Časť Ⅰ Statíny znižujú riziko hepatocelulárneho karcinómu u pacientov s chronickým ochorením obličiek a konečným štádiom ochorenia obličiek: 17-ročná longitudinálna štúdia

Abstraktné

Hepatocelulárny karcinóm (HCC) je najčastejšou rakovinou u pacientov v konečnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) na Taiwane. Nie je jasné, či liečba statínmi súvisí s rizikom HCC u hyperlipidemických pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD) a ESRD. Pomocou údajov o poistných nárokoch na základe populácie z Taiwanu sme identifikovali hyperlipidemických pacientov, ktorí v rokoch 1999–2015 užívali alebo neužívali statíny (677 364 oproti 867 707). Spomedzi nich boli podľa funkcie obličiek stanovené tri páry statínových a nestatínových kohort so zodpovedajúcim skóre sklonu: 413, 867 párov s normálnou funkciou obličiek (NRF), 46 851 párov s CKD a 6372 párov s ESRD. Incidencia HCC sa do konca roka 2016 porovnávala medzi statínovými a nestatínovými kohortami, medzi užívateľmi hydrofilných statínov (HS) a lipofilných statínov (LS) a medzi statín-ezetimibovou kombinovanou terapiou (SECT) a statínovou monoterapiou (SM ) používateľov. Incidencia HCC sa progresívne zvyšovala od NRF k CKD a ESRD skupinám a bola nižšia v statínovej kohorte ako v nestatínovej, pričom rozdiely v incidencii na 10,{20}} osoborokov sa zvýšili z (7,77 vs. 21,4) v skupine NRF na (15,8 vs. 37,1) v skupine CKD na (19,1 vs. 47,8) v skupine ESRD. Výskyt sa zvyšoval s vekom, ale Coxova metóda odhadnutá pomery rizika ukázala vyššiu účinnosť statínov u starších pacientov. Medzi užívateľmi statínov bol výskyt HCC nižší u užívateľov HS ako u užívateľov LS a nižší u užívateľov SECT ako u užívateľov SM, ale rozdiel bol významný len v skupine NRF. Hyperlipidemickí pacienti s CKD a ESRD užívajúci statíny majú znížené riziko HCC; účinnosť liečby je lepšia pre používateľov HS ako pre používateľov LS a pre používateľov SECT ako pre používateľov SM, ale nie významná.

Kľúčové slová

chronické zlyhanie obličiek; hepatocelulárny karcinóm; inhibítory hydroxymetylglutaryl-CoA reduktázy; renálna dialýza; retrospektívna kohortová štúdia; statíny.

Ak chcete vedieť, kliknite semaké sú výhody Cistanche pre obličky

Úvod

Riziko vzniku rakoviny je u dialyzovaných pacientov vyššie ako u bežnej populácie, pričom zvýšené riziko je až 70 percent [1–3]. Medzi rakovinami môže byť riziko hepatocelulárneho karcinómu (HCC) o 20 až 60 percent vyššie u dialyzovanej populácie ako u bežnej populácie [1–3]. HCC je jedným z najbežnejších druhov rakoviny na celom svete za posledné desaťročia, v roku 2020 sa vyskytlo viac ako 900 000 prípadov [4]. Taiwan má najvyššiu incidenciu a prevalenciu konečného štádia renálneho ochorenia (ESRD) na svete [5]. Na Taiwane je HCC najčastejšou formou rakoviny diagnostikovanou u dialyzovaných pacientov [6]. Štúdie uvádzajú, že dialyzovaní pacienti s infekciou hepatitídou B, hepatitídou C a cirhózou, nealkoholickým stukovatením pečene (NAFLD) a alkoholickým ochorením pečene majú zvýšené riziko vzniku HCC [7–10]. V posledných rokoch sa objavil meniaci sa scenár rizikových faktorov HCC so zvyšujúcim sa podielom rizika HCC súvisiaceho s nevírusovým metabolickým ochorením pečene. Talianska celoštátna štúdia nedávno uviedla, že riziko HCC môže byť zvýšené až o 37 percent v súvislosti s pacientmi s NAFLD, ktorí majú vyššiu šancu užívať statíny [11].

Statíny sú v súčasnosti najpoužívanejšou skupinou liekov na zníženie cholesterolu, ktoré môžu poskytnúť klinický prínos pri znižovaní kardiovaskulárnych príhod a zvyšovaní dlhodobého prežívania [12]. Statíny majú tiež pleiotropné účinky, ako sú protizápalové, antioxidačné a antiproliferatívne účinky [13–16]. Avšak Collins a spol. v komplexnom prehľade uviedol, že liečba statínmi nemusí poskytnúť pacientom s rakovinou žiadne klinické výhody [17]. Novší výskum uvádza protirakovinovú účinnosť statínov na niekoľko druhov rakoviny, vrátane rakoviny vaječníkov, rakoviny prostaty a HCC [18–20]. Systémové prehľady a metaanalýzy tiež uvádzajú, že liečba statínmi môže znížiť viac ako 40 percent incidencie HCC v bežnej populácii [20,21].

Zostáva nejasné, či je liečba statínmi spojená so zníženým rizikom HCC u hyperlipidemických pacientov s CKD a ESRD. V tejto štúdii sme sa zamerali na vyplnenie medzery v dôkazoch vykonaním štúdie zodpovedajúcej populačnému skóre sklonu, porovnávajúc riziko HCC medzi hyperlipidemickými pacientmi so statínovou terapiou a bez nej, s použitím údajov o poistných nárokoch z Taiwanu. Účinnosť statínov bola hodnotená u troch skupín poistencov: jedincov s normálnou funkciou obličiek (NRF), chronickým ochorením obličiek (CKD) a ESRD. Porovnali sme účinnosť liečby medzi celkovými statínovými a nestatínovými kohortami, medzi užívateľmi hydrofilných statínov (HS) a lipofilných statínov (LS) a medzi užívateľmi kombinovanej liečby statín-ezetimib (SECT) a monoterapie statínmi (SM).

Extrakt z cistanche a prášok z cistanche

Materiály a metódy

1. Zdroj údajov

Použili sme databázu Health and Welfare Data Science Center pre celú populáciu získanú od Ministerstva zdravotníctva a sociálnej starostlivosti Taiwanu, ktorá pozostáva z Národnej databázy výskumu zdravotného poistenia (NHIRD), Registra pre katastrofické choroby a Registra úmrtí. Informácie dostupné v NHIRD zahŕňali demografický stav poistenej populácie, ambulantné nároky a nemocničné nároky pozostávajúce z lekárskych ošetrení, liekov a nákladov. Tieto údaje boli prepojené pomocou prekódovaných identifikácií na ochranu súkromia poistencov. Klasifikácia liekov a chorôb bola v súlade s klasifikačným systémom Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) a 9. revíziou Medzinárodnej štatistickej klasifikácie chorôb a súvisiacich zdravotných problémov (ICD-9) pre choroby pred rokom 2016 a ICD-10 od roku 2016 . Táto štúdia bola schválená Etickým výborom pre výskum Čínskej lekárskej univerzity a nemocnice (CRREC-107-021) a kresťanskej nemocnice Ditmanson Medical Foundation Chiayi (CYCH-IRB-2019063).

2. Predmety štúdie

Z databázy sme identifikovali 4 518 976 pacientov s hyperlipidémiou (ICD-9: 272/1CD-10: E780-E785) z 1999-2015. Spomedzi 3 161 271 pacientov (-70 percent), ktorí dostávali statínovú liečbu, 1 101 996 pacientov užívalo liek nepretržite najmenej 90 dní (obrázok 1). Vylúčili sme pacientov vo veku rokov<40 or >80 (n=103 946), pacientov s anamnézou ESRD alebo CKD menej ako 90 dní (n=312, 201), HIV (n=609) alebo transplantáciou obličky ( n=946). Pacienti zomreli na začiatku (n=465), pacienti s anamnézou rakoviny pečene (n=3022) a pacienti s ESRD bez informácií o dialýze (n=3443) boli tiež vylúčeníCelkovo, {{11 }} pacienti boli stratifikovaní do troch statínových podkohort na základe funkcie obličiek: pacienti s NRF, s nedialyzovaným CKD a s ESRD. Ako indexový dátum bol určený 91. deň liečby statínmi.

Použitím vylučovacích kritérií podobných statínovej kohorte sme identifikovali 867 707 pacientov bez statínovej liečby vhodných pre nestatínové podskupiny. Dátum indexu bol náhodne priradený každej osobe s dátumom medzi 91. dňom po diagnóze hyperlipidémie a dátumom úmrtia. Hyperlipidemickí pacienti bez statínovej terapie boli tiež klasifikovaní do troch podskupín podľa funkcie obličiek, ako je znázornené na obrázku 1. Z každej podskupiny sme ďalej náhodne vybrali nestatínovú kohortu s veľkosťou vzorky podobnou zodpovedajúcej statínovej podskupine, frekvenciu zodpovedajúcu sklonu skóre (PS). PS sa vypočítalo pomocou viacrozmernej logistickej regresie na základe stavu funkcie obličiek s informáciami o veku, pohlaví, mesačnom príjme, životnej oblasti, komorbidite a roku s hyperlipidémiou diagnostikovanou v podskupine NRF. V podskupine CKD sme na úpravu pridali rok diagnózy CKD. V podskupine ESRD sme na úpravu ďalej pridali rok diagnózy ESRD a typ dialýzy.

účinky Cistanche

3. Výsledok a komorbidita

All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36 300 NTD), životná oblasť (sever, stred, juh, východ a mimo ostrovov), komorbidita a užívanie metformínu sa považovali za kovariáty. Zaradili sme diabetes (DM), hypertenziu, nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD), ochorenia pečene súvisiace s alkoholom (ALD), infekciu vírusom hepatitídy B (HBV), infekciu vírusom hepatitídy C (HCV) a cirhózu ako komorbidity, ktoré môžu byť spojené s výsledkami. Všetky komorbidity boli definované do jedného roka pred dátumom indexu.

4. Štatistická analýza

Analýza údajov najprv porovnávala základné distribúcie demografického stavu, komorbidít a skóre sklonu medzi každým párom statínových a nestatínových kohort v 3 renálnych skupinách NRF, CKD a ESRD. Vypočítali sme štandardizovaný rozdiel každej premennej medzi každým párom kohort. Kumulatívna incidencia HCC bola odhadnutá a vynesená do grafu pre každú kohortu pomocou funkcie kumulatívneho výskytu a na preskúmanie rozdielu medzi každým párom kohort sa použil Grayov test. Incidencia bola vypočítaná ako počet prípadov HCC vydelený súčtom sledovaných osoborokov v každej kohorte. Incidencia HCC sa vypočítala podľa veku (45–54, 55–64 a 65–80 rokov) pre každú renálnu skupinu. Coxova regresná analýza proporcionálnych rizík sa použila na odhadnutie pomeru rizika (aHR) a 95-percentného intervalu spoľahlivosti (CI) HCC upravenej pre statínovú kohortu k nestatínovej kohorte podľa veku s tromi modelmi úpravy: kontrola zhodného páru v modeli 1. Berúc do úvahy, že lekári môžu zmeniť alebo zastaviť predpisovanie statínov, na odhad aHR HCC v modeli 2 sme použili časovo závislú Coxovu metódu. Ďalej sme hodnotili pomer subdistribúcie rizika (SHR) HCC, ktorý zodpovedá konkurenčnému riziku úmrtia v modeli 3. Kvôli obmedzeniu výpočtovej efektivity sme náhodne vybrali 1/10 párových pacientov v podskupine NRF na posúdenie aHR v modeloch 2 a 3. Tiež sme vypočítali užívateľov hydrofilných statínov (HS) a užívateľov lipofilných statínov (LS) na ne aHR užívateľov statínov a vypočítaných užívateľov SECT a užívateľov SM na aHR užívateľov bez statínov. Pravastatín a rosuvastatín boli typmi HS a simvastatín, lovastatín, fluvastatín, atorvastatín, cerivastatín a pitavastatín boli typy LS, ktoré bolo možné predpisovať pacientom. Všetky štatistické testy boli obojstranné a štatistická významnosť bola definovaná ako p-hodnota < 0,05. Všetky analýzy používali SAS, verzia 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Cistanche pilulky

Referencie

1. Maisonneuve, P.; Agodoa, L.; Gellert, R.; Stewart, JH; Buccianti, G.; Lowenfels, AB; Wolfe, RA; Jones, E.; Disney, AP; Briggs, D.; a kol. Rakovina u pacientov na dialýze pre konečné štádium ochorenia obličiek: medzinárodná spoločná štúdia. Lancet 1999, 354, 93-99.

2. Lin, HF; Li, YH; Wang, CH; Chou, CL; Kuo, DJ; Fang, TC Zvýšené riziko rakoviny u chronických dialyzovaných pacientov: populačná kohortová štúdia na Taiwane. Nephrol. Vytočiť. Transplantácia. 2012, 27, 1585–1590.

3. Kwon, SK; Han, JH; Kim, HY; Kang, G.; Kang, M.; Kim, YJ; Min, J. Výskyt a charakteristiky rôznych druhov rakoviny u pacientov na dialýze: Kórejská národná štúdia. J. Korean Med. Sci. 2019, 34, e176.

4. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Odhady výskytu a úmrtnosti na celom svete pre 36 druhov rakoviny v 185 krajinách. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

5. Výročná správa o údajoch USRDS 2020: Epidemiológia ochorenia obličiek v Spojených štátoch amerických; Národné inštitúty zdravia, Národný inštitút pre diabetes a choroby tráviaceho traktu a obličiek: Bethesda, MD, USA, 2020.

6. Taiwanská nefrologická spoločnosť; Národný inštitút pre výskum zdravia. 2020 ochorenie obličiek na Taiwane, výročná správa; Hwang, SJ, Ed.; Taiwanská nefrologická spoločnosť: Taipei, Taiwan, 2021; p. 464. (v čínštine)

7. Fabrizi, F.; Cerutti, R.; Alfieri, CM; Ridruejo, E. Aktualizácia hepatocelulárneho karcinómu pri chronickom ochorení obličiek. Rakoviny 2021, 13, 3617.

8. Tung, CF; Yang, DY; Hu, WH; Peng, YC; Chow, WK; Chen, GH Charakteristika hepatocelulárneho karcinómu u hemodialyzovaných pacientov v endemickej oblasti hepatitídy B. Hepatogastroenterológia 2003, 50, 1564–1568.

9. Henderson, WA; Shankar, R.; Gill, JM; Kim, KH; Ghany, MG; Sanderson, M.; Butt, AA Hepatitída C progredujúca do hepatocelulárneho karcinómu: Dialyzovaný pacient HCV v dileme. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 59–64.

10. Younossi, ZM; Otgonsuren, M.; Henry, L.; Venkatesan, C.; Mishra, A.; Erario, M.; Hunt, S. Asociácia nealkoholického tukového ochorenia pečene (NAFLD) s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) v Spojených štátoch od roku 2004 do roku 2009. Hepatology 2015, 62, 1723–1730.

11. Garuti, F.; Neri, A.; Avanzato, F.; Gramenzi, A.; Rampoldi, D.; Rucci, P.; Farinati, F.; Giannini, EG; Piscaglia, F.; Rapaccini, GL; a kol. Meniaci sa scenár hepatocelulárneho karcinómu v Taliansku: Aktualizácia. Liver Int. 2021, 41, 585–597.

12. Palmer, SC; Navaneethan, SD; Craig, JC; Johnson, DW; Perkovič, V.; Hegbrant, J.; Strippoli, inhibítory GF HMG CoA reduktázy (statíny) pre ľudí s chronickým ochorením obličiek, ktoré nevyžadujú dialýzu. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, CD007784.

13. Kuzyk, CL; Anderson, CC; Roede, JR Simvastatín indukuje oneskorenú apoptózu prostredníctvom narušenia glykolýzy a mitochondriálneho poškodenia v bunkách neuroblastómu. Clin. Prekl. Sci. 2020, 13, 563–572.

14. Barbalata, CI; Tefas, LR; Achim, M.; Tomuta, I.; Porfire, AS Statíny pri znižovaní rizika a liečbe rakoviny. Svet J. Clin. Oncol. 2020, 11, 573–588.

15. Sheikholeslami, K.; Ali Sher, A.; Lockman, S.; Kroft, D.; Ganjibakhsh, M.; Nejati-Koshki, K.; Shojaei, S.; Ghavami, S.; Rastegar, M. Simvastatín indukuje apoptózu v bunkách meduloblastómového mozgového nádoru prostredníctvom mevalonátových kaskádových prenylačných substrátov. Rakoviny 2019, 11, 994.

16. Tilija Pun, N.; Jeong, CH Statín ako potenciálny chemoterapeutický prostriedok: Aktuálne aktualizácie ako monoterapia, kombinovaná terapia a liečba protirakovinovej rezistencie voči liekom. Pharmaceuticals 2021, 14, 470.

17. Collins, R.; Reith, C.; Emberson, J.; Armitage, J.; Baigent, C.; Blackwell, L.; Blumenthal, R.; Danesh, J.; Smith, GD; DeMets, D.; a kol. Interpretácia dôkazov o účinnosti a bezpečnosti liečby statínmi. Lancet 2016, 388, 2532–2561.

18. Göbel, A.; Zinna, VM; Dell'Endice, S.; Jaschke, N.; Kuhlmann, JD; Wimberger, P.; Rachner, TD Protinádorové účinky inhibície mevalonátovej dráhy pri rakovine vaječníkov. BMC Cancer 2020, 20, 703.

19. Allott, EH; Ebot, EM; Vak, KH; Gonzalez-Feliciano, AG; Markt, SC; Wilson, KM; Ahearn, TU; Gerke, TA; Downer, MK; Rider, JR; a kol. Použitie statínov je spojené s nižším rizikom PTEN-Null a smrteľnej rakoviny prostaty. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 1086–1093.

20. Islam, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Použitie statínu a riziko hepatocelulárneho karcinómu: Metaanalýza observačných štúdií. Rakoviny 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Môže liečba statínmi znížiť riziko hepatocelulárneho karcinómu? Systematický prehľad a metaanalýza. Technol Cancer Res. Zaobchádzať. 2020, 19, 1533033820934881.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 a Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1. Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2. Riadiaci úrad pre zdravotné údaje, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3. Katedra potravinovej výživy a biotechnológie zdravia, Ázijská univerzita, Taichung 413, Taiwan

4. Divízia rodinného lekárstva, Ditmansonova lekárska nadácia Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan; 07673@cych.org.tw

5. Absolvent Inštitútu klinickej medicíny, College of Medicine, Čínska lekárska univerzita, Taichung 404, Taiwan

6. Institute of Population Health Sciences, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Taiwan

7. Oddelenie rodinného lekárstva, Min-Sheng General Hospital, Taoyuan 330, Taiwan

8. Department of Medical Research, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan

9. Katedra ošetrovateľstva, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10. Divízia nefrológie, oddelenie vnútorného lekárstva, Ditmansonova lekárska nadácia Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan