Časť Ⅱ: Patológia biosyntézy aldosterónu a jej pôsobenie

Patológia účinkov aldosterónu

Pôsobenie aldosterónu v ľudských pľúcach a jeho poruchy

Prvýkrát uvádzame expresiu 11 -HSD2 v stĺpcovom epiteli dýchacích jemných priedušiek ľudských pľúc, lokalizovanom spolu s MR, čo tiež naznačuje, že aldosterón sa môže podieľať na lokálnej alebo in situ regulácii sodík a voda v ľudských pľúcach. Na modeloch potkanov sa tiež uvádza, že aldosterón zvyšuje hladiny mRNA a proteínov Na plus, K plus -ATPázy a následne zvyšuje klírens pľúcneho edému. Okrem toho bol zaznamenaný väčší nárast expresie {{4}HSD2 v pľúcnom tkanive plodu v porovnaní s pľúcami dospelých, aby sa predišlo potenciálne škodlivým účinkom nadbytku glukokortikoidov a aby sa ďalej indukovalo zadržiavanie tekutín v dýchacích cestách, aby sa stimuloval ich rast. Je obzvlášť zaujímavé poznamenať, že sa uvádza, že aldosterón sa podieľa aj na karcinogenéze pľúc. Je známe, že glukokortikoidy inhibujú tumorigenézu pľúc prostredníctvom cyklooxygenázy-2-sprostredkovanej dráhy. Inhibícia 11 -HSD2 by teda mohla mať protinádorové účinky spojené so zvýšenými hladinami tkanivovo aktívnych glukokortikoidov a zníženou expresiou COX-2 v pľúcnom tkanive. Okrem toho blokátory RAAS v kombinácii so systémovou liečbou pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc zlepšili klinické výsledky pacientov. Pôsobenie aldosterónu, ako aj 11 -HSD2 možno teda považovať za jeden zo zlých prognostických faktorov u pacientov s rakovinou pľúc a v súčasnosti prebiehajú štúdie v tejto zaujímavej oblasti. Úloha aldosterónu na kardiovaskulárny systém a jeho poruchy

Pôvodne sa predpokladalo, že aldosterón reguluje homeostázu sodíka a vody v tele hlavne prostredníctvom svojho pôsobenia v obličkách. Výsledky niekoľkých štúdií však ukázali, že aldosterón priamo indukuje myokardiálnu a vaskulárnu fibrózu, čo vedie k zvýšenej morbidite a mortalite nezávisle od systémovej hypertenzie alebo abnormálneho stavu elektrolytov. Uvádza sa, že fibróza srdcového tkaniva závislá od aldosterónu je sprostredkovaná aktiváciou NADPH oxidázy, produkciou reaktívnych foriem kyslíka v tkanive myokardu (ROS) v dôsledku pôsobenia aldosterónu a prozápalovými mediátormi. Na modeli infarktu myokardu u potkanov viedol infarkt myokardu k 2-násobnému zvýšeniu hladín mRNA aldosterónsyntázy (CYP11B2) a 3{6}}násobnému zvýšeniu hladín aldosterónu v plazme. U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli tiež zistené zvýšené hladiny MR mRNA a proteínov v ľavej komore zlyhávajúceho srdca. Zvýšená expresia MR bola tiež hlásená v tkanive predsiení od pacientov s fibriláciou predsiení. Okrem toho sa 11 -HSD2 nadmerne exprimuje v ľavej komore potkanov s fibrózou myokardu a v tkanive predsiení od pacientov s fibriláciou predsiení. Je potrebné poznamenať, že hladiny mRNA kolagénu typu 1 a typu 3 boli významne vyššie u spontánne hypertenzných potkanov náchylných na mŕtvicu ako u kontrolných potkanov. V normálnych srdciach sú kardiomyocyty neustále obsadené endogénnymi glukokortikoidmi v dôsledku relatívne nízkych hladín expresie 11 -HSD2. Endogénna MR obsadzovaná glukokortikoidmi teda môže poskytnúť ochranný účinok v porovnaní s aktiváciou MR sprostredkovanou aldosterónom, aj keď v tomto smere existuje kontroverzia. Okrem toho sa uvádza, že liečba blokátorom MR spironolaktónom významne znižuje riziko úmrtia sekundárneho k progresívnemu zlyhaniu sluchu a náhlej smrti pri zlyhaní srdca a zlepšuje rôzne príznaky srdcového zlyhania. Je to spôsobené najmä stratou draslíka sprostredkovanou spironolaktónom a prevenciou fibrózy myokardu.

Ak chcete kúpiť, kliknite semprodukty doplnkov Cistanche

Účinky aldosterónu na bunky hladkého svalstva ciev a ich význam pri vaskulopatii

Prítomnosť MR v ľudskom cievnom systéme bola prvýkrát zaznamenaná v roku 1986 Sasano et al. Následne sa uvádza, že MR je prítomný nielen v endotelových bunkách ľudského cievneho systému, ale aj v bunkách hladkého svalstva. Remodelácia cievnej štruktúry bola tiež hlásená v malých rezistentných stredne veľkých artériách u pacientov s primárnym aldosteronizmom v porovnaní s pacientmi s primárnou hypertenziou, čo naznačuje, že MR v bunkách hladkého svalstva môže priamo sprostredkovať proces vaskulárnej remodelácie. Predtým sme tiež preukázali, že aldosterón podporuje expresiu MDM2, jadrového proteínu zapojeného do prevencie bunkového cyklu sprostredkovaného p53-, ktorý je následne oslabený blokátorom aldosterónového receptora eplerenónom. Okrem toho naše výsledky in vivo tiež ukázali, že expresia MDM2 bola významne vyššia v bunkách hladkého svalstva malých tepien APA ako v nefunkčných adenómoch a normálnych nadobličkách. Aldosterónom sprostredkovaná vaskulárna remodelácia bola tiež hlásená v bunkách hladkého svalstva MR knockout myších modelov. Okrem toho boli dráhy sprostredkované MR tiež spojené s 11 -aktivitou HSD2, aj keď pri nízkych hladinách expresie. Uvádza sa tiež, že MR sa podieľa na proliferácii SMC prostredníctvom signalizácie Rho-kinázy, signalizácie placentárneho rastového faktora, gal{{ 10}} a int-alpha 5 dráh. Vyššie uvedené zistenia naznačujú, že antagonisty MR hrajú kľúčovú úlohu v prevencii vaskulárnej prestavby a rozvoja ďalšieho kardiovaskulárneho ochorenia nezávisle od hladín aldosterónu v plazme.

Aldosterón Účinky na chronické ochorenie obličiek

Už predtým sme uviedli, že prevalencia chronického ochorenia obličiek (CKD) u pacientov s PA bola významne nižšia pred liečbou PA ako po liečbe počas 12-mesačného obdobia sledovania. Pacienti s adenómom produkujúcim aldosterón a bilaterálnym hyperaldosteronizmom (BHA) mali zvýšenú prevalenciu CKD v dôsledku zníženej odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR), ktorá dosiahla približne 20 percent. Vyššie uvedené výsledky tiež naznačujú významný vplyv PA na patogenézu CKD. Uvádza sa, že zvýšené plazmatické hladiny aldosterónu sú jedným z hlavných rizikových faktorov pre rozvoj poškodenia ľudských obličiek, ktoré môže byť oslabené terapiou antagonistami MR. Napríklad histologicky potvrdené poškodenie obličiek u pacientov s APA je výraznejšie, ako sa očakávalo z predoperačného hodnotenia obličiek. Aktivácia MR môže tiež spôsobiť renálnu endoteliálnu dysfunkciu charakterizovanú zápalovou aktiváciou, zhoršenou vazodilatáciou a fibrózou. Okrem toho môže glomeruloskleróza sprostredkovaná MR znížiť kapacitu okysličovania kapilár, čo v konečnom dôsledku vedie k ischemickému poškodeniu obličiek. Bolo tiež hlásené, že spironolaktón, jeden z blokátorov MR, zmierňuje pokles eGFR a závažnosť histopatologických lézií, čím v konečnom dôsledku chráni pacientov pred potenciálnym ischemickým poškodením obličiek. Bolo tiež hlásené, že spironolaktón má renoprotektívne účinky znížením proteinúrie. Uvádza sa, že eplerenón, ďalší antagonista MR s oslabenými účinkami pri CKD, je selektívnejší pre MR v porovnaní so spironolaktónom, ktorý sa tiež viaže na progesterónové receptory. Eplerenón je novovyvinutý antagonista MR, ktorý je selektívnejší pre MR v porovnaní so spironolaktónom a eplerenónom a jeho antihypertenzný účinok bol preukázaný v štúdiách in vitro. Výsledky klinických štúdií fázy III s eplerenónom tiež preukázali jeho účinnosť nielen u pacientov s hypertenziou, ale aj u pacientov s diabetom 2. typu a mikroalbuminúriou, čo by tiež mohlo urobiť z eplerenónu možnosť liečby pacientov s CKD.

Bylinka Cistanche

Patológia primárneho aldosteronizmu

Primárny aldosteronizmus predstavuje 5-10 percent všetkých pacientov s hypertenziou a je považovaný za jednu z najčastejších endokrinných porúch v tomto období. Vzhľadom na priame nepriaznivé účinky aldosterónu na rôzne tkanivá uvedené vyššie, skorá detekcia a liečba pacientov s PA je kritickejšia ako iné hypertenzné poruchy. Okrem toho, objasnenie patologických znakov skorých alebo prodromálnych lézií pri primárnom aldosteronizme je nevyhnutné na stanovenie vhodného klinického manažmentu pacientov s PA. To tiež poskytne klinický prínos pre pacientov, ktorí nespĺňajú klasické kritériá pre PA, berúc do úvahy systémové nežiaduce účinky nadbytku aldosterónu nezávisle od krvného tlaku a hladín elektrolytov v sére a vysokú frekvenciu PA v bežnej populácii. Najnovšiemu vývoju v patológii primárneho aldosteronizmu sa preto budeme venovať v ďalších častiach.

Somatické mutácie u pacientov s PA

Nový koncept v patológii PA spočíva v tom, že veľká väčšina adrenokortikálnych buniek zapojených do autonómnej produkcie a sekrécie aldosterónu má somatické mutácie v iónových kanáloch alebo pumpách, vrátane člena 5 podrodiny draslíkových kanálov J (KCNJ5), podjednotky 1D vápnikového napäťovo riadeného kanála ( CACNA1D), ATPáza Na plus / K plus transportná podjednotka 1 (ATP1A1) a ATPáza plazmatická membrána Ca2 plus transport 3 (ATP2B3), ako už bolo opísané. Vyššie uvedené výsledky tiež naznačujú význam alebo dôležitosť týchto somatických mutácií v patológii PA. Okrem toho sa uvádza, že prevalencia somatických mutácií u pacientov s PA závisí od rasy alebo etnickej príslušnosti pacienta a klinickopatologické a histopatologické znaky sa medzi somatickými mutáciami líšia. Napríklad mutácie KCNJ5 sú najbežnejšie zo všetkých somatických mutácií hlásených u pacientov s PA, ale sú tiež bežnejšie u pacientov s APA vo východnej Ázii, s prevalenciou takmer 70 percent všetkých pacientov s PA v porovnaní s 38 percentami u pacientov belochov. Na druhej strane mutácie ATP1A1 a CACNA1D boli častejšie u belochov ako u pacientov s PA vo východnej Ázii.

Mutácie v KCNJ5, kódujúce vnútorne usmerňujúci K plus kanál 4, vedú k zvýšenej permeabilite Na plus, čo zase vedie k trvalej depolarizácii bunkovej membrány buniek produkujúcich aldosterón. Táto depolarizovaná bunková membrána indukuje cytoplazmatický Ca2 plus influx ako druhého posla, ktorý nakoniec iniciuje biosyntézu aldosterónu. mutácie v CACNA1D kódujú podjednotku vápnikového kanála l-typu CaV1.3, ktorá reguluje intracelulárnu homeostázu vápnika. mutácie v géne podjednotky ATP1A1 Na plus /K plus -ATPázy 1 vedú k prítoku vápnika zmenou homeostázy sodíka a draslíka. mutácie v ATP2B3 priamo ovplyvňujú stav Ca2 plus transport v plazmatickej membráne kalciovej pumpy, čím zvyšujú hladiny cytoplazmatického vápnika. Všetky tieto menia intracelulárne hladiny Ca, čo v konečnom dôsledku vedie k nadmernej produkcii aldosterónu v mutantných bunkách.

Somatické mutácie v normálnych nadobličkách

Somatické mutácie sú prítomné nielen v APA, ale aj v APM v normálnych adrenokortikálnych ZG. Predtým sme uviedli prítomnosť somatických mutácií v 21/61 APM (34 percent) normálnych adrenokortikálnych ZG buniek, vrátane 14 mutácií CACNA1D; 3 mutácie ATP2B3, 2 mutácie ATP1A1 a 2 simultánne mutácie CACNA1D a ATP2B3. V normálnych adrenokortikálnych ZG bunkách bolo 6 mutácií CACAN1D a 2 ATP1A1 a somatické mutácie sa našli aj v 8/23 APM (35 percent). Okrem toho boli v 5 APM detegované somatické mutácie v KCNJ5 v adrenokortikálnej ZG susediacej s nepatologickými APA. Na druhej strane sa starnutie uvádza ako jeden z potenciálnych faktorov rozvoja APM, pretože počet APM v normálnych ZG sa so starnutím zvyšuje. To tiež naznačuje súvislosť medzi starnutím a somatickými mutáciami v príbuzných génoch pri vývoji ľudských adrenálnych APM, ale na objasnenie sú potrebné ďalšie štúdie.

Štandardizované Cistanche

Rozdiel medzi APM, APN a mikro APA

Rastúci počet prípadov PA sa klinicky diagnostikuje prostredníctvom odberu vzoriek z nadobličiek, ale väčšina lézií nie je vždy zistená pri rutinnom CT zobrazovaní. Tieto takzvané „CT-negatívne lézie“ zahŕňajú APDH, APN, APM a mikro APA produkujúce aldosterón, ktoré musia byť potvrdené podrobným histopatologickým vyšetrením. Ako je uvedené vyššie, tkanivové rezy zafarbené H&E dokážu histopatologicky rozlíšiť APN od APM; avšak mikro APA tiež vykazujú histologické znaky podobné APN alebo APM a uvádza sa, že sú menšie ako 10 mm v maximálnej veľkosti a sú viditeľné iba pri vyšetrení na rutinných rezoch tkaniva zafarbených H&E. Preto by definitívna diferenciácia medzi APN/APM a mikro-APA mala byť založená na podrobnej histopatologickej analýze vrátane validovanej imunohistochémie CYP11B2. Gradient vzorov imunoreaktivity CYP11B2 od vonkajších k interným je možné detegovať v netumorogénnych APN /APM, zatiaľ čo polaritu tohto jedinečného vzoru expresie CYP11B2 nemožno nikdy detegovať v tumorigénnych mikro-APA.

Potenciálne asociácie medzi APM, APN a APA

S detekciou APM boli nedávno hlásené asociácie medzi týmito léziami produkujúcimi aldosterón v každom podtype. V skutočnosti nebola hlásená žiadna zavedená prechodová dráha z jednej lézie do druhej. Naše predtým uvedené zistenia však ukazujú, že APN aj APM zdieľajú podobný profil somatických mutácií, tj mutácie CACNA1D boli detegované prevažne, hoci APM a APN tiež neboli v čase analýzy dobre rozlíšené. Vyššie uvedené výsledky tiež naznačujú, že medzi APN a APM môže existovať netumorogénna prechodová dráha. Či sa však netumorogénne APN môžu transformovať na tumorigénne APA, zostáva neznáme, pretože hlavný vzor somatických mutácií APA KCNJ5 sa porovnáva s hlavným vzorom somatických mutácií APN CACNA1D.

Morfológia adenómu produkujúceho aldosterón

Normálna kôra nadobličiek pozostáva zo ZG, ZF a retikulárnej zóny (ZR) zvonku dovnútra, ale keď sa normálne adrenokortikálne bunky diferencujú alebo sa vyvinú do uzlín alebo nádorov, vrátane lézií produkujúcich aldosterón, bunky týchto lézií sú zvyčajne komplexná zmes buniek, ktoré napodobňujú normálne kortikálne bunky, najmä bunky ZF a ZR. Nedávno sme spomenuli tieto bunky, ktoré napodobňujú bunky ZF a ZG / ZR ako číre a kompaktné bunky, a nie bunky ZG alebo ZF podobné, aby sa predišlo potenciálnemu zmätku a možno sa odvolávali na funkčné charakteristiky vyššie uvedených výrazov. Husté bunky majú relatívne vysoké jadro a slabé cytoplazmatické eozinofilné lipidy. Naproti tomu číre bunky majú relatívne nízky pomer jadra k cytoplazme a cytoplazmu bohatú na lipidy. V APA sme predtým demonštrovali, že mutantné APA KCNJ5 pozostávali hlavne z čírych buniek v porovnaní s APA divokého typu KCNJ5. Okrem toho relatívna intenzita imunitnej odpovede CYP11B2 významne a pozitívne korelovala s počtom čistých buniek, najmä v mutantných APA KCNJ5. Na druhej strane sme tiež demonštrovali, že ATP1A1 a CACNA1D mutantné APA pozostávali z viac hustých buniek ako z čírych buniek. Na rozdiel od toho ATP2B3 mutantné APA pozostávali hlavne z hyalínových nádorových buniek v rovnakom rozsahu ako mutantné APA KCNJ5. V APM alebo APN 13 z 32 uzlín alebo mikronodulov pozostávalo hlavne z hustých buniek a 18 z 32 uzlín pozostávalo hlavne z čírych buniek. Dominantný genotyp CACNA1D mal nižší pomer hyalínových buniek k hustým bunkám v porovnaní s APA s dominantným genotypom mutácie KCNJ5. lézie produkujúce aldosterón v APDH pozostávali z morfologicky normálnych buniek ZG, nie z hustých alebo hyalínnych buniek.

Extrakt z cistancheaCistanche prášok

Klinickopatologické korelácie lézií produkujúcich aldosterón

APA a BHA predstavujú prevažnú väčšinu klinicky zjavných prípadov PA, čo zvyčajne nepredstavuje diagnostické ťažkosti pre väčšinu lekárov, ktorí sa starajú o pacientov s PA. Avšak u niektorých pacientov s potlačenou aktivitou plazmatického renínu, ale normálnymi alebo mierne zvýšenými hladinami aldosterónu v plazme bolo hlásené, že majú normálny krvný tlak. APM sa zvyčajne detegujú v normálnej adrenokortikálnej ZG, čo vedie k fyziologickej produkcii aldosterónu. Uvádza sa však, že APM sa nachádzajú aj v normálnych ZG susediacich s léziami APA, čo naznačuje, že APM sú nezávislé od Autorenu. Okrem toho, ako je uvedené vyššie, APM často podliehajú somatickým mutáciám a ich počet sa zvyšuje s vekom. Vyššie uvedené zistenia naznačujú, že fyziologické APM závislé od renínu sa môžu vyvinúť na patologické APM závislé od renínu v dôsledku starnutia alebo genetických porúch, čo by mohlo tiež vysvetliť normálny krvný tlak v PA. Okrem toho bola oblasť APM alebo APN väčšia u pacientov s IHA ako u normálnych pacientov, čo naznačuje, že patologické APM môžu byť tiež spojené so zmenou z normálnej na dominantnú PA, ale na objasnenie sú potrebné ďalšie štúdie.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Jasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3a Hironobu Sasano¹.

1. Katedra patológie, Univerzita Tohoku, Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japonsko

2. Divízia klinickej hypertenzie, endokrinológie a metabolizmu, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japonsko

3. Divízia nefrológie, endokrinológie a vaskulárnej medicíny, Univerzitná nemocnica Tohoku, Sendai, Miyagi, Japonsko

4. Divízia patológie, Lekárska fakulta, Tohoku Medical and Pharmaceutical University, Sendai, Miyagi, Japonsko

5. Katedra patológie a histotechnológie, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japonsko