Prvá časť Transgelín{0}} v mnohopočetnom myelóme: Nový marker poškodenia obličiek

Abstraktné

Transgelín je {{0}}}kDa proteín zapojený do organizácie cytoskeletu a exprimovaný v tkanive hladkého svalstva. Podľa štúdií na zvieratách je potenciálnym mediátorom poškodenia obličiek a fibrózy a jeho úloha v tumorigenéze sa objavuje pri rôznych druhoch rakoviny. Štúdia zahŕňala 126 ambulantných pacientov s mnohopočetným myelómom (MM). Koncentrácie sérového transgelínu-2 boli merané pomocou enzýmového imunotestu. Hodnotili sme asociácie medzi základným transgelínom a funkciou obličiek (sérový kreatinín, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie – eGFR, močové markery tubulárneho poškodenia: cystatín-C, lipokalín spojený s neutrofilnou želatinázou – NGAL monomér, biomarkery zastavenia bunkového cyklu IGFBP{6}} a TIMP-2) a ukazovatele záťaže MM. Východiskový sérový transgelín bol tiež hodnotený ako prediktor funkcie obličiek po sledovaní 27 mesiacov od začiatku štúdie. Boli zistené významné korelácie medzi sérovým transgelínom{{10}} a sérovým kreatinínom (R=0.29; p=0.001) a eGFR (R=−0.25; p=0.007). Transgelín významne koreloval s bezsérovými ľahkými reťazcami lambda (R=0.18; p=0.047) a sérovým periostínom (R=−0.22; p=0.013 ), po vylúčení tlejúcich pacientov s MM. Pacienti s klesajúcou eGFR mali vyššie hladiny transgelínu (medián 106,6 oproti 83,9 ng/ml), hoci rozdiel bol hranične významný (p=0,05). Základný transgelín však pozitívne koreloval so sérovým kreatinínom po období sledovania (R=0,37; p < 0,001) a negatívne koreloval s eGFR po období sledovania (R=−0,33; p < 0,001). Navyše vyššia východisková hodnota sérového transgelínu (beta=−0,11 ± 0,05; p=0,032) signifikantne predpovedala nižšie hodnoty eGFR po období sledovania, bez ohľadu na východiskovú hodnotu eGFR a dĺžku sledovania. Naša štúdia po prvýkrát ukazuje, že zvýšený sérový transgelín je negatívne spojený s glomerulárnou filtráciou pri MM a predpovedá pokles renálnej funkcie počas dlhodobého sledovania.

Kľúčové slová

mnohopočetný myelóm; transgelín; tubulárne poškodenie obličiek; biomarker.

Kliknutím sem získate účinky Cistanche

Úvod

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 fokálna lézia na magnetickej rezonancii) [2]. Na definovanie prípadu MM je potrebný dôkaz o percente klonálnych plazmatických buniek väčších alebo rovných 10 percentám v kostnej dreni alebo biopsiou potvrdenom plazmocytóme [2]. Postihnutie obličiek pri MM je bežné (takmer štvrtina pacientov) a môže mať zlú prognózu, najmä ak sa funkcia obličiek nezotaví [3–5]. Ireverzibilné zlyhanie obličiek je menej časté, ale môže byť prítomné až u 8 percent pacientov [3]. Ťažké zlyhanie obličiek je škodlivý stav s vysokým rizikom skorej smrti a je jedným z hlavných vinníkov skorej mortality [6,7]. Pred objavením sa moderných terapií myelómu bola pozorovaná nízka miera odpovede na liečbu a medián prežitia 3–4 mesiace [8–10]. Chemoterapeutická odpoveď a závažnosť zlyhania obličiek sú nezávislými prediktormi prežitia, čo zdôrazňuje dôležitosť včasnej a účinnej liečby zameranej na klon plazmatických buniek, aby sa zabránilo poškodeniu obličiek [3]. Reverzibilita zlyhania obličiek môže byť z hľadiska prognózy rovnako významná ako odpoveď na chemoterapiu [9], hoci nedávne štúdie ukázali, že aj keď sa dosiahne reverzia, výsledky sú horšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek na začiatku liečby [11]. Renálna insuficiencia sa v niektorých správach považuje za reverzibilnú v približne 50 percentách prípadov [8,9]. S príchodom nových liekov (napr. inhibítorov proteazómov) sa prognóza pacientov s MM s renálnou insuficienciou výrazne zlepšila [7,11–16].

V klinickej rutine sa laboratórne hodnotenie funkcie obličiek zvyčajne z veľkej časti opiera o merania sérového kreatinínu používané na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Bežne dostupné diagnostické opatrenia (napr. sérový kreatinín) však podliehajú niekoľkým výhradám a nie vždy umožňujú včasnú a spoľahlivú predpoveď pokračujúceho poškodenia obličiek [17]. Koncentrácie kreatinínu v sére by sa mali interpretovať s vedomím mätúcich faktorov, ako sú (1) prerenálna azotémia, (2) rýchlosť produkcie v závislosti od individuálnych a klinických charakteristík, tj vek, pohlavie, svalová hmota a užívanie liekov, (3) neskorý vzostup do 72 hodín po úraze, (4) veľká „renálna rezerva“ a (5) sprievodné ochorenia (napr. sepsa, ochorenie pečene, ochabovanie svalov). Preto sérový kreatinín nemusí adekvátne odrážať skutočný pokles glomerulárnej filtrácie. Nové biomarkery, ktoré pomôžu lekárom pri predpovedaní poškodenia obličiek a rozvoja chronického ochorenia obličiek, sú veľmi zaujímavé. Výskum na identifikáciu mediátorov alebo markerov poškodenia obličiek (RI) v špecifickom kontexte myelómu je opodstatnený, pretože môže tiež pomôcť pri vytváraní modelov, vrátane rôznych patofyziologických procesov vedúcich k RI u pacientov s MM (tj tubulitída vs glomerulonefritída).

Transgelín-2 (SM22), cytoskeletálny proteín viažuci aktín, ktorý sa podieľa na diferenciácii buniek hladkého svalstva, osteoblastov a adipocytov, je prítomný vo fibroblastoch, niektorých epitelových bunkách, imunitných bunkách (ako jediný z proteínov rodiny transgelínov ), bunky kostnej drene alebo kmeňové bunky [18]. Základnou funkciou transgelínu-2 je účasť na remodelácii cytoskeletu prostredníctvom jeho účinku na reguláciu aktínu. Okrem toho sa transgelín podieľa na proliferácii a diferenciácii mezenchymálnych kmeňových buniek kostnej drene (MSC). Nedávne štúdie uvádzajú dysreguláciu SM22 pri rôznych malignitách a zdôrazňujú jeho úlohu pri vývoji a progresii rakoviny. Podľa dostupných údajov je SM22 okrem onkogénnej úlohy v solídnych nádoroch upregulovaný aj v leukémii a lymfómových bunkových líniách a podieľa sa na vývoji B-bunkového lymfómu [19]. Je zaujímavé, že nadmerná expresia transgelínu-2 môže byť spojená s rezistenciou na chemoterapiu [20].

Okrem toho sa zistilo, že transgelín{0}} je markerom intersticiálnej fibrózy, glomerulosklerózy a poškodenia obličiek [21]. Jeho upregulácia závisí od etiológie ochorenia v rôznych bunkách (glomerulárne parietálne alebo viscerálne alebo tubulárne intersticiálne bunky) a zvýšená expresia bola zistená pri glomerulárnom aj tubulointersticiálnom poškodení.

Cieľom našej štúdie bolo zhodnotiť sérový transgelín ako potenciálny marker renálneho poškodenia u pacientov s MM. Predpokladali sme, že zvýšené sérové ​​koncentrácie transgelínu môžu súvisieť s ireverzibilnou renálnou insuficienciou pri tomto ochorení.

Cistanche prášokaExtrakt z cistanche

Diskusia

Nedávne zistenia naznačujú, že transgelín môže byť potenciálnym hráčom pri fibróze a markerom poškodenia obličiek. Bol skúmaný pri rôznych ochoreniach obličiek [22–27]. Experimentálne údaje na zvieracích modeloch anti-glomerulárnej nefritídy bazálnej membrány odhalili, že expresia SM22 môže odrážať štrukturálne a funkčné posuny po poranení. Downregulácia konkrétnych podocytových proteínov a expresia transgelínu môže odrážať dediferenciáciu a transdiferenciáciu poškodeného glomerulárneho epitelu [24,26]. V modeloch chronického poškodenia obličiek (5/6 nefrektómia) so skorým tubulointersticiálnym poškodením sa expresia SM22 pozoruje skoro v peritubulárnom a periglomerulárnom kompartmente. V ischemicko-reperfúznom prostredí, ktoré postihuje najmä tubulárny epitel, bola expresia SM22 zaznamenaná v peritubulárnom interstíciu [24]. V modeloch obštrukčnej nefropatie boli periglomerulárne fibroblasty pozorované ako primárne bunky s upreguláciou transgelínom s následným zvýšením intersticiálnych fibroblastov [28]. Tieto údaje ukazujú expresiu transgelínu pri glomerulárnom aj tubulointersticiálnom poškodení, ktoré nie je obmedzené na jeden typ bunky a možno ho považovať za všeobecný indikátor poškodenia obličiek. Celkovo tieto údaje naznačujú, že v chronickom cykle poškodenia, opravy a zjazvenia obličkového tkaniva môže byť transgelín markerom, ktorý odráža tento proces.

Hlavným zistením tejto štúdie je vzťah medzi novým biomarkerom transgelínom{0}} a progresiou poruchy funkcie obličiek počas mediánu 21-mesačného pozorovania u pacientov s MM. Vyššia východisková hodnota sérového transgelínu predpovedala nižšiu eGFR na konci sledovania, bez ohľadu na východiskovú hodnotu eGFR, koncentrácie markerov tubulárneho poškodenia v moči (NGAL monomér a IGFBP-7), pohlavie, vek, predchádzajúcu liečbu, odpoveď na liečbu a trvanie pozorovania. Podľa našich najlepších vedomostí ide o prvú štúdiu hodnotiacu potenciálnu užitočnosť tejto novej molekuly súvisiacej s poškodením obličiek a jej asociácií so stanovenými ukazovateľmi funkcie obličiek u pacientov s MM v rôznych štádiách liečby. Predchádzajúce štúdie sa zamerali na onkogénny potenciál transgelín{4}} a asociácie s transformáciou MM na leukémiu plazmatických buniek (PCL), ktoré zdôrazňujú úlohu transgelín-2 ako slabého markera prežitia [19]. Nepodarilo sa nám však dokázať súvislosť medzi koncentráciami transgelínu v sére a prežitím.

Na začiatku štúdie koreloval sérový transgelín pozitívne so sérovým kreatinínom a negatívne s eGFR. Hoci sme merali koncentrácie niekoľkých markerov tubulárneho poškodenia v moči, tj monoméru NGAL, cystatínu C a biomarkerov zastavenia bunkového cyklu: TIMP-2 a IGFBP-7, našli sme len slabú významnú koreláciu medzi sérovým transgelínom a močový cystatín C. Okrem toho sérový transgelín pozitívne koreloval so sérovými koncentráciami FLC lambda (typ FLC častejšie spojený s poškodením obličiek pri MM). Prípadové štúdie biopsií obličiek pri MM poukazujú na heterogénne spektrum obličkových lézií, pričom najčastejším stavom je myelómová castová nefropatia (MCN) [17,18]. Experimentálne dôkazy naznačujú, že FLC hrajú kľúčovú úlohu pri indukcii prozápalových a fibrotických zmien v kompartmente obličiek [29,30]. Vysoké hladiny sérových FLC sú základom tejto MM-špecifickej lézie, čo sa premietlo do klinickej užitočnosti zníženia FLC a zodpovedajúcej obnovy obličiek [31]. Údaje naznačujú, že špecifické nálezy renálnej biopsie sú tiež spojené s prognózou MM [32,33]. Tvorba odliatku a intersticiálna fibróza, ako aj tubulárna atrofia (IFTA), nepriaznivo súvisia s obnovou obličiek v multivariačných modeloch vrátane hematologického stavu a klinických charakteristík [33]. Histopatologické charakteristiky (vrátane IFTA) boli predtým študované spolu s klinickými premennými v modeloch predpovedajúcich zlyhanie obličiek [34]. Zdôraznilo sa, že počiatočné klinické hodnotenie dobre nezodpovedá základnej patológii, čo zdôrazňuje dôležitosť biopsie obličiek a spoľahlivých biomarkerov, ktoré by mohli pomôcť lokalizovať (napr. poškodenie proximálneho tubulu, tubulointersticiálne poškodenie) a definovať léziu. Identifikácia nových markerov, ktoré by mohli odrážať vývoj neuropatológie, je veľmi zaujímavá, pretože môže uľahčiť včasnú diagnostiku a môže viesť k výberu liečby. V ideálnom prípade by vývoj neinvazívnych nástrojov, špecifických pre odlišné obličkové lézie, mohol podporiť rozhodnutia o liečbe a stratifikáciu rizika v budúcnosti.

Diagnóza MM je založená na hematologickom rozbore, najmä biopsii kostnej drene. V klinickej praxi nie je biopsia obličiek povinným postupom na výber vhodného liečebného režimu. Ak vezmeme do úvahy invazívnosť biopsie obličiek, potenciálne markery poškodenia obličiek môžu byť pre pacientov s MM priaznivým riešením. Naším hlavným zistením však bola súvislosť medzi východiskovým sérovým transgelínom a konečným eGFR, čo ukazuje, že koncentrácie cirkulujúceho transgelínu predpovedajú dlhodobú ireverzibilnú insuficienciu obličiek u pacientov s MM.

U našich pacientov s MM bol sérový transgelín významne vyšší v porovnaní so zdravými kontrolami. Pozorovali sme tiež vyššie hladiny transgelínu u mužov s MM v porovnaní so ženami. Rozdiel súvisiaci s pohlavím nebolo možné pripísať rozdielom v štádiu MM, funkcii obličiek alebo liečbe, pretože sa medzi mužmi a ženami nelíšili (údaje nie sú uvedené). Rozdiely súvisiace s pohlavím v cirkulujúcom transgelíne však boli hlásené inými. Proteomická analýza ľudskej plazmy publikovaná Sillimanom a kol. [35] odhalili 14--krát vyššie koncentrácie transgelínu u mužov ako u žien. Štúdie na zvieratách tiež zaznamenali rozdiely v expresii transgelínu súvisiace s pohlavím [36]. Je zaujímavé, že v našej kontrolnej skupine boli hladiny trangelínu vyššie u žien. Nepoznáme dôvody rozdielov v koncentráciách cirkulujúceho transgelínu súvisiace s pohlavím a na odhalenie základných príčin sú potrebné ďalšie štúdie.

Cistanche tubulosa

Transgelín sa podieľa na organizácii cytoskeletu a kontraktilite [37] a je exprimovaný v bunkách hladkého svalstva [38,39]. Tento proteín viažuci aktín je tiež predmetom skúmania, pokiaľ ide o proliferáciu rakovinových buniek, inváziu a metastázy. Aktín je centrálnym prvkom cytoskeletu, ktorý sa podieľa na rôznych funkciách, zatiaľ čo jeho dezorganizácia a preskupenie sa podieľajú na rakovinovej patológii. Existujú tri typy transgelínových proteínov (typy 1, 2 a 3). Typ 2 je hojný v bunkách hladkého svalstva a bol pôvodne opísaný ako SM22. Expresia transgelínu-2 je up-regulovaná u niekoľkých druhov rakoviny, pričom jej farbenie je vyššie v nádorových bunkách než v nádorovej stróme. Okrem toho sa transgelín{11}} podieľa na proliferácii a diferenciácii mezenchymálnych kmeňových buniek kostnej drene (MSC). Niekoľko štúdií odhalilo zvýšenú reguláciu transgelínov v bunkových líniách leukémie a lymfómu. Hoci nadmerná expresia transgelínu{12}} bola spojená s rezistenciou na chemoterapiu, presný mechanizmus nie je známy. Podľa predchádzajúcich štúdií bol nadmerne exprimovaný čudne{13}} gén nájdený v bunkách ľudského choriokarcinómu rezistentného na metotrexát a v bunkách rakoviny prsníka rezistentných na paklitaxel [20]. Nadmerná expresia transgelínu{17}} bola tiež spojená so zlou prognózou a transgelín{18}} bol navrhnutý ako potenciálny cieľ liečby kvôli jeho obmedzeniu na nádorové bunky (na rozdiel od typu transgelín{19}}) [40 ].

Najpopulárnejší trojliekový režim používaný pri liečbe MM pozostáva z proteazómového inhibítora – bortezomibu a imunomodulačných liekov – lenalidomidu a dexametazónu. V prípade relapsu alebo refraktérneho MM sa používajú protilátky zacielené na myelómové bunky (napr. daratumumab, elotuzumab, siltuximab, belantamab mandolína), nukleárne exportné inhibítory (selinexor) alebo inhibítory históndeacetylázy (panobinostat). Jedným z najdôležitejších liekov na zmenu hry pri MM bol inhibítor proteazómu bortezomib, a to vďaka svojim rôznym antimyelómovým účinkom vrátane narušenia bunkového cyklu a indukcie apoptózy, zmeny mikroprostredia kostnej drene a inhibície jadrového faktora kappa B (NFκB ). Tento nový liek zlepšuje funkciu obličiek a mal by sa používať najmä v skupine pacientov s nižšími GFR [41]. Navyše, Bolomsky a kol. zistili súvislosť medzi hladinami génovej expresie niekoľkých cieľových imunomodulačných liečiv v mononukleárnych bunkách kostnej drene pacientov s MM a odpoveďou na lenalidomid-dexametazónový režim [42]. Je zaujímavé, že vysoké hladiny proteínu IKAROS sú spojené s úspešnými výsledkami u pacientov s MM [42]. IKAROS sa našiel aj medzi génmi hladkého svalstva v bunkách renínu v obličkách [43].

V našej štúdii boli pacienti liečení rôznymi režimami, najčastejšie vrátane lenalidomidu (u 20 percent pacientov). Sérové ​​koncentrácie transgelínu sa nelíšili podľa použitých liekov. Hoci sme pozorovali vyššie koncentrácie transgelínu u pacientov, ktorí pred štúdiou nedostali žiadnu liečbu MM, u tých, ktorí boli predtým liečení, nebola žiadna súvislosť medzi sérovým transgelínom a počtom prijatých liečebných línií. Konkrétne sa hladiny sérového transgelínu nelíšili medzi tými, ktorí dostávali lenalidomid, a tými, ktorí ho nedostali. Lenalidomid moduluje rôzne zložky imunitného systému interakciami s produkciou cytokínov prostredníctvom regulácie T-buniek a NK buniek. Je spojená s inhibíciou prozápalových cytokínov interleukínu 6 a tumor nekrotizujúceho faktora (TNF-). Okrem toho lenalidomid inhibuje MM bunky a ich interakcie, čo vedie k apoptóze [44]. V našej štúdii nebola žiadna korelácia medzi hladinami interleukínu 6 v sére a hladinami transgelínu u pacientov s MM (R=0 0,09; p=0 0,4). Vzhľadom na to, že lenalidomid dostávalo na začiatku našej štúdie iba 25 pacientov, nemôžeme spoľahlivo vylúčiť slabý až stredný účinok lieku (alebo iných liekov proti MM) na koncentrácie transgelínu v sére. Keďže expresia transgelínu bola študovaná iba ako nadmerne exprimovaná molekula pri transformácii MM na PCL, budúce štúdie by mali odhaliť úlohu transgelínu vo vývoji MM a ako môže byť ovplyvnená liečbou MM.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 ml/min/1,73 m2 sme v tejto skupine zistili zvláštne zvýšené sérové ​​koncentrácie-2. Tento nález môže mať patofyziologické vysvetlenie. Zvýšená regulácia transgelínu-2 je spojená s tumorigenézou a rozvojom rakoviny a môže sa meniť v závislosti od klinického štádia a veľkosti tumoru. Je zaujímavé, že niekoľko štúdií odhalilo vyššie hladiny transgelínu-2 pri zápale (tj SIRS) a skúmalo nadmernú expresiu SM22 v regulácii transkripcie NIK a prozápalových signálnych dráh NF-kB ako modulátora vaskulárneho zápalu [20,45 ]. Tieto štúdie naznačujú, že transgelín možno považovať za protizápalový marker. Ak vezmeme do úvahy úlohu interleukínu 6 v patogenéze MM ako faktora rastu a prežitia, ktorý inhibuje apoptózu v myelómových bunkách, môže to tiež vysvetliť úlohu SM22 v tumorigenéze. To môže podporiť hypotézu, že na začiatku ochorenia a tumorigenézy sú koncentrácie transgelínu-2 vyššie. Niekoľko správ však preukázalo, že transgelín{16}} inhibuje motilitu rakovinových buniek potlačením polymerizácie aktínu. Navyše podľa dostupných údajov sa MM rozvinie len u 2 percent pacientov so SMM. Ďalej, vyššie koncentrácie transgelínu u našich pacientov so SMM môžu byť spojené so skutočnosťou, že nedostali žiadnu liečbu. Hladiny transgelínu boli tiež vyššie u pacientov, ktorí pred štúdiou nedostávali žiadnu liečbu MM. Okrem toho pohlavie pacientov s SMM môže hrať úlohu pri zvýšených koncentráciách transgelínu{18}}, pretože v skúmanej skupine boli koncentrácie transgelínu vyššie u mužov a pacienti s SMM/neliečení boli väčšinou muži. Keďže sme však neboli schopní identifikovať predchádzajúce správy o transgelíne u pacientov so SMM a počet pacientov so SMM v našej štúdii je veľmi nízky, môžeme o tomto zistení len špekulovať.

Výhody Cistanche

Súčasná štúdia má niekoľko obmedzení, ktoré je potrebné zdôrazniť. Po prvé, študijná skupina je heterogénna vzorka pacientov z ambulancie. Rozdiely v individuálnych charakteristikách a charakteristikách ochorenia môžu maskovať vzťah transgelínu-2 s postihnutím obličiek. Okrem toho neexistujú žiadne štandardizované laboratórne testy na meranie koncentrácií transgelínu. Hoci sme poskytli informácie o sérovom transgelíne v malej skupine zdravých osôb, tieto údaje sa musia považovať za dočasné. Transgelín-2 bol v MM sotva študovaný a pochopenie jeho mechanistickej úlohy a potenciálneho miesta ako markera poškodenia obličiek si vyžaduje diferenciáciu hlavného zdroja tejto molekuly v obehu. Následné štúdie by mali skúmať vzorky biopsie obličiek, aby sa odhalila súvislosť medzi transgelínom a rôznymi typmi poškodenia obličiek pri MM a mali by potvrdiť naše zistenia v porovnávacej štúdii s postihnutím obličiek a kontrolnou populáciou.

Referencie

1. Cowan, AJ; Allen, C.; Barac, A.; Basaleem, H.; Bensenor, I.; Curado, poslanec; Foreman, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; a kol. Globálna záťaž mnohopočetného myelómu: Systematická analýza pre štúdiu Global Burden of Disease 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardson, P.; a kol. Medzinárodná pracovná skupina pre myelóm aktualizovala kritériá na diagnostiku mnohopočetného myelómu: Prezentácia vlastností a prediktorov výsledku u 94 pacientov z jednej inštitúcie. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montolíu, J.; Objektív, XM; Montoto, S.; Cases, A.; Darnell, A.; Rozman, C.; Montserrat, E. Renálne zlyhanie pri mnohopočetnom myelóme. Arch. Stážista. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumar, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Vplyv veku a hodnoty sérového kreatinínu na výsledok po autológnej transplantácii krvných kmeňových buniek u pacientov s mnohopočetným myelómom. Transplantácia kostnej drene. 2007, 39, 605-611.

5. Kyle, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Lust, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larson, DR; a kol. Prehľad 1027 pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21-33.

6. Augustson, BM; Begum, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Davies, F.; Morgan, G.; Behrens, J.; Smith, A.; dieťa, JA; Drayson, MT Skorá úmrtnosť po diagnóze mnohopočetného myelómu: Analýza pacientov zaradených do štúdií rady pre lekársky výskum Spojeného kráľovstva v rokoch 1980 až 2002 – pracovná skupina Rady pre lekársky výskum pre leukémiu dospelých. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219-9226.

7. Dimopoulos, M.; Delimpasi, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Michael, M.; Michalis, E.; a kol. Významné zlepšenie prežitia pacientov s mnohopočetným myelómom s ťažkou poruchou funkcie obličiek po zavedení nových liekov. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Reverzibilná renálna insuficiencia pri mnohopočetnom myelóme. Arch. Stážista. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsen, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Študijná skupina severského myelómu Renálne zlyhanie pri mnohopočetnom myelóme: Reverzibilita a vplyv na prognózu. Eur. J. Haematol. 2000, 65, 175–181.

10. Sakhuja, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joshi, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Renálne postihnutie pri mnohopočetnom myelóme: 10-ročná štúdia. Ren. Zlyhanie. 2000, 22, 465-477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Hayman, SR; Buadi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Choď, RS; a kol. Zlepšenie funkcie obličiek a jeho vplyv na prežitie u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Rakovina krvi J. 2015, 5, e296.

12. Bernard, RS; Chodirker, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tiedemann, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Účinnosť, toxicita a mortalita autológneho SCT u pacientov s mnohopočetným myelómom so zlyhaním obličiek závislým od dialýzy. Transplantácia kostnej drene. 2015, 50, 95–99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; a kol. Thalidomid-Dexametazón ako indukčná terapia pred autológnou transplantáciou kmeňových buniek u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom a renálnou insuficienciou. Biol. Transplantácia krvnej drene. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lund, J.; Liwing, J.; Gahrton, G.; Holmberg, E.; Aschan, J.; Alici, E.; Nahi, H. Použitie nových liekov môže účinne zlepšiť odpoveď, oddialiť relaps a zlepšiť celkové prežitie u pacientov s mnohopočetným myelómom s poruchou funkcie obličiek. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc- ˙Zórawska, E.; Krzanowski, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; a kol. Nové markery zlyhania obličiek pri mnohopočetnom myelóme a monoklonálnych gamapatiách. J. Clin. Med. 2020, 9, 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc- ˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnička, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazúr, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanowski, M.; a kol. Detektory poškodenia obličiek: IGFBP-7 a NGAL ako markery tubulárneho poranenia u pacientov s mnohopočetným myelómom. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Jozef, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Renálne patologické spektrum v sérii pitvy pacientov s dyskráziou plazmatických buniek. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004, 128, 875-879.

18. Kim, H.-R.; Park, J.-S.; Karabulut, H.; Yasmin, F.; Jun, C.-D. Transgelin-2: Dvojsečná zbraň v imunite a metastázach rakoviny. Predné. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zatula, A.; Dikic, A.; Mulder, C.; Sharma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Zmeny proteómu spojené s transformáciou mnohopočetného myelómu na sekundárnu leukémiu plazmatických buniek. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: Potenciálny onkogénny faktor. Tumor Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Patofyziologické a molekulárne mechanizmy zapojené do renálnej kongescie v novom modeli potkanov. Sci. rep. 2018, 8, 1–15.

22. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Expresia transgelínu v ľudskej glomerulonefritíde rôznej etiológie. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauser, PV; Perco, P.; Mühlberger, I.; Pipin, J.; Blonski, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauer, R.; Shankland, SJ Microarray a bioinformatická analýza génovej expresie pri experimentálnej membránovej nefropatii. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Goto, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Expresia SM22 (Transgelin) pri glomerulárnom a intersticiálnom poškodení obličiek. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Fan, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guan, N.; Guan, Y.; Ding, J. Novo identifikované cytoskeletálne komponenty sú spojené s dynamickými zmenami procesov chodidla podocytov. Nephrol. Vytočiť. Transplantácia. 2009, 24, 3297-3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; a kol. SM22: Marker nového fenotypu poškodených glomerulárnych epiteliálnych buniek pri anti-glomerulárnej nefritíde bazálnej membrány. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Poškodené obličkové bunky exprimujú SM22 (transgelín): Jedinečné vlastnosti odlišné od aktínu hladkého svalstva (SMA). Nefrológia 2011, 16, 211–218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; a kol. Zvýšená regulácia transgelínom pri obštrukčnej nefropatii. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrin, Z.; Safah, H.; Jaimes, EA; Feng, W.; Brúsky, PW; Batuman, V. Voľné ľahké reťazce poškodzujú bunky proximálneho tubulu cez os STAT1/HMGB1/TLR. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajan, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sanders, PW Imunoglobulínové ľahké reťazce vytvárajú prozápalové a profibrotické poškodenie obličiek. J. Clin. Vyšetrovať. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hutchison, CA; Cockwell, P.; Stringer, S.; Bradwell, A.; Cook, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Winters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; a kol. Včasná redukcia bezsérových ľahkých reťazcov sa spája s obnovou obličiek pri myelómovej obličke. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknecht, D.; Meyrier, A.; Vanhille, P.; Šimon, P.; Pruna, A.; Eladari, D. Dlhodobý výsledok podľa renálnych histologických lézií u 118 pacientov s monoklonálnymi gamapatiami. Nephrol. Vytočiť. Transplantácia. 1998, 13, 1438–1445.

33. Royal, V.; Leung, N.; Troyanov, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adam, B.; Angioi, A.; Alexander, poslanec; Asunis, AM; a kol. Klinickopatologické prediktory renálnych výsledkov pri nefropatii ľahkého reťazca: multicentrická retrospektívna štúdia. Krv 2020, 135, 1833–1846.

34. Eadon, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Roberts, AR; Greene, životopis; Hallab, A.; Hart, KJ; Lipp, S.; Perez-Ledezma, C.; Omar, KO; a kol. Histopatológia obličiek a predikcia zlyhania obličiek: Retrospektívna kohortová štúdia. Am. J. Kidney Dis. 2020, 76, 350–360.

35. Silliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelher, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Pozemok, KJ; Hansen, KC Proteomické analýzy ľudskej plazmy: Venuša verzus Mars. Transfúzia 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluch, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmán, R.; a kol. Cytoskeletálny transgelín 2 prispieva k rozpínavosti tukového tkaniva a imunitnej funkcii závislej od pohlavia. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

37. Zeidan, A.; Swärd, K.; Nordström, I.; Ekblad, E.; Zhang, JC; Parmáček, MS; Hellstrand, P. Ablácia SM22 znižuje kontraktilitu a obsah aktínu v hladkom svale myšej cievy. FEBS Lett. 2004, 562, 141–146.

38. Shapland, C.; Hsuan, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Purifikácia a vlastnosti transgelínu: Aktín gelujúci proteín citlivý na transformáciu a zmenu tvaru. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065–1073.

39. Yamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Shibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Štruktúra a expresia ľudského génu SM22, priradenie génu k chromozómu 11 a potlačenie aktivity promótora metyláciou cytozínovej DNA. J. Biochem. 1997, 122, 157–167.

40. Yin, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelin-2: Biochemické a klinické dôsledky pri rakovine a astme. Trends Biochem. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) v liečbe mnohopočetného myelómu. Ther. Clin. Risk Manag. 2006, 2, 271–279.

42. Bolomsky, A.; Húbl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Schlangen, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fritz, V.; Willheim, M.; a kol. Expresia IKAROS v odlišných populáciách buniek kostnej drene ako kandidátsky biomarker pre výsledok liečby lenalidomidom dexametazónom pri mnohopočetnom myelóme. Am. J. Hematol. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskill, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Lin, E.; Yu, J.; Aronow, BJ; Potter, SS; Gomez, RA gény, ktoré udeľujú identitu renínovej bunky. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 2213–2225.

44. Kotla, V.; Goel, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivek, K.; Das, B.; Verma, A. Mechanizmus účinku lenalidomidu pri hematologických malignitách. J. Hematol. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; a kol. SM22 potláča zápal vyvolaný cytokínmi a transkripciu kinázy indukujúcej NF-KB (Nik) moduláciou transkripčnej aktivity SRF v bunkách hladkého svalstva ciev. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazur ˙Zórawska 5 , Marcin ˙Zórawski 1, Ma1ewicz asa 1, Jacek A . Małyszko 7 , Ryszard Dro˙zd˙z 5 a Katarzyna Krzanowska 1,

1 predseda a katedra nefrológie, Jagellonská univerzita Medical College, 30-688 Kraków, Poľsko; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (kB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Oddelenie nefrológie, dialýzy a interného lekárstva, Lekárska univerzita vo Varšave, 02-091 Varšava, Poľsko; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Katedra lekárskej diagnostiky, Jagellonská univerzita Medical College, 30-688 Kraków, Poľsko; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); {{3 HODINY POPOLUDNÍ); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 predseda a katedra hematológie, Jagellonská univerzita Medical College, 31-501 Kraków, Poľsko; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Prvá klinika nefrológie a transplantológie s dialyzačným oddelením, Lekárska univerzita v Bialystoku, 15-540 Bialystok, Poľsko; jacek.malyszko@umb.edu.pl