feroptózy, napríklad XJB-5-131, vykazovali podobný ochranný účinok [63].

Dôležité je poznamenať, že GWAS štúdie funkcie obličiek ukázali úlohu génov ferroptózovej dráhy pri ochorení obličiek. Funkčná anotácia genetického lokusu eGFR uprednostňovala dipeptidázu 1 (DPEP1) a Charged Multivesicular Body Protein 1 A (CHMP1A) ako rizikové gény ochorenia obličiek [64]. Experimenty s vyraďovaním génov potvrdili úlohu CHMP1A a DPEP1 pri ochorení obličiek. Zdá sa, že DPEP1 a CHMP1A zohrávajú úlohu pri dovoze a vývoze železa [65]. Vyššia koncentrácia železa a zvýšená feroptóza boli pozorované v CHMP1A haploinfekčných renálnych tubuloch. U myší DPEP1 KO bola nižšia, zatiaľ čo myši s haploinsuficienciou CHMP1A mali závažnejšie poškodenie obličiek spôsobené injekciou cisplatiny alebo kyseliny listovej [65].

Doplnok Cistanche

Stručne povedané, zvýšená akumulácia reaktívnych foriem kyslíka v proximálnych tubuloch je hlavným prispievateľom k patológii. Zlúčeniny, ktoré inhibujú tvorbu ROS alebo zlepšujú neutralizáciu, sa ukázali ako sľubné na zvieracích modeloch. Bunkový ROS je dôležitým spúšťačom dráh zápalovej bunkovej smrti, ako je pyroptóza a feroptóza.

Referencie

1. Bhargava P a Schnellmann RG (2017) Mitochondriálna energetika v obličkách. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629-646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Renálne prejavy genetického mitochondriálneho ochorenia. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [PubMed: 24516335]

3. Tian Z a Liang M (2021) Renálny metabolizmus a hypertenzia. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A a kol. (2014) Regulovaná bunková smrť v AKI. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689-701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F a kol. (2019) Vznikajúca úloha mitochondriálnej DNA ako hlavnej hnacej sily zápalu a progresie ochorenia. Trends Immunol 40 (12), 1120–1133. [PubMed: 31744765]

6. McArthur K a kol. (2018) Makropóry BAK/BAX uľahčujú mitochondriálnu herniáciu a eflux mtDNA počas apoptózy. Science 359 (6378).

7. Mishra P a Chan DC (2016) Metabolická regulácia mitochondriálnej dynamiky. J Cell Biol 212 (4), 379-87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S a kol. (2020) Kvantitatívna fluxomika cirkulujúcich metabolitov. Cell Metab 32 (4), 676-688.e4. [PubMed: 32791100]

9. Hallan S a kol. (2017) Metabolomics and Gene Expression Analysis odhaľujú down-reguláciu cyklu kyseliny citrónovej (TCA) u nediabetických pacientov s CKD. EBioMedicine 26, 68–77. [PubMed: 29128444]

10. Kang HM a kol. (2015) Defektná oxidácia mastných kyselín v renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách má kľúčovú úlohu vo vývoji fibrózy obličiek. Nat Med 21 (1), 37-46. [PubMed: 25419705]

11. Miguel V a kol. (2021) Nadmerná expresia Cpt1a v obličkových tubuloch chráni pred fibrózou obličiek obnovením mitochondriálnej homeostázy. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW a kol. (2018) Zhoršenie PPAR a dráhy oxidácie mastných kyselín zhoršuje renálnu fibrózu počas starnutia. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y a kol. (2011) Fenofibrát, agonista PPAR, má u myší renoprotektívne účinky zvýšením renálnej lipolýzy. Kidney Int 79 (8), 871-82. [PubMed: 21270762]

14. Lakhia R a kol. (2018) Agonista PPAR fenofibrát zvyšuje oxidáciu mastných kyselín a zmierňuje polycystické ochorenie obličiek a pečene u myší. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL a kol. (2013) Nefrotoxicita spojená s fenofibrátom: prehľad súčasných dôkazov. Je J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [PubMed: 23820458]

16. Yang W a kol. (2016) Mitochondriálna sirtuínová sieť odhaľuje dynamickú SIRT3-závislú deacetyláciu v reakcii na depolarizáciu membrány. Cela 167 (4), 985-1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD a kol. (2010) SIRT3 reguluje mitochondriálnu oxidáciu mastných kyselín reverzibilnou enzýmovou deacetyláciou. Príroda 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y a kol. (2021) Sirtuín 3 reguluje acetyláciu mitochondriálnych proteínov a metabolizmus v tubulárnych epiteliálnych bunkách počas renálnej fibrózy. Cell Death Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R a kol. (2014) Regulácia enzymatickej aktivity MnSOD pomocou Sirt3 spája mitochondriálne acetylómové signálne siete so starnutím a karcinogenézou. Antioxid Redox Signal 20 (10), 1646 – 54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M a kol. (2015) Sirtuin 3-závislé zlepšenia mitochondriálnej dynamiky chránia pred akútnym poškodením obličiek. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN a kol. (2021) Deplécia sirtuínu 5 zhoršuje mitochondriálnu funkciu v ľudských proximálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T a kol. (2019) Sirtuin 5 reguluje oxidáciu mastných kyselín v proximálnych tubuloch na ochranu pred AKI. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [PubMed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Mitochondriálna biogenéza pri ochorení obličiek. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [PubMed: 21355058]

24. Poyan Mehr A a kol. (2018) De novo NAD(plus) biosyntetické poškodenie pri akútnom poškodení obličiek u ľudí. Nat Med 24 (9), 1351-1359. [PubMed: 30127395]

25. Bugarski M a kol. (2021) Zmeny v NAD a metabolizme lipidov poháňajú akútne poškodenie obličiek vyvolané acidózou. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M a kol. (2019) Nikotínamid znižuje renálnu intersticiálnu fibrózu potlačením tubulárneho poškodenia a zápalu. J Cell Mol Med 23 (6), 3995-4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y a kol. (2017) Nikotínamidový mononukleotid, prekurzor NAD( plus ), zachraňuje náchylnosť na AKI spojenú s vekom 1-závislým spôsobom. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337-2352. [PubMed: 28246130]

28. Tran MT a kol. (2016) PGC1 riadi biosyntézu NAD spájajúcu oxidačný metabolizmus s ochranou obličiek. Príroda 531 (7595), 528–32. [PubMed: 26982719]

29. Hamanaka RB a Chandel NS (2009) Mitochondriálne reaktívne formy kyslíka regulujú hypoxickú signalizáciu. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894-9. [PubMed: 19781926]

30. Haase VH (2013) Mechanizmy hypoxických reakcií v obličkovom tkanive. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I a kol. (2012) Nedostatok katalázy urýchľuje diabetické poškodenie obličiek prostredníctvom peroxizomálnej dysfunkcie. Diabetes 61 (3), 728–38. [PubMed: 22315314]

32. Kameritsch P a kol. (2021) Mitochondriálny tioredoxín reduktázový systém (TrxR2) vo vaskulárnom endoteli kontroluje hladiny peroxynitritu a integritu tkaniva. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y a kol. (2020) Nadmerná expresia glutatiónperoxidázy-1 znižuje oxidačný stres a zlepšuje patológiu a prestavbu proteómu v obličkách starých myší. Aging Cell 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L a kol. (2013) MikroRNA-30e/mitochondriálny uncoupling proteín 2 os sprostredkuje TGF- 1- indukovanú produkciu tubulárnych epitelových buniek a extracelulárnej matrice a fibrózu obličiek. Kidney Int 84 (2), 285-96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y a kol. (2017) UCP2 zmierňuje apoptózu tubulárnych epitelových buniek pri renálnom ischemicko-reperfúznom poškodení. Je J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [PubMed: 28424210]

36. Zhong X a kol. (2019) UCP2 zmierňuje apoptózu tubulárnych epitelových buniek pri akútnom poškodení obličiek vyvolanom lipopolysacharidmi znížením produkcie ROS. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC a kol. (2014) Genetické zacielenie alebo farmakologická inhibícia NADPH oxidázy nox4 poskytuje renoprotekciu pri dlhodobej diabetickej nefropatii. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [PubMed: 24511132]

38. Adhikari A a kol. (2021) Redoxná nanomedicína zlepšuje chronické ochorenie obličiek (CKD) mitochondriálnou rekondíciou u myší. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK a kol. (2019) Peptid SS31 zameraný na mitochondrie zmierňuje renálne tubulointersticiálne poškodenie prostredníctvom inhibície mitochondriálneho štiepenia u diabetických myší. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D a kol. (2020) ROS-responzívny chitosan-SS31 proliečivo pre AKI terapiu prostredníctvom rýchlej distribúcie v obličkách a dlhodobej retencie v renálnom tubule. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L a kol. (2017) Antioxidant MitoQ zameraný na mitochondrie zlepšil tubulárne poškodenie sprostredkované mitofágiou pri diabetickej chorobe obličiek prostredníctvom Nrf2 / PINK1. Redox Biol 11, 297-311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y a kol. (2017) Autofosforylácia RIP1 je podporovaná mitochondriálnymi ROS a je nevyhnutná pre nábor RIP3 do nekrozómu. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A a kol. (2020) Ferroptóza a nekroptóza v obličkách. Cell Chem Biol 27 (4), 448-462.

44. Chen H a kol. (2018) RIPK3-nekrozápal sprostredkovaný MLKL prispieva k progresii AKI do CKD. Cell Death Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K a kol. (2016) Nedostatok RIPK3 alebo katalyticky neaktívny RIPK1 poskytuje väčší prínos ako nedostatok MLKL v myšacích modeloch zápalu a poškodenia tkaniva. Cell Death Differ 23 (9), 1565–76. [PubMed: 27177019]

46. ​​Linkermann A a kol. (2013) RIP1-inhibítor kinázy nekrostatín-1 zabraňuje osmotickej nefróze a kontrastom indukovanej AKI u myší. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN a kol. (2019) Inhibítor RIPK1 Cpd-71 zmierňuje renálnu dysfunkciu u myší liečených cisplatinou prostredníctvom zmierňovania nekroptózy, zápalu a oxidačného stresu. Clin Sci (Londýn) 133 (14), 1609–1627. [PubMed: 31315969]

48. Shi Y a kol. (2020) Blokáda RIPK3 zmierňuje fibrózu obličiek v modeli poškodenia obličiek kyselinou listovou. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [PubMed: 32542792]

49. Xiao X a kol. (2017) Inhibícia nekroptózy zmierňuje zápal obličiek a intersticiálnu fibrózu indukovanú jednostrannou ureterálnou obštrukciou. Am J Nephrol 46 (2), 131–138? [PubMed: 28723681]

50. Meng XM a kol. (2018) NADPH oxidáza 4 podporuje akútne poškodenie obličiek vyvolané cisplatinou prostredníctvom programovanej bunkovej smrti a zápalu sprostredkovanej ROS. Lab Invest 98 (1), 63–78. [PubMed: 29106395]

51. Abais JM a kol. (2015) Redoxná regulácia zápalov NLRP3: ROS ako spúšťač alebo efektor? Antioxid Redox Signal 22 (13), 1111-29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K a kol. (2016) Kaspáza-1, ale nie kaspáza-3, podporuje diabetickú nefropatiu. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N a kol. (2019) Štiepenie gastrínu D kaspázou-11 podporuje pyroptózu tubulárnych epitelových buniek a vylučovanie IL-18 močom pri akútnom poškodení obličiek. Kidney Int 96 (5), 1105-1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z a kol. (2018) Kaspázou-11-sprostredkovaná tubulárna epiteliálna pyroptóza je základom akútneho poškodenia obličiek vyvolaného kontrastom. Cell Death Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ a kol. (2019) Kaspáza-11 podporuje renálnu fibrózu stimuláciou dozrievania IL-1 prostredníctvom aktivácie kaspázy-1. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790-800. [PubMed: 30382182]

56. Lei Y a kol. (2019) Interleukín{2}} inhibícia chronického ochorenia obličiek u obéznych myší s diabetom 2. typu. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H a kol. (2008) IL-18 prispieva k poškodeniu obličiek po ischémii-reperfúzii. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [PubMed: 18815244]

58. Deng F a kol. (2019) Profil expresie myo-inozitolovej oxygenázy moduluje patogénnu ferroptózu v proximálnom tubule obličiek. J Clin Invest 129 (11), 5033-5049. [PubMed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP a kol. (2014) Inaktivácia regulátora feroptózy Gpx4 spúšťa akútne zlyhanie obličiek u myší. Nat Cell Biol 16 (12), 1180-91. [PubMed: 25402683]

60. Mao C a kol. (2021) Oprava autora: Obrana proti ferroptóze sprostredkovaná DHODH je cieľovou zraniteľnosťou pri rakovine. Nature 596 (7873), E13. [PubMed: 34341547]

61. Martin-Sanchez D a kol. (2017) Ferroptóza, ale nie nekroptóza, je dôležitá pri nefrotoxickej AKI indukovanej kyselinou listovou. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [PubMed: 27352622]

62. Kim S a kol. (2021) Oprava: Charakterizácia feroptózy pri smrti tubulárnych buniek obličiek za diabetických podmienok. Cell Death Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z a kol. (2020) XJB-5-131 inhiboval ferroptózu v tubulárnych epitelových bunkách po ischemicko-reperfúznom poškodení. Cell Death Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T a kol. (2021) Asociačná analýza celého transkriptómu identifikuje DACH1 ako rizikový gén ochorenia obličiek, ktorý prispieva k fibróze. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y a kol. (2021) Jediný genetický lokus kontroluje expresiu DPEP1/CHMP1A aj vývoj ochorenia obličiek prostredníctvom ferroptózy. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Department of Medicine, Renal-Electrolyte and Hypertension Division, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

2. Katedra genetiky, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA