Časť Ⅰ: Patológia biosyntézy aldosterónu a jeho pôsobenie
Apr 14, 2023
Abstraktné
Aldosterón hrá kľúčovú úlohu v systéme renín-angiotenzín-aldosterón na udržanie objemu tekutín a homeostázy metabolizmu elektrolytov. Účinok aldosterónu je sprostredkovaný mineralokortikoidným receptorom a 11 -hydroxysteroid dehydrogenázou typu 2 (11 -HSD2). Jeho nadmerné pôsobenie môže spôsobiť okrem chronického ochorenia obličiek priamo poškodenie tkaniva v cieľových orgánoch, ako je fibróza myokardu a ciev. Bolo tiež hlásené, že nadmerný účinok aldosterónu je spojený s nerovnováhou metabolizmu elektrolytov pri zápalovom ochorení čriev a rozvojom pľúcneho ochorenia. Aldosteronizmus je spočiatku klasifikovaný ako primárny a sekundárny. Primárny aldosteronizmus je bežnejší a je známe, že vedie k sekundárnej hypertenzii a následnému kardiovaskulárnemu poškodeniu. Primárny aldosteronizmus sa tiež delí na rôzne podtypy, pričom aldosterón produkujúce adenómy sú najbežnejšie a predstavujú väčšinu jednostranného primárneho aldosteronizmu. Obojstrannému aldosteronizmu dominuje difúzna hyperplázia produkujúca aldosterón a malé uzliny alebo uzliny produkujúce aldosterón ako hlavné podtypy. Všetky tieto lézie produkujúce aldosterón majú somatické mutácie vrátane KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 a ATP2B3, pričom všetky sú spojené s nadmernou produkciou aldosterónu. Spomedzi vyššie uvedených mutácií sú somatické mutácie v KCNJ5 najčastejšie v adenómoch produkujúcich aldosterón a väčšinou sa skladajú z čírych buniek s hojnou expresiou aldosterónsyntázy. Naproti tomu mutácie cacna1d v uzloch produkujúcich aldosterón alebo uzloch produkujúcich aldosterón sa často nachádzajú nielen u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, ale aj v glomerulárnej oblasti normálnych nadobličiek, čo môže nakoniec viesť k autonómnej produkcii aldosterónu, čo vedie k normálnej alebo zjavnej primárnej hyperaldosteronizmus, ale podrobnosti o ňom zostávajú nejasné.
Kľúčové slová
aldosterón; 11 -hydroxysteroid dehydrogenáza; mineralokortikoidný receptor; patológia; primárny aldosteronizmus;Extrakt z cistanche.
Ak chcete kúpiť, kliknite semDoplnky Cistanche
Úvod
Aldosterón je kľúčovou zložkou systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS), udržiava homeostázu objemu tekutín a metabolizmu elektrolytov (Laragh et al. 1972, Laragh a Sealey 2011, Patel et al. 2017) a je produkovaný v nadobličkách glomerulárnej zóny (ZG) kôry. Aldosterón sa môže viazať na mineralokortikoidný receptor (MR) a regulovať reabsorpciu vody, sodíka a draslíka (Booth a kol. 2002; Nakamura a kol. 2016; Seccia a kol. 2018). MR však môžu byť aktivované nielen mineralokortikoidmi, ako je aldosterón, ale aj glukokortikoidmi vrátane kortizolu a kortikosterónu, pretože majú podobnú väzbovú afinitu ako MR (Krozowski a Funder 1983; Arriza a kol. 1987; Sheppard a Funder 1987). 11 -hydroxysteroid dehydrogenáza typu 2 (11 -HSD2) teda hrá kľúčovú úlohu pri udeľovaní mineralokortikoidovej špecifickosti prostredníctvom degradácie kortizolu in situ alebo konverzie kortizolu na kortizón a tento enzým má malú väzbovú afinitu k MR a , ako uvádza naša skupina, sa ko-lokalizuje s MR takmer vo všetkých ľudských tkanivách (Edwards a kol. 1988; Funder a kol. 1988; Hirasawa a kol. 1997, 1999, 2000; Stewart a kol. 1987; Suzuki a kol. 1998, Takahashi a kol., 1998). Okrem toho sa uvádza, že aldosterón ovplyvňuje funkciu mnohých orgánov iných ako obličky, vrátane srdcového tkaniva, hladkého svalstva ciev, hrubého čreva, slzných žliaz, potných žliaz a bronchiálneho epitelu a má škodlivé alebo kompenzačné účinky na vyššie uvedené orgány. .
Autonómna nadprodukcia aldosterónu alebo primárny aldosteronizmus (PA) je bežne spojená so somatickými mutáciami v génoch vrátane podrodiny draslíkového vnútorného usmerňovacieho kanála, člena 5 (KCNJ5), podjednotky vápnikového napäťovo riadeného kanála 1D (CACNA1D), ATPázy Na plus /K plus transportnej podjednotky 1 (ATP1A1) a ATPázová plazmatická membrána Ca2 plus transport 3 (ATP2B3) spolu súvisia (Zennaro et al., 2017). Okrem toho sa tieto somatické mutácie často detegujú v jednostranných alebo bilaterálnych adenómoch produkujúcich aldosterón (APA), mikrosférach produkujúcich aldosterón (APM) a uzlinách produkujúcich aldosterón (APN), z ktorých všetky môžu viesť k normálnemu krvnému tlaku alebo klinicky významnej PA , aj keď ich podrobnosti zostávajú neznáme. Preto je v tejto chvíli dôležité zdôrazniť nasledujúce body; 1. aldosterón pôsobí v širokej škále tkanív a hrá kľúčovú úlohu v ich patológii; a 2. PA je bežný stav, ktorý sa musí zistiť a liečiť v ranom klinickom štádiu, aby sa predišlo jeho okamžitému a nepoddajnému poškodeniu orgánov. Preto tento článok poskytuje prehľad o patofyziológii biosyntézy aldosterónu a jeho úlohe, ako aj o patológii PA.
Fyziologická úloha aldosterónu v systéme renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
RAAS hrá kľúčovú úlohu pri regulácii extracelulárneho objemu, rovnováhy sodíka a draslíka a tonusu cievneho systému vo fyziologickom stave človeka. Prvým krokom pri RAAS je syntéza angiotenzinogénu v pečeni. Angiotenzinogén sa následne konvertuje na angiotenzín (Ang) I aktiváciou renínu, ktorý je regulovaný renálnymi tlakovými receptormi a transportom chloridu sodného (NaCl) v glomerulárnom paracelulárnom aparáte do hustej makuly. Zmeny krvného tlaku a rovnováhy elektrolytov teda môžu viesť k zvýšenej produkcii renínu, čo ďalej katalyzuje konverziu angiotenzinogénu na Ang I ako krok obmedzujúci rýchlosť v systéme. Ang I sa následne konvertuje na Ang II prostredníctvom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a ACE sa vo veľkej miere uvoľňuje z endotelových buniek alebo iných buniek. Uvádza sa, že ACE-2 konvertuje Ang II na inú izoformu RAAS peptidu Ang-(1- 7), ktorý zoslabuje Ang II a považuje sa za produkt degradácie Ang II. Ang II sa viaže na receptor angiotenzínu II typu 1 (AT1R) v adrenokortikálnom ZG, čo následne vedie k uľahčeniu biosyntézy aldosterónu. AT2R sa považuje za ďalšiu izoformu, ktorá antagonizuje AT1R na zníženie krvného tlaku. Zvýšenie aldosterónu stimulovaného AT1R je teda konečným dominantným faktorom v RAAS, ktorý prispieva k systémovej regulácii objemu sodíka a tekutín, ako aj k vylučovaniu draslíka obličkami. Aldosterón sa tiež viaže na mineralokortikoidný receptor (MR) a zvyšuje aktivitu tubulointersticiálnych Na plus kanálov (ENaC), tubulointersticiálnych K plus kanálov a Na plus /K plus -ATPázy plazmatickej membrány. Okrem toho voda sleduje medzibunkový pohyb Na plus a udržiava rovnováhu objemu telesných tekutín.
Herba Cistanche
Biosyntéza aldosterónu v adrenokortikálnom ZG
V adrenokortikálnej ZG po väzbe Ang II na AT1R nasleduje produkcia inozitol 1,4, 5-trifosfátu (IP3) a diacylglycerolu (DAG) po aktivácii inozitol-špecifickej fosfolipázy C (PLC). Aktivovaný IP3 vedie k prechodnému zvýšeniu intracelulárnych hladín vápnika, čo následne aktivuje proteínkinázu závislú od vápnika/kalmodulínu (CaMK) a v konečnom dôsledku podporuje expresiu biosyntézy aldosterónu v normálnom adrenálnom ZG aktiváciou väzby cAMP responzívneho prvku (CREB). Oba tieto faktory zvyšujú cytoplazmatickú Ca a DAG aktiváciu proteínkinázy C (PKC), ktorá pôsobí na proteínkinázu D (PKD), aby aktivovala CREB na stimuláciu transkripcie steroidogénneho akútneho regulačného proteínu (StAR), čo následne zvyšuje hladiny expresie CYP11B2 (obrázok 1).
Podobne ako iné kortikosteroidy, cholesterol je prekurzorom aldosterónu a následne sa po aktivácii štiepením bočného reťazca cytochrómu P450 premieňa na pregnenolón (CYP11A1). Pregnenolón sa potom konvertuje na progesterón pomocou 3 -hydroxysteroid dehydrogenázy (3 - HSD). 21-hydroxyláza (CYP21A2) katalyzuje konverziu progesterónu na deoxykortikosterón a aldosterónsyntáza (CYP11B2) nakoniec katalyzuje jeho konverziu na aldosterón. Na druhej strane je kortizol produkovaný v zona fasciculate (ZF) prostredníctvom kaskády rôznych hormónov produkujúcich enzýmov stimulovaných adrenokortikotropným hormónom (ACTH). Enzýmy, ktoré sa podieľajú na premene cholesterolu na 11-deoxykortizol, zahŕňajú CYP11A1, 17- -hydroxylázu/17,20 lyázu (CYP17A1) a HSD3B. Kortizol sa nakoniec biosyntetizuje aktiváciou 11 -hydroxylázy (CYP11B1) (obrázok 1).
Normálne lézie nadobličiek produkujúce aldosterón
Nedávno sme preukázali, že vo veľkej väčšine normálnych ľudských nadobličiek sa aldosterón nevyhnutne nevytvára difúzne, ale skôr v ZG vo forme mikronodulov produkujúcich aldosterón (APM), predtým známych ako zhluky buniek produkujúcich aldosterón (APCC). sú definované ako CYP11B2-pozitívne ZG bunky pod obalom nadobličiek, ktoré majú zvyčajne maximálny priemer menší ako 10 mm a môžu byť identifikované iba imunoreaktivitou CYP11B1 ani CYP17A1 prítomnou v týchto APM. Na rozdiel od CYP11B2 opísaného vyššie, kľúčové steroidogénne enzýmy vrátane CYP17A1 a CYP11B1 sú široko exprimované v normálnej zona fasciculata (ZF). Okrem toho sme nedávno uviedli, že počet APM v normálnom ZG sa zvyšuje s vekom. Keď sa však počet APM zvýšil, celkový počet oblastí pozitívnych na CYP11B2-v APM tiež vykazoval významnú negatívnu koreláciu s vekom. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že APM nezávislé od RAAS s viac autonómnou a menej fyziologickou produkciou aldosterónu sa považujú za spojené so starnutím, zatiaľ čo fokálna alebo lokalizovaná produkcia nodálneho aldosterónu v ZG môže predstavovať zmeny starnutia v kôre nadobličiek. O týchto otázkach budeme diskutovať neskôr v tomto dokumente.
Štandardizované Cistanche
11 -Hydroxysteroiddehydrogenáza typu 2 (11 -HSD2)
11 -Akcie aldosterónu v ľudských tkanivách sprostredkované HSD
Ako bolo uvedené vyššie, aldosterón pôsobí väzbou na MR v obličkách, hrubom čreve, slinných žľazách a iných orgánoch. Výsledky skorých štúdií in vitro však naznačujú, že MR má rovnakú afinitu aj ku glukokortikoidom (napr. kortizolu a kortikosterónu). Preto je lákavé špekulovať, že za fyziologických podmienok, kde je sérový kortizol oveľa vyšší ako aldosterón, môže byť MR nepretržite obsadené kortizolom a účinky špecifické pre aldosterón sa u ľudí pravdepodobne nevyskytujú. Následne publikované zistenia však ukazujú, že MR je selektívne aktivovaná pikomolárnymi hladinami aldosterónu v distálnej renálnej jednotke in vivo, ale nie vyššími nanomolárnymi hladinami kortizolu. Rozdiely vo väzbovej afinite aldosterónu a kortizolu pre MR in vivo a in vitro štúdie teda poskytujú zaujímavé, ale záhadné otázky o mechanizme účinku aldosterónu. Historicky bolo navrhnutých niekoľko zaujímavých hypotéz na vysvetlenie veľkého rozdielu medzi vyššie uvedenými zisteniami in vitro a in vivo. Napríklad sa navrhovalo, aby aldosterón prestupoval cez bunkové membrány špecifickejším spôsobom ako kortizol, alebo môže existovať nejaký neznámy mechanizmus na zmenu intracelulárnych koncentrácií oboch hormónov (aldosterónu a kortizolu). Tento pomerne záhadný rozpor napokon vyriešili podrobné klinické štúdie zriedkavých chorôb. Chýbajúca konverzia z kortizolu na kortizón sa uvádza v klinickej literatúre. Táto zriedkavá genetická porucha, známa aj ako syndróm zjavného nadbytku mineralokortikoidov, bola hlásená u detí, ktoré vykazovali výraznú hypertenziu, retenciu sodíka, stratu draslíka a potlačenie aktivity plazmatického renínu napriek nedetegovateľným hladinám mineralokortikoidov. Následná analýza odhalila, že samotný kortizol pôsobí u týchto pacientov ako mineralokortikoid. Následne bolo hlásené, že inhibícia endogénneho kortizolu dexametazónom zvrátila rôzne symptómy v dôsledku predávkovania mineralokortikoidmi a tieto symptómy sa obnovili aj po ukončení liečby dexametazónom. záhadný mechanizmus tejto vzácnej, ale jedinečnej genetickej poruchy bol nakoniec objasnený koncom 80. rokov 20. storočia štúdiom aktivity 11 -hydroxysteroid dehydrogenázy (11 -HSD) a stavu tohto enzýmu, MR neviazanej afinity v rôznych aldosterónoch cieľové tkanivá definuje špecifickosť aldosterónu in vivo. V obličkách 11 -HSD katalyzuje kortizol a kortikosterón na kortizón a 11 -dehydrokortizón, v uvedenom poradí, pričom oba nemajú žiadnu väzbovú kapacitu na MR. Iba aldosterón, ktorý nie je katalyzovaný 11 -HSD, môže viazať MR a v konečnom dôsledku produkovať hormonálnu špecifickosť v cieľových tkanivách in vivo.
Izozým 11 -HSD: typ 1 a typ 2
S objavom potenciálnej úlohy 11 -enzýmu HSD v pôsobení mineralokortikoidov však boli hlásené aj niektoré protichodné alebo nekonzistentné zistenia. Napríklad 11 -HSD sa bežne exprimuje v pečeni, ale samotná pečeň nemá MR ani v jednom z typov buniek. okrem toho 11 -HSD sa nemusí nevyhnutne lokalizovať spolu s MR v distálnej renálnej jednotke. Vyššie uvedené výsledky naznačujú, že 11 -HSD môže existovať ako izozým. Následné štúdie tiež odhalili existenciu nového izozýmu alebo izoformy s názvom 11 hsd typ 2 (11 - HSD2) okrem pôvodnej formy 11 hsd typu 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 môže metabolizovať kortizol na kortizón a nikdy nemôže konkurovať Mr. väzbe na aldosterón a vyššie 11 - HSD1 môže inaktivovať premenu kortizolu na aktívny kortizol. 11 - HSD1 je široko distribuovaný v ľudských tkanivách, ako sú pečeň, cievny systém, tukové tkanivo, vaječníky, semenníky a mozog. Následne sme použili duálnu imunohistochemickú a/alebo imunohistochemickú analýzu s použitím série zrkadlových tkanivových rezov, aby sme preukázali, že 11 -HSD2 sa špecificky lokalizuje s MR v takmer všetkých cieľových tkanivách aldosterónu, vrátane obličiek, srdcového tkaniva, hladkého svalstva ciev, hrubého čreva, slznej žľazy, potnej žľazy, bronchiálneho epitelu a iných tkanív. Následne sme preukázali, že 11 -HSD2 hrá kľúčovú úlohu nielen vo fyziologických a patofyziologických účinkoch aldosterónu v týchto ľudských orgánoch. V ďalších častiach budeme ďalej diskutovať o patofyziologickej úlohe tejto veľmi zaujímavej lokálnej regulácie aldosterónu.
účinky výhod Cistanche
Patológia účinkov aldosterónu
Aldosterón Účinky pri zápalovom ochorení čriev
Aldosterón môže regulovať reabsorpciu Na plus väzbou na MR v bunkách epitelu hrubého čreva. Okrem toho bolo hlásené, že zápalové ochorenie čriev (IBD) vrátane ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby je sprevádzané zhoršenou epiteliálnou absorpciou Na plus. Ulcerózna kolitída je charakterizovaná zápalovým ochorením povrchovej sliznice od konečníka po hrubé črevo, hoci mnohé výnimky boli hlásené pretrvávajúcim spôsobom. Na druhej strane je Crohnova choroba definovaná ako transmurálny zápal, ktorý môže postihnúť ktorúkoľvek časť gastrointestinálneho traktu od úst po konečník, nie nevyhnutne kontinuálne). Vyššie uvedené zistenia naznačujú, že aldosterón sa môže podieľať na IBD, najmä v súvislosti s klinicky ťažkou hnačkou, vzhľadom na dôležitosť aldosterónu v regulácii funkcie gastrointestinálneho traktu. Potvrdili sme expresiu 11 -HSD2 v normálnej sliznici hrubého čreva, ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe. V normálnej sliznici hrubého čreva bol detegovaný jasný gradient expresie 11 -HSD2 v epiteli hrubého čreva a krypte hrubého čreva, tj výraznejšia difúzia na povrch sliznice. Avšak 11 -HSD2 bola znížená alebo dokonca chýbala v povrchových epiteliálnych bunkách obklopujúcich závažné ulcerózne lézie pri ulceróznej kolitíde. Okrem toho hladiny proteínu a mRNA 11 -HSD2 neboli exprimované alebo boli znížené pri ulceróznej kolitíde v porovnaní s epitelovými bunkami hrubého čreva susediacimi s nezapálenou sliznicou. Osobitne dôležité je, že tiež nebol žiadny významný rozdiel v expresii 11 -HSD2 medzi pacientmi s ulceróznou kolitídou, ktorí dostávali predoperačné kortikosteroidy, a tými, ktorí ich neužívali. Toto zaujímavé zistenie naznačuje, že liečba glukokortikoidmi u pacientov s ulceróznou kolitídou má malý vplyv na expresiu 11 -HSD2 v bunkách epitelu hrubého čreva. Bolo tiež hlásené, že zníženie 11 -expresie HSD2 pri ulceróznej kolitíde je sprostredkované prozápalovými cytokínmi vrátane tumor nekrotizujúceho faktora (TNF)- a interleukínu (IL)-1 prostredníctvom štúdií in vitro a modely myší. Stručne povedané, zápalové bunky ulceróznej kolitídy môžu sprostredkovať expresiu 11 -HSD2 prostredníctvom transkripčných aj translačných dráh, čo vedie k abnormálnej absorpcii vody a Na plus u pacientov, čo vedie ku klinicky významnej hnačke. Vyššie uvedené poznatky vrhajú nové svetlo na patofyziológiu pacientov s ulceróznou kolitídou.
