Tretia časť Dysfunkcia endotelových buniek a zvýšené kardiovaskulárne riziko u pacientov s chronickým ochorením obličiek

2. Oxidačný stres

Oxidačný stres je definovaný ako nerovnováha medzi prooxidantmi a antioxidantmi. Nárast prooxidantov a tvorba reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a reaktívnych foriem dusíka ovplyvňuje metabolizmus buniek a môže spôsobiť vážne poškodenie buniek a apoptózu.122 Môže to byť spôsobené mitochondriálnou dysfunkciou, ktorá vedie k zvýšeniu hladín superoxidov, zvýšenej aktivite NOX (NADPH oxidáza), čo vedie k zvýšeným hladinám peroxidu vodíka, ako aj prostredníctvom odpojenia eNOS, čo vedie k produkcii peroxydusitanu.122

Vo vaskulatúre je NOX hlavným prispievateľom k tvorbe ROS.123 Zo 7 izoforiem NOX exprimujú endotelové bunky 4: NOX-1 (NADPH oxidáza 1), NOX-2, NOX{{6 }} a NOX-5, pričom NOX-4 je najvýraznejšie exprimovaný podtyp v endotelových bunkách.123,124 Najmä NOX-2 a NOX-4 sú často spojené s iniciáciou a progresia kardiovaskulárnych komplikácií.124 Rozšírená aktivácia NOX, napr. prostredníctvom stimulácie zápalovými mediátormi, ako je TNF-, zvyšuje produkciu ROS v endotelových bunkách, a tým sprostredkúva signalizáciu NF-κB, zvyšuje vaskulárny zápal a vyvoláva začarovaný kruh zápalu a oxidačného stresu.125,126 Bolo tiež popísané množstvo uremických toxínov, ktoré spúšťajú zápal a predlžujú aktiváciu NOX, čo vedie k oxidačnému stresu v endotelových bunkách.127 Pre rozsiahly prehľad rôznych izoforiem NOX pri CVD odkazujeme na podrobný prehľad od Zhang et al. 128

V poslednom čase sa ROS-indukované uvoľňovanie ROS, forma intracelulárnej komunikácie medzi ROS odvodenými z enzýmov NOX a mitochondrií, prezentovalo ako dopredný mechanizmus na udržanie a zosilnenie signalizácie ROS.123 V kontexte CKD so zvýšenými systémovými hladinami AGE endotelové bunky stimulované AGEs vykazovali zvýšené hladiny NOX-2, cytosolických a mitochondriálnych ROS, ale znížené hladiny mitochondriálneho sirtuínu-3, pričom analýza blokády sirtuínu{4}} naznačuje úlohu mitochondriálneho ROS v cytoplazmatickej produkcii ROS .129

Okrem toho je odpojenie eNOS indukované prostredníctvom CKD sprostredkovaných posttranslačných modifikácií LDL (lipoproteín s nízkou hustotou) a HDL (lipoproteín s vysokou hustotou), čo vedie k zvýšenej endoteliálnej produkcii ROS130–132 (posttranslačné modifikácie opísané podrobnejšie nižšie). Nakoniec, zníženie antioxidačných mechanizmov by mohlo zvýšiť celkovú úroveň oxidačného stresu. Napríklad pacienti s pokročilým CKD vykazujú zníženie NRF-2 (nukleárny faktor erytroidný 2-faktor súvisiaci s erytroidom-2), ktorý chráni bunky pred oxidačným stresom.133,134 Vyvolanie NRF{{10} } dráha v endotelových bunkách by preto mohla byť novým terapeutickým prístupom k liečbe zápalových ochorení, ako je ateroskleróza, prostredníctvom ochrany endotelu pred oxidačným poškodením, ako je uvedené v.135

Na základe týchto porúch pro-/antioxidačnej rovnováhy aj v kontexte CKD122 sa predpokladá, že oxidačný stres je dôležitým prispievateľom ku kardiovaskulárnej morbidite vo všeobecnej populácii, ako aj u pacientov s CKD.122,136

Kliknite sem a získajte výhody Cistanche

3. Uremické toxíny

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >Bolo identifikovaných 140 takýchto rozpustených látok.137 Celkovo uremické prostredie spúšťa prozápalové účinky (napr. expresia chemokínového ligandu 2 motívu VCAM{2}} a CC), expresiu NOX a produkciu ROS, ako aj zníženú aktivitu antioxidačných enzýmov v endotelových buniek, ako sa preukázalo pri inkubácii endotelových buniek s uremickým sérom in vitro (tabuľka 2).127,145 Okrem toho uremické sérum odobraté od pacientov s CKD postupne znižuje výšku endotelových glykokalyx spolu so zvyšujúcim sa štádiom CKD a tiež zvyšuje tuhosť glykokalyx ako z kôry bohatej na aktín pod plazmatickou membránou in vitro. Tomuto, ako aj uremickým sérom indukovanému zníženiu produkcie eNOS a NO in vitro, by sa dalo čeliť blokovaním mineralokortikoidných receptorov a epitelového sodíkového kanála ako jeho downstream cieľa.146

Nedávny systematický prehľad od Harlachera a spol.127 podrobne opísal známe uremické toxíny so škodlivými účinkami na endotel. To odhalilo, že uremické toxíny ako p-krezylsulfát, indoxylsulfát, kyanát, AGEs, asymetrický dimetylarginín a kyselina močová vyvolávajú oxidačný stres (produkcia ROS, aktivácia NOX) a zápal a podporujú adhéziu zápalových leukocytov na endotel.127,145 , podskupina týchto uremických toxínov znižuje proliferatívnu kapacitu endotelových buniek a môže spustiť bunkovú smrť. Kyanát tiež zvyšuje protrombotické účinky endotelu spustením expresie TF a PAI-1.127 Ako základné mechanizmy tieto uremické toxíny aktivujú MAPK [mitogénom aktivovanú proteínkinázu]/NF-κB, RAGE, CREB ( cAMP odpovedajúci proteín viažuci element)/ATF1 (transkripčný faktor 1 závislý od AMP) a dráhy závislé od AhR (arylový uhľovodíkový receptor) v endotelových bunkách (tabuľka 2),127,145, o ktorých je známe, že okrem iného vyvolávajú oxidačný stres a zápal. Indoxylsulfát tiež upreguluje endoteliálnu expresiu rodiny nosičov rozpustených látok 22, člen 6 (OAT1 [organický aniónový transportér 1]), molekuly membránového transportéra sprostredkúvajúcej bunkové vychytávanie p-krezylsulfátu a indoxylsulfátu.145

Okrem toho sa ukázalo, že AGE zvyšujú permeabilitu endotelu a indukujú starnutie endotelu, ako je indikované farbením galaktozidázou spojenou so starnutím a expresiou proteínov p53, p21 a p16.152 spojených so starnutím, p-krezylsulfát, indoxylsulfát, kyanát, AGEs a kyselina močová znížila expresiu a aktivitu eNOS, čím sa znížila biologická dostupnosť NO a zvýšila vaskulárna stuhnutosť.127 V rovnakej línii uremický toxín kynurenín spustil zvýšenie produkcie superoxidu vo vaskulatúre aspoň čiastočne prostredníctvom AhR-dependentnej signalizácie v endotelových bunkách, čím sa znižuje vazorelaxácia sprostredkovaná NO.144 U pacientov s CKD plazmatická koncentrácia kynurenínu pozitívne korelovala so sICAM-1, sVCAM-1, vWF a trombomodulínom ako markermi dysfunkcie endotelových buniek.153

Spolu to naznačuje dôležitý príspevok uremických toxínov ku kardiovaskulárnemu riziku u pacientov s CKD. Metaanalytické štúdie dospeli k záveru o významnej asociácii uremického toxínu p-krezylsulfátu s kardiovaskulárnym rizikom u pacientov s CKD,154 zatiaľ čo indoxylsulfát a asymetrický dimetylarginín korelovali s celkovou mortalitou, ale nie kardiovaskulárnou mortalitou pri CKD.154,155

4. Posttranslačné modifikácie

Akumulácia uremického toxínu a oxidačný stres pri CKD nielen spúšťajú prozápalovú signalizáciu, ale tiež indukujú posttranslačné modifikácie, ktoré môžu zmeniť funkciu cieľových proteínov, ako aj lipoproteínových častíc. Napríklad, vyvolaný zvýšenými koncentráciami močoviny u pacientov s CKD, intracelulárny triediaci receptor sortilín je karbamylovaný pri CKD. Karbamylovaný sortilín podporuje kalcifikáciu VSMC in vitro a je spojený so zvýšenou kalcifikáciou koronárnej artérie u pacientov s CKD.156 Zistilo sa tiež, že PTM negatívne ovplyvňujú funkciu lipoproteínových častíc pri CKD s negatívnym dopadom na zdravie endotelu. Častice LDL aj HDL sú oxidované a karbamylované u pacientov s CKD,157 spúšťané zvýšeným oxidačným stresom a koncentráciami močoviny v plazme pri CKD. oxLDL je dobre známy pre svoje prozápalové účinky u pacientov s CVD aj CKD.157,158 Karbamylovaný LDL, ale nie natívny LDL, zhoršuje vaskulárnu relaxáciu závislú od endotelu a zvyšuje produkciu ROS aktiváciou NADPH oxidázy a odpojením eNOS prostredníctvom receptora LOX-1 .130 Ukázalo sa tiež, že karbamylovaný LDL indukuje autofágiu, bunkovú smrť a fragmentáciu DNA v endotelových bunkách.159 Okrem toho zvyšuje tvorbu trombínu a poranením indukovanú tvorbu trombu na myšom modeli, ako aj zvyšuje produkciu TF a PAI{ {9}} v endotelových bunkách prostredníctvom LOX{10}}.160

Zatiaľ čo HDL má protizápalové a proliferatívne účinky v endotelových bunkách,130 161 oxHDL (oxidovaný HDL) spustil produkciu ROS sprostredkovanú NOX2-, ako aj prozápalovú signalizáciu NF-κB a expresiu cytokínov v endotelových bunkách prostredníctvom LOX{{6 }}.131 V tejto línii karbamylovaný HDL znižoval migráciu a proliferáciu endotelu.161 HDL od pacientov s CKD tiež vykazovalo obohatenie prozápalovým proteínom SAA (sérový amyloid A), ako aj uremickým toxínom SDMA. HDL obohatené o SDMA a CKD-HDL zvýšili ROS prostredníctvom aktivácie NADPH oxidázy a znížili produkciu endotelového NO prostredníctvom TLR2 in vitro. Na rozdiel od HDL od zdravých darcov, SDMA-obohatený HDL a CKD-HDL nepodporovali endoteliálnu opravu po poranení krčnej tepny na myšom modeli.132

Stručne povedané, zmeny lipoproteínových častíc vyvolané CKD robia z LDL ešte škodlivejšiu časticu a premieňajú HDL z ochrannej na poškodzujúcu lipoproteínovú časticu. Pre viac podrobností a ďalších zmien v lipoproteínových časticiach pri CKD odkazujeme na nedávny podrobný prehľad od Noels et al.157

Extrakt z cistanche

5. Metabolická acidóza

S prevalenciou 39 percent u predialyzovaných pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. Sympatická nervová aktivita

Aktivita sympatického nervu – napríklad meraná plazmatickými hladinami norepinefrínu alebo katecholamínov – sa zvyšuje spolu s poklesom funkcie obličiek, potenciálne vyvolaným zvýšenou signalizáciou systému renín-angiotenzín-aldosterón, zníženou biologickou dostupnosťou NO a zvýšeným oxidačným stresom, okrem iných faktorov.173,174 Zvýšená aktivita sympatických nervov prispieva k hypertenzii, ale tiež nezávisle od účinkov krvného tlaku, vysoká aktivita sympatických nervov je spojená s progresiou CKD, ako aj so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom u predialyzovaných aj dialyzovaných pacientov s CKD.173,175,176 Aktivácia sympatických nervov znižuje vazodilatáciu závislú od endotelu a zvyšuje tuhosť ciev, ako podrobne rozoberá Kaur et al.173 Na zvieracích modeloch blokovanie aktivity sympatického nervu znížilo mikrovaskulárnu zriedkavosť.49 Okrem toho štúdie in vitro ukázali, že vysoké hladiny katecholamínových neurotransmiterov spúšťajú endotelové adrenergné receptory, čo vedie k permeabilite endotelu a glykokalyxe straty v endotelových bunkách.177 Tieto zistenia spolu naznačujú aj príspevok zvýšenej aktivity sympatického nervu k endoteliálnej dysfunkcii pri CKD.

Cistanche tubulosa

7. Vaskulárne starnutie

Aj keď je starnutie prirodzený proces, v prípade CKD sa zrýchľuje. Indikátorom starnutia buniek a následného poklesu funkcie je dĺžka telomér. Zníženie dĺžky telomér môže viesť endotelové bunky k starnutiu, charakterizovanému stabilným zastavením bunkového rastu a prozápalovým fenotypom.178 Hoci skracovanie telomér bolo pozorované pri CKD nezávisle od veku,179 nedávna metaanalýza naznačila paradoxnú súvislosť medzi CKD a dĺžka telomér. Ako takí autori predpokladali, že skrátenie telomér spojené s klesajúcou funkciou obličiek je pravdepodobne kompenzované bunkovými mechanizmami reparácie telomérov u pacientov, ktorí prežijú dlhšie s CKD,180 je však potrebný ďalší výskum. Navyše nie je jasné, do akej miery dochádza ku skráteniu telomér v endoteliálnej vrstve v dôsledku zníženej funkcie obličiek.

K predčasnému starnutiu dochádza čiastočne v dôsledku systémového zápalu („inflammageing“).79 Naopak, starnúce bunky si môžu vyvinúť senescenčný sekrečný fenotyp, ktorý okrem iného uvoľní prozápalové cytokíny, rastové faktory a rozpustné receptory, ktoré prispievajú k lokálnej tzv. aj systémový zápal, ktorý urýchľuje poškodenie tkaniva u pacientov s CKD.80

Okrem toho pacienti s CKD vykazujú zníženie Klotho v dôsledku zhoršenej funkcie obličiek. Klotho je ochranný proteín s antioxidačnými, antiapoptotickými a anti-senescenčnými účinkami aj voči endotelovým bunkám181 a jeho deplécia je kľúčovým prispievateľom k predčasnému starnutiu ciev pri CKD.80,182,183 Štúdie na zvieratách od Shi et al spájajú zníženie Klotho s zníženie autofágie. Včasné podávanie Klotho zvýšilo indukciu autofagického toku pri akútnom poškodení obličiek a chránilo pred progresiou poškodenia obličiek do CKD, čo naznačuje podávanie Klotho ako potenciálnej liečby po akútnom poškodení obličiek na zvrátenie zlyhania obličiek.184 Narušený autofagický tok je navyše indukovaný uremickými toxínmi, ako napr. ako indoxylsulfát, p-krezylsulfát a kyselina indoloctová, čo vedie k akumulácii oxidovaných proteínov a organel a zvýšeniu citlivosti endotelových buniek voči oxidačnému stresu.185

Deplécia Klotho v bunkách endotelu aorty a hladkého svalstva je sprevádzaná významným znížením SIRT1 (sirtuínu-1). Podobne ako Klotho, SIRT1 je protizápalový, antioxidačný, antiapoptotický a anti-senescentný; inhibuje aktiváciu NADPH oxidáz a zakazuje produkciu ROS v endotelových bunkách.186 Blokovanie SIRT1 spustilo prozápalový fenotyp ilustrovaný zvýšenou produkciou ROS v endotelových bunkách aorty a zníženou vaskulárnou relaxáciou závislou od endotelu prostredníctvom narušenej produkcie NO.187,188 Okrem toho zápal, oxidačný stres a starnutie, SIRT1 tiež chráni pred fibrózou spojenou s CKD a vaskulárnou kalcifikáciou, čo naznačuje, že SIRT1 je potenciálnym budúcim terapeutickým cieľom pre CKD.186

8. Hladký sval – interakcia endotelu a vaskulárna kalcifikácia

V rámci vaskulatúry môžu endotelové bunky a VSMC obojsmerne komunikovať.189 Pokiaľ ide o komunikáciu VSMC s endotelovými bunkami, endotelové bunky kokultivované s VSMC exprimujú zvýšené hladiny MMP-2 a MMP-9.190 Syntetické VSMC produkujú prozápalovú IL{ {4}} a IL-6, ktoré indukovali aktiváciu NF-κB a expresiu E-selektínu v kokultivovaných endotelových bunkách.191 Produkcia mikročastíc vyvolaná mechanickým stresom VSMC indukovala v endotelových bunkách prozápalové reakcie.192 Napriek týmto zisteniam , celkový príspevok zmien VSMC k dysfunkcii endotelových buniek pri CVD zostáva nejasný. To platí aj v kontexte CKD. Pacienti s CKD často vykazujú strednú vaskulárnu kalcifikáciu, napríklad identifikovanú u 88 percent dialyzovaných pacientov vo veku 20 až 30 rokov.193 Mediálna vaskulárna kalcifikácia je spojená so zvýšenou tuhosťou ciev, ako aj kardiovaskulárnou mortalitou u pacientov s CKD.194,195 Zatiaľ čo vplyv vaskulárnych kalcifikácia na endoteliálnej funkcii nebola podľa našich vedomostí študovaná, dysfunkčná vrstva endotelových buniek prispieva k mediálnej kalcifikácii. Napríklad NO produkovaný endotelovými bunkami pôsobí proti kalcifikácii VSMC.196 Inhibícia produkcie NO sprostredkovanej eNOS pomocou L-NAME zvyšuje u potkanov mediálnu kalcifikáciu vyvolanú warfarínom,197 pričom warfarín spúšťa vaskulárnu kalcifikáciu interferenciou s aktiváciou inhibítora kalcifikácie matrix GLA proteín. Ako je uvedené vyššie, pri CKD endotelové bunky vykazujú zníženú expresiu a aktiváciu eNOS, čo vedie k zníženej biologickej dostupnosti NO, napríklad vyvolanej uremickými toxínmi, ako aj hyper- a hypofosfatémiou.127 Ďalej, uremické toxíny môžu spúšťať endotelový zápal,127 s zápalové mediátory ako TNF- a IL-1 uvádzajú, že sú schopné senzibilizovať endotelové bunky voči BMP-indukovanej osteogénnej diferenciácii na osteoprogenitorové bunky, čo by mohlo prispieť k vaskulárnej kalcifikácii.198

Štandardizované Cistanche

VPLYV FARMAKOLOGICKÝCH INTERVENCIÍ NA DYSFUNKCIU ENDOTELOVÝCH BUNIEK pri CKD

Berúc do úvahy funkciu endotelu ako strážcu zdravia ciev, zachovanie jeho integrity farmakologickým zásahom by mohlo prispieť k zmierneniu kardiovaskulárneho rizika pacientov s CKD. Lieky podávané pacientom s CKD na liečbu komorbidít, ako je hypertenzia, hyperlipidémia a diabetes, boli rozsiahle skúmané vo svetle funkcie endotelových buniek. V dôsledku toho boli dobre zdokumentované priame a nepriame endotelové ochranné účinky antihypertenzív, liekov znižujúcich lipidy (statíny) a antihyperglykemických liekov.199 Pre rozsiahly prehľad mechanizmov zodpovedných za tieto priaznivé účinky na endotel odkazujeme na nedávny prehľad Xu et al.199 Aj v kontexte CKD boli pozorované endotelové ochranné účinky antihypertenzív s alebo bez statínovej prídavnej terapie,200,201 aj keď je potrebné poznamenať, že ACE inhibítory – ale nie blokátory angiotenzínových receptorov – zvýšili prozápalovú asymetrickú hladiny dimetylarginínu u hemodialyzovaných pacientov.202

V posledných rokoch sa inhibítorom SGLT2 (sodium-glukózový kotransportér-2) venovala veľká pozornosť kvôli ich kardiovaskulárnym a protektívnym účinkom na obličky. Aj u pacientov s CKD boli inhibítory SGLT2 spojené so zlepšením kardiovaskulárneho a obličkového zdravia bez ohľadu na stav diabetu. FMD u pacientov s diabetom 2. typu.204 V súčasnosti prebieha klinická štúdia PROCEED s cieľom zistiť, či sú inhibítory SGLT2 schopné zlepšiť aj funkciu endotelu u pacientov s diabetom a CKD.205 Zaujímavé je, že liečba ľudských srdcových mikrovaskulárnych endotelových buniek inhibítorom SGLT2 empagliflozínom mohlo pôsobiť proti zvýšeniu oxidačného stresu a zníženiu biologickej dostupnosti endotelového oxidu dusnatého spôsobeného expozíciou uremického séra, ale základné mechanizmy zostávajú nejasné.206

Ukázalo sa, že antagonisty receptora mineralokortikoidov, ktoré sú draslík šetriacimi diuretikami, majú tiež ochranné účinky na endotel. U pacientov so stabilným miernym až stredne ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním zlepšila liečba spironolaktónom vazodilatáciu závislú od endotelu a zvýšila bioaktivitu NO.207 Aj v kontexte CKD boli pozorované endotelové ochranné účinky antagonistov mineralokortikoidných receptorov. V malej skupine stabilných pacientov s chronickou hemodialýzou viedla liečba spironolaktónom počas 4 mesiacov k zlepšeniu funkcie endotelu, ako bolo hodnotené pletyzmografiou venóznej oklúzie.208 Na zvieracích modeloch obličkovej dysfunkcie spironolaktón a jemnejší enón zlepšili endoteliálnu dysfunkciu zvýšením biologickej dostupnosti NO a zníženie oxidačného stresu.129,209,210

Pokiaľ ide o lieky zamerané na zápal, blokovanie IL-1/s rilonaceptom počas 12 týždňov u pacientov s CKD3-4 zlepšilo FMD brachiálnej artérie a znížilo systémové hladiny hsCRP, ako aj endoteliálnu expresiu NADPH oxidázy. 211 Allopurinol, inhibítor xantínoxidázy používaný na liečbu hyperurikémie, má kontrastné výsledky, pokiaľ ide o jeho endotelové účinky, pričom štúdie neuvádzajú žiadny účinok212, 213 štúdiám preukazujúcim zlepšenie funkcie endotelu v zmysle vazodilatačných reakcií u pacientov s CKD liečených alopurinolom počas 8 týždňov alebo 9 mesiacov.214 215 Podobne boli publikované protichodné výsledky o účinkoch vitamínu D na ochranu endotelu. Zatiaľ čo klinické štúdie preukázali zlepšenie funkcie endotelu po suplementácii vitamínom D,216 217 iné štúdie nezaznamenali žiadnu zmenu.218–220

V posledných rokoch sa začalo mnoho ďalších klinických štúdií, ktoré skúmali účinok širokého spektra farmakologických intervencií alebo doplnkov stravy a/alebo adaptácií (napr. antagonizmus endotelínového receptora, antioxidačná molekula mitoQ, diéta s nízkym AGE, doplnky rastlinného pôvodu alebo prebiotiká ) na endoteliálnu funkciu pri CKD; výsledky však neboli vždy jasné alebo ešte neboli hlásené (na základe vyhľadávania v databáze www.clinicaltrials. gov pre klinické štúdie CKD na meranie endotelovej funkcie). Keďže účinky CKD na endotel sú multifaktoriálne a populácia pacientov s CKD je veľmi heterogénna, ochrana a udržiavanie integrity endotelu si môže vyžadovať aj včasný a multifaktoriálny prístup.

Cistanche prášok

ZÁVERY

Zdravá endoteliálna vrstva je kľúčovým vrátnikom, ktorý pôsobí proti rozvoju CVD. Pacienti s CKD vykazujú zhoršenú ochrannú funkciu endotelu v dôsledku prozápalového, protrombotického a uremického prostredia spôsobeného znížením funkcie obličiek, čo prispieva k zvýšenému kardiovaskulárnemu riziku u týchto pacientov. V poslednom desaťročí štúdie začali odhaľovať bunkové a molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom dysfunkcie endotelových buniek pri CKD, pričom identifikujú úlohu škodlivých zápalových a uremických mediátorov, ktoré sú pri CKD upregulované na rozdiel od downregulácie ochranných faktorov. Klinické štúdie hodnotiace účinok vybraných farmakologických zásahov na funkciu endotelu špecificky u pacientov s CKD boli začaté a prebiehajú, napríklad so zameraním na zníženie biologickej dostupnosti endotelového oxidu dusnatého, ako aj zvýšený zápal a oxidačný stres, a očakáva sa, že poskytnú ďalšie poznatky na úrovni pacientov v nasledujúcich rokoch. Okrem toho by predklinické a klinické štúdie mali ďalej podporovať vývoj nových terapeutických možností odhalením nových mechanizmov ochorenia so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom špecificky v tejto populácii CKD. To by malo zahŕňať aj ďalšie zameranie na úroveň interakcií imunitnej trombózy s endotelom ako strážcom kardiovaskulárneho zdravia. Celkovo by toto úsilie malo podporiť ďalšie zníženie kardiovaskulárneho rizika v tejto špecifickej zraniteľnej populácii pacientov.

LITERATÚRA

122. Daenen K, Andries A, Mekahli D, Van Schepdael A, Jouret F, Bammens B. Oxidačný stres pri chronickom ochorení obličiek. Pediatr Nephrol. 2019;34:975– 991. doi: 10.1007/s00467-018-4005-4

123. Fukai T, Ushio-Fukai M. Cross-talk medzi NADPH oxidázou a mitochondriami: úloha v ROS signalizácii a angiogenéze. Bunky. 2020; 9:1849. doi: 10,3390/bunky9081849

124. Drummond GR, Sobey CG. Endoteliálne NADPH oxidázy: na ktoré NOX sa zamerať pri vaskulárnych ochoreniach? Trendy Endocrinol Metab. 2014;25:452–463. doi 10.1016/j.tem.2014.06.012

125. Vaziri ND. Príčinná súvislosť medzi oxidačným stresom, zápalom a hypertenziou. Iran J Kidney Dis. 2008;2:1–10.

126. Zhao W, Feng H, Guo S, Han Y, Chen X. Danshenol A inhibuje TNFalfa-indukovanú expresiu intercelulárnej adhéznej molekuly-1 (ICAM- 1) sprostredkovanú NOX4 v endotelových bunkách. Sci Rep. 2017;7:12953. doi: 10,1038/s41598-017-13072-1

127. Harlacher E, Wollenhaupt J, Baaten C, Noels H. Vplyv uremických toxínov na endoteliálnu dysfunkciu pri chronickom ochorení obličiek: systematický prehľad. Int J Mol Sci. 2022;23:531. doi: 10.3390/ijms23010531

128. Zhang Y, Murugesan P, Huang K, Cai H. NADPH oxidázy a presluchy oxidázy pri kardiovaskulárnych ochoreniach: nové terapeutické ciele. Nat Rev Cardiol. 2020;17:170–194. doi: 10,1038/s41569-019-0260-8

129. Wang CC, Lee AS, Liu SH, Chang KC, Shen MY, Chang CT. Spironolaktón zlepšuje endoteliálnu dysfunkciu inhibíciou osi AGE/RAGE v modeli potkanov s chronickým zlyhaním obličiek. BMC Nephrol. 2019;20:351. doi: 10,1186/s12882-019-1534-4

130. Speer T, Owala FO, Holy EW, Zewinger S, Frenzel FL, Stähli BE, Razavi M, Triem S, Cvija H, Rohrer L, et al. Karbamylovaný lipoproteín s nízkou hustotou indukuje endoteliálnu dysfunkciu. Eur Heart J. 2014;35:3021–3032. doi: 10.1093/eurheartj/ehu111

131. Pérez L, Vallejos A, Echeverria C, Varela D, Cabello-Verrugio C, Simon F. OxHDL riadi expresiu LOX-1 a lokalizáciu plazmatickej membrány prostredníctvom mechanizmu závislého od dráhy NOX/ROS/NF-κB na endoteli bunky. Lab Invest. 2019;99:421–437. doi: 10,1038/s41374-018-0151-3

132. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y a kol. Abnormálny lipoproteín s vysokou hustotou indukuje endoteliálnu dysfunkciu prostredníctvom aktivácie Toll-like receptora-2. Imunita. 2013;38:754–768. doi 10.1016/j.immuni.2013.02.009

133. Aranda-Rivera AK, Cruz-Gregorio A, Pedraza-Chaverri J, Scholze A. Aktivácia Nrf2 pri chronickom ochorení obličiek: sľuby a úskalia. Antioxidanty (Bazilej). 2022;11:1112. doi: 10.3390/antiox11061112

134. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Systematický prehľad systému jadrového faktora erytroidného 2-faktora 2 (NRF2) v ľudskom chronickom ochorení obličiek: zmeny, intervencie a vzťah k chorobnosti. Transplantácia nefrolového číselníka. 2022;37:904–916. doi: 10.1093/ndt/gfab031

135. Chen XL, Dodd G, Thomas S, Zhang X, Wasserman MA, Rovin BH, Kunsch C. Aktivácia dráhy Nrf2/ARE chráni endotelové bunky pred oxidačným poškodením a inhibuje expresiu zápalových génov. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H1862–H1870. doi: 10.1152/ajpheart.00651.2005

136. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Slon v urémii: oxidačný stres ako zjednocujúci koncept kardiovaskulárnych ochorení pri urémii. Kidney Int. 2002;62:1524–1538. doi: 10.1046/j.{7}}.2002.00600.x

137. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A; Európska skupina uremických toxínov. Normálne a patologické koncentrácie uremických toxínov. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–1270. doi: 10.1681/ASN.2011121175

138. Tumor Z, Shimizu H, Enomoto A, Miyazaki H, Niwa T. Indoxylsulfát zvyšuje expresiu ICAM-1 a MCP-1 aktiváciou NF-kappaB vyvolanou oxidačným stresom. Am J Nephrol. 2010;31:435–441. doi: 10.1159/000299798

139. Masai N, Tatebe J, Yoshino G, Morita T. Indoxylsulfát stimuluje expresiu proteínu -1 chemoatraktantu monocytov v endotelových bunkách ľudskej pupočníkovej žily indukciou oxidačného stresu prostredníctvom aktivácie dráhy NADPH oxidáza-jadrový faktor-kB. Circ J. 2010;74:2216–2224. doi 10.1253/circa.cj-10-0117

140. El-Gamal D, Holzer M, Gauster M, Schicho R, Binder V, Konya V, Wadsack C, Schuligoi R, Heinemann A, Marsche G. Cyanate je nový induktor expresie endotelovej vačky-1. Antioxidačný redoxný signál. 2012;16:129–137. doi 10.1089/ars.2011.4090

141. Saum K, Campos B, Celdran-Bonafonte D, Nayak L, Sangwung P, Thakar C, Roy-Chaudhury P, Owens Iii AP. Koncové produkty uremickej pokročilej glykácie a rozpustené látky naviazané na proteíny indukujú endoteliálnu dysfunkciu prostredníctvom potlačenia Krüppelovho faktora 2. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007566. doi: 10.1161/JAHA.117.007566

142. Guo ZJ, Niu HX, Hou FF, Zhang L, Fu N, Nagai R, Lu X, Chen BH, Shan YX, Tian JW a kol. Pokročilé oxidačné proteínové produkty aktivujú vaskulárne endotelové bunky prostredníctvom RAGE-sprostredkovanej signálnej dráhy. Antioxidačný redoxný signál. 2008;10:1699–1712. doi 10.1089/ars.2007.1999

143. Ito S, Osaka M, Edamatsu T, Itoh Y, Yoshida M. Rozhodujúca úloha arylového uhľovodíkového receptora (AhR) pri vaskulárnom zápale vyvolanom indoxylsulfátom. J Atheroscler Thromb. 2016;23:960–975. doi 10.5551/jat.34462

144. Nakagawa K, Kobayashi F, Kamei Y, Tawa M, Ohkita M. Akútna expozícia hrudnej aorty potkana kynurenínu indukuje vaskulárnu dysfunkciu prostredníctvom produkcie superoxidových aniónov. Biol Pharm Bull. 2022;45:522–527. doi: 10,1248/bpb.b21-01079

145. Stafim da Cunha R, Gregório PC, Maciel RAP, Favretto G, Franco CRC, Gonçalves JP, de Azevedo MLV, Pecoits-Filho R, Stinghen AEM. Uremické toxíny aktivujú CREB/ATF1 v endotelových bunkách súvisiacich s chronickým ochorením obličiek. Biochem Pharmacol. 2022;198:114984. doi: 10.1016/j.bcp.2022.114984

146. Fels B, Beyer A, Cazaña-Pérez V, Giraldez T, Navarro-González JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B a kol. Účinky chronického ochorenia obličiek na nanomechaniku endoteliálneho glykokalyxu sú sprostredkované mineralokortikoidným receptorom. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

147. Davel AP, Anwar IJ, Jaffe IZ. Endoteliálny mineralokortikoidný receptor: mediátor prechodu z cievneho zdravia na chorobu. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26:97–104. doi: 10.1097/MNH.0000000000000306

148. Yang K, Nie L, Huang Y, Zhang J, Xiao T, Guan X, Zhao J. Zlepšenie dysfunkcie endotelových buniek vyvolanej uremickým toxínom indoxylsulfátom pomocou proteínu Klotho. Toxicol Lett. 2012;215:77–83. doi: 10.1016/j.toxlet.2012.10.004

149. El-Gamal D, Rao SP, Holzer M, Hallström S, Haybaeck J, Gauster M, Wadsack C, Kozina A, Frank S, Schicho R a kol. Produkt rozkladu močoviny kyanát podporuje endoteliálnu dysfunkciu. Kidney Int. 2014;86:923– 931. doi 10.1038/ki.2014.218

150. Linden E, Cai W, He JC, Xue C, Li Z, Winston J, Vlassara H, Uribarri J. Endotelová dysfunkcia u pacientov s chronickým ochorením obličiek je výsledkom inhibície endotelového oxidu dusnatého sprostredkovanej pokročilou glykáciou koncovými produktmi (AGE) syntázy prostredníctvom aktivácie RAGE. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:691–698. doi: 10.2215/CJN.04291007

151. Li P, Zhang L, Zhang M, Zhou C, Lin N. Kyselina močová zvyšuje fosforyláciu eNOS závislú od PKC a sprostredkúva bunkový stres ER: mechanizmus endotelovej dysfunkcie vyvolanej kyselinou močovou. Int J Mol Med. 2016;37:989– 997. doi: 10.3892/ijmm.2016.2491

152. Cheng M, Yang Z, Qiao L, Yang Y, Deng Y, Zhang C, Mi T. AGE indukujú starnutie endotelových buniek a dysfunkciu endotelovej bariéry prostredníctvom miR-1-3-p/MLCK signálnych dráh. Gene. 2023;851:147030. doi 10.1016/j.gene.2022.147030

153. Pawlak K, Mysliwiec M, Pawlak D. Kynurenínová dráha - nové spojenie medzi endoteliálnou dysfunkciou a aterosklerózou karotídy u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Adv Med Sci. 2010;55:196–203. doi: 10,2478/v10039-010-0015-6

154. Lin CJ, Wu V, Wu PC, Wu CJ. Metaanalýza asociácií krezylsulfátu (PCS) a indoxylsulfátu (IS) s kardiovaskulárnymi príhodami a mortalitou zo všetkých príčin u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek. PLoS One. 2015;10:e0132589. doi: 10.1371/journal.pone.0132589

155. Zhang H, Xiang S, Dai Z, Fan Y. Asymetrická hladina dimetylarginínu ako biomarkery kardiovaskulárnej mortality alebo mortality zo všetkých príčin u pacientov s chronickým ochorením obličiek: metaanalýza. Biomarkery. 2021;26:579–585. doi: 10.1080/1354750X.2021.1954694

156. Jankowski V, Saritas T, Kjolby M, Hermann J, Speer T, Himmelsbach A, Mahr K, Augusto Heuschkel M, Schunk SJ, Thirup S, a kol. Karbamylovaný sortilín spojený s kardiovaskulárnou kalcifikáciou u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Kidney Int. 2022;101:574–584. doi: 10.1016/j.kint.2021.10.018

157. Noels H, Lehrke M, Vanholder R, Jankowski J. Lipoproteíny a mastné kyseliny pri chronickom ochorení obličiek: molekulárne a metabolické zmeny. Nat Rev Nephrol. 2021;17:528–542. doi: 10,1038/s41581-021-00423-5

158. Soppert J, Lehrke M, Marx N, Jankowski J, Noels H. Lipoproteíny a lipidy pri kardiovaskulárnych ochoreniach: od mechanistických poznatkov k terapeutickému zacieleniu. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:4–33. doi: 10.1016/j.addr.2020.07.019

159. Bose C, Shah SV, Karaduta OK, Kaushal GP. Karbamylovaný lipoproteín s nízkou hustotou (cLDL) sprostredkovaný indukciou autofágie a jeho úloha pri poškodení endotelových buniek. PLoS One. 2016;11:e0165576. doi: 10.1371/journal.pone.0165576

160. Holy EW, Akhmedov A, Speer T, Camici GG, Zewinger S, Bonetti N, Beer JH, Lüscher TF, Tanner FC. Karbamylované lipoproteíny s nízkou hustotou indukujú protrombotický stav prostredníctvom LOX-1: vplyv na tvorbu arteriálneho trombu in vivo. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1664–1676. doi 10.1016/j.jacc.2016.07.755

161. Sun JT, Yang K, Lu L, Zhu ZB, Zhu JZ, Ni JW, Han H, Chen N, Zhang RY. Zvýšená hladina karbamylácie HDL v konečnom štádiu ochorenia obličiek: funkcia endotelových buniek zoslabená karbamylovaným HDL. Am J Physiol Renálny Physiol. 2016;310:F511–F517. doi: 10.1152/ajprenal.00508.2015

162. Moranne O, Froissart M, Rossert J, Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, M'Rad MB, Jacquot C, Houillier P, Stengel B a kol. Načasovanie nástupu metabolických komplikácií súvisiacich s CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:164–171. doi: 10.1681/ASN.2008020159

163. Whitlock RH, Ferguson TW, Komenda P, Rigatto C, Collister D, Bohm C, Reaven NL, Funk SE, Tangri N. Metabolická acidóza je nedostatočne liečená a nedostatočne diagnostikovaná: retrospektívna kohortová štúdia. Transplantácia nefrolového číselníka. 2022:gfac099. doi: 10.1093/ndt/gfac299

164. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E, Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, et al. Asociácia sérového bikarbonátu s rizikom renálnych a kardiovaskulárnych výsledkov pri CKD: správa zo štúdie Chronic Renal Insuficiency Cohort (CRIC). Am J Kid Dis. 2013;62:670–678. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.017

165. Collister D, Ferguson TW, Funk SE, Reaven NL, Mathur V, Tangri N. Metabolická acidóza a kardiovaskulárne ochorenia pri CKD. Kid Med. 2021;3:753–761. e1. doi 10.1016/j.xkme.2021.04.011

166. Wesson DE, Buysse JM, Bushinsky DA. Mechanizmy poškodenia obličiek vyvolaného metabolickou acidózou pri chronickom ochorení obličiek. J Am Soc Nephrol. 2020;31:469–482. doi: 10.1681/ASN.2019070677

167. Mehta PK, Griendling KK. Signalizácia buniek angiotenzínu II: fyziologické a patologické účinky v kardiovaskulárnom systéme. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C82–C97. doi: 10.1152/ajpcell.00287.2006

168. Chen ZW, Tsai CH, Pan CT, Chou CH, Liao CW, Hung CS, Wu VC, Lin YH. Endoteliálna dysfunkcia pri primárnom aldosteronizme. Int J Mol Sci. 2019;20:5214. doi: 10.3390/ijms20205214

169. Dong L, Li Z, Leffler NR, Asch AS, Chi JT, Yang LV. Aktivácia receptora GPR4 snímajúceho protóny acidózou stimuluje zápalové reakcie vaskulárnych endotelových buniek odhalené analýzou transkriptómu. PLoS One. 2013;8:e61991. doi: 10.1371/journal.pone.0061991

170. Dong L, Krewson EA, Yang LV. Acidóza aktivuje stresové dráhy endoplazmatického retikula prostredníctvom GPR4 v ľudských vaskulárnych endotelových bunkách. Int J Mol Sci. 2017;18:278. doi: 10.3390/ijms18020278

171. Asai M, Takeuchi K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Hayashi H, Watanabe H. Extracelulárna acidóza potláča endotelovú funkciu inhibíciou vstupu Ca2 plus zo skladu cez neselektívne katiónové kanály. Cardiovasc Res. 2009;83:97–105. doi: 10.1093/cvr/cvp105

172. Kendrick J, Shah P, Andrews E, You Z, Nowak K, Pasch A, Chonchol M. Vplyv liečby metabolickej acidózy na funkciu cievneho endotelu u pacientov s CKD: pilotná randomizovaná krížová štúdia. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:1463–1470. doi: 10.2215/CJN.00380118

173. Kaur J, Young BE, Fadel PJ. Sympatická hyperaktivita pri chronickom ochorení obličiek: dôsledky a mechanizmy. Int J Mol Sci. 2017;18:1682. doi: 10.3390/ijms18081682

174. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S, Eikelis N, Lambert EA, Strážnický N, Esler MD, Lambert GW. Sympatická aktivácia pri chronickom zlyhaní obličiek. J Am Soc Nephrol. 2009;20:933–939. doi: 10.1681/ASN.2008040402

175. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, Tripepi G, Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G a kol. Plazmatický norepinefrín predpovedá prežitie a výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Obeh. 2002;105:1354–1359. doi: 10.1161/hc1102.105261

176. Penne EL, Neumann J, Klein IH, Oey PL, Bots ML, Blankestijn PJ. Sympatická hyperaktivita a klinický výsledok u pacientov s chronickým ochorením obličiek počas štandardnej liečby. J Nephrol. 2009;22:208–215.

177. Lopez Garcia de Lomana A, Vilhjalmsson AI, McGarrity S, Sigurethardottir R, Anuforo O, Viktorsdottir AR, Kotronoulas A, Bergmann A, Franzson L, Halldorsson H a kol. Metabolická odpoveď v endotelových bunkách na stimuláciu katecholamínom je spojená so zvýšenou vaskulárnou permeabilitou. Int J Mol Sci. 2022;23:3162. doi: 10.3390/ijms23063162

178. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Charakteristické znaky starnutia. Bunka. 2013;153:1194–1217. doi 10.1016/j.cell.2013.05.039

179. Park S, Lee S, Kim Y, Cho S, Kim K, Kim YC, Han SS, Lee H, Lee JP, Joo KW a kol. Mendelovská randomizačná štúdia zistila kauzálnu súvislosť medzi opotrebovaním telomér a chronickým ochorením obličiek. Kidney Int. 2021;100:1063–1070. doi 10.1016/j.kint.2021.06.041

180. Ameh OI, Okpechi IG, Dandara C, Kengne AP. Asociácia medzi dĺžkou telomér, chronickým ochorením obličiek a renálnymi vlastnosťami: systematický prehľad. OMICS. 2017;21:143–155. doi 10.1089/omi.2016.0180

181. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, Chihara Y, Kida I, Ogihara T. Antiapoptotické a anti-senescenčné účinky Klotho na vaskulárne endotelové bunky. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339:827–832. doi 10.1016/j.bbrc.2005.11.094

182. Buendía P, Carracedo J, Soriano S, Madueño JA, Ortiz A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramírez R. Klotho zabraňuje translokácii NFkB a chráni endotelovú bunku pred starnutím vyvolaným urémiou. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70:1198–1209. doi: 10.1093/gerona/glu170

183. Izquierdo MC, Perez-Gomez M, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ruiz-Andres O, Poveda J, Moreno JA, Egido J, Ortiz A. Klotho, fosfát a zápal/starnutie pri chronickom ochorení obličiek. Transplantácia nefrolového číselníka. 2012;27:iv6–iv10. doi: 10.1093/ndt/gfs426

184. Shi M, Flores B, Gillings N, Bian A, Cho HJ, Yan S, Liu Y, Levine B, Moe OW, Hu MC. okrem toho zmierňujú progresiu AKI na CKD prostredníctvom aktivácie autofágie. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2331–2345. doi: 10.1681/ASN.2015060613

185. Rodrigues SD, Santos SS, Meireles T, Romero N, Glorieux G, Pecoits-Filho R, Zhang DD, Nakao LS. Uremické toxíny podporujú akumuláciu oxidovaného proteínu a zvýšenú citlivosť na peroxid vodíka v endotelových bunkách tým, že zhoršujú autofagický tok. Biochem Biophys Res Commun. 2020;523:123–129. doi 10.1016/j.bbrc.2019.12.022

186. Yan J, Wang J, He JC, Zhong Y. Sirtuin 1 pri chronickom ochorení obličiek a terapeutický potenciál zacielenia na sirtuín 1. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:917773. doi 10.3389/fend.2022.917773

187. Gao D, Zuo Z, Tian J, Ali Q, Lin Y, Lei H, Sun Z. Aktivácia SIRT1 zmierňuje arteriálnu stuhnutosť a hypertenziu vyvolanú deficitom klotho zvýšením aktivity proteínkinázy aktivovanej AMP. Hypertenzia. 2016;68:1191–1199. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07709

188. Zarzuela MJ, López-Sepúlveda R, Sánchez M, Romero M, GómezGuzmán M, Ungvary Z, Pérez_Vizcaíno F, Jiménez R, Duarte J. SIRT1 inhibuje aktiváciu NADPH oxidázy a chráni endotelovú funkciu aorty : dôsledky pre starnutie ciev. Biochem Pharmacol. 2013;85:1288–1296. doi: 10.1016/j.bcp.2013.02.015

189. Zhang YX, Tang RN, Wang LT, Liu BC. Úloha presluchu medzi endotelovými bunkami a bunkami hladkého svalstva pri vaskulárnej kalcifikácii pri chronickom ochorení obličiek. Cell Prolif. 2021;54:e12980. doi 10.1111/cpr.12980

190. Meng F, Zhao Y, Wang B, Li B, Sheng Y, Liu M, Li H, Xiu R. Endotelové bunky podporujú kalcifikáciu v bunkách hladkého svalstva aorty od spontánne hypertenzných potkanov. Cell Physiol Biochem. 2018;49:2371–2381. doi: 10.1159/000493837

191. Chiu JJ, Chen LJ, Lee CI, Lee PL, Lee DY, Tsai MC, Lin CW, Usami S, Chien S. Mechanizmy indukcie expresie E-selektínu v endotelových bunkách bunkami hladkého svalstva a jeho inhibícia šmykovým stresom. Krv. 2007;110:519–528. doi: 10,1182/krv-2006-08-040097

192. Jia LX, Zhang WM, Li TT, Liu Y, Piao CM, Ma YC, Lu Y, Wang Y, Liu TT, Qi YF a kol. ER, mikročastice závislé od stresu odvodené z buniek hladkého svalstva podporujú endoteliálnu dysfunkciu počas aneuryzmy a disekcie hrudnej aorty. Clin Sci (Londýn). 2017;131:1287–1299. doi: 10.1042/CS20170252

193. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L a kol. Kalcifikácia koronárnych artérií u mladých dospelých s konečným štádiom ochorenia obličiek, ktorí podstupujú dialýzu. N Engl J Med. 2000;342:1478–1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003

194. Chen Y, Zhao X, Wu H. Arteriálna stuhnutosť: zameranie na vaskulárnu kalcifikáciu a jej spojenie s mineralizáciou kostí. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1078–1093. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.313131

195. Himmelsbach A, Ciliox C, Goettsch C. Kardiovaskulárna kalcifikácia pri chronickom ochorení obličiek - terapeutické možnosti. Toxíny (Bazilej). 2020;12:181. doi: 10,3390/toxíny12030181

196. Kanno Y, Into T, Lowenstein CJ, Matsushita K. Oxid dusnatý reguluje vaskulárnu kalcifikáciu interferenciou so signalizáciou TGF. Cardiovasc Res. 2008;77:221–230. doi: 10.1093/cvr/cvm049

197. Van den Bergh G, Van den Branden A, Opdebeeck B, Fransen P, Neven E, De Meyer GRY, D'Haese PC, Verhulst A. Endoteliálna dysfunkcia zhoršuje kalcifikáciu arteriálneho média u potkanov, ktorým bol podávaný warfarín. FASEB J. 2022;36:e22315. doi 10.1096/fj.202101919R

198. Zhang L, Yao J, Yao Y, Boström KI. Príspevky endotelu k vaskulárnej kalcifikácii. Front Cell Dev Biol. 2021;9:620882. doi: 10.3389/fcell.2021.620882

199. Xu S, Ilyas I, Little PJ, Li H, Kamato D, Zheng X, Luo S, Li Z, Liu P, Han J, et al. Endoteliálna dysfunkcia pri aterosklerotických kardiovaskulárnych ochoreniach a mimo nich: od mechanizmu k farmakoterapii. Pharmacol Rev. 2021;73:924-967. doi: 10.1124/pharmrev.120.000096

200. Yilmaz MI, Saglam M, Sonmez A, Caglar K, Cakir E, Kurt Y, Eyileten T, Tasar M, Acikel C, Oguz Y a kol. Zlepšenie proteinúrie, endotelových funkcií a asymetrických hladín dimetylarginínu pri chronickom ochorení obličiek: ramipril verzus valsartan. Blood Purif. 2007;25:327–335. doi: 10.1159/000107410

201. Han SH, Kang EW, Yoon HS, Lee HC, Yoo TH, Choi KH, Han DS, Kang SW. Kombinované vaskulárne účinky inhibítora HMG-CoA reduktázy a blokátora receptora angiotenzínu u nediabetických pacientov podstupujúcich peritoneálnu dialýzu. Transplantácia nefrolového číselníka. 2011;26:3722–3728. doi: 10.1093/ndt/gfr108

202. Gamboa JL, Pretorius M, Sprinkel KC, Brown NJ, Ikizler TA. Inhibícia enzýmu konvertujúceho angiotenzín zvyšuje koncentráciu ADMA u pacientov na udržiavacej hemodialýze -- randomizovaná krížová štúdia. BMC Nephrol. 2015;16:167. doi: 10,1186/s12882-015-0162-x

203. Nuffield Department of Population Health Renal Studies G a konzorcium SiM-AC-RT. Vplyv cukrovky na účinky inhibítorov kotransportéra sodíka a glukózy-2 na výsledky obličiek: spoločná metaanalýza veľkých placebom kontrolovaných štúdií. Lancet. 2022;400:1788–1801. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8

204. Patoulias D, Papadopoulos C, Kassimis G, Vassilikos V, Karagiannis A, Doumas M. Metaanalýza zameraná na účinok inhibítorov sodno-glukózového kotransportéra 2 na dilatáciu sprostredkovanú prietokom u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Am J Cardiol. 2022;165:133–135. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.003

205. Tanaka A, Shimabukuro M, Okada Y, Sugimoto K, Kurozumi A, Torimoto K, Hirai H, Node K; POKRAČUJTE vyšetrovatelia pokusu. Zdôvodnenie a návrh vyšetrovateľom iniciovanej, multicentrickej, prospektívnej otvorenej, randomizovanej štúdie na vyhodnotenie účinku ipragliflozínu na endoteliálnu dysfunkciu pri diabete 2. typu a chronickom ochorení obličiek: štúdia PROCEED. Kardiovaskulárny diabetes. 2020;19:85. doi: 10,1186/s12933-020-01065-w

206. Juni RP, Al-Shama R, Kuster DWD, van der Velden J, Hamer HM, Vervloet MG, Eringa EC, Koolwijk P, van Hinsbergh VWM. Empagliflozín obnovuje poškodenie endotelovej regulácie relaxácie a kontrakcie kardiomyocytov vyvolané chronickým ochorením obličiek. Kidney Int. 2021;99:1088– 1101. doi 10.1016/j.kint.2020.12.013

207. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolaktón zvyšuje bioaktivitu oxidu dusnatého, zlepšuje endoteliálnu vazodilatačnú dysfunkciu a potláča konverziu vaskulárneho angiotenzínu I/angiotenzínu II u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Obeh. 2000;101:594–597. doi 10.1161/01.cir.101.6.594

208. Flevari P, Kalogeropoulou S, Drakou A, Leftheriotis D, Panou F, Lekakis J, Kremastinos D, Vlahakos DV. Spironolaktón zlepšuje endotelovú a srdcovú autonómnu funkciu u hemodialyzovaných pacientov bez srdcového zlyhania. J Hypertens. 2013;31:1239–1244. doi: 10.1097/HJH.0b013e32835f955c

209. Gil-Ortega M, Vega-Martin E, Martin-Ramos M, Gonzalez-Blazquez R, Pulido-Olmo H, Ruiz-Hurtado G, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Somoza B a kol. Finerenón znižuje vnútornú tuhosť tepien v mníchovskom Wistar z potkanov, genetického modelu chronického ochorenia obličiek. Am J Nephrol. 2020;51:294– 303. doi: 10.1159/000506275

210. Gonzalez-Blazquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martin Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martin E, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Kreutz R, et al. Finerenón zmierňuje endoteliálnu dysfunkciu a albuminúriu v modeli chronického ochorenia obličiek znížením oxidačného stresu. Front Pharmacol. 2018;9:1131. doi: 10.3389/par.2018.01131

211. Nowak KL, Chonchol M, Ikizler TA, Farmer-Bailey H, Salas N, Chaudhry R, ​​Wang W, Smits G, Tengesdal I, Dinarello CA a kol. IL-1 inhibícia a vaskulárna funkcia pri CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:971–980. doi: 10.1681/ASN.2016040453

212. Jalal DI, Decker E, Perrenoud L, Nowak KL, Bispham N, Mehta T, Smits G, You Z, Seals D, Chonchol M a kol. Cievna funkcia a zníženie kyseliny močovej v štádiu 3 CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:943–952. doi: 10.1681/ASN.2016050521

213. Rutherford E, Ireland S, Mangion K, Stewart GA, MacGregor MS, Roditi G, Woodward R, Gandy SJ, Houston JG, Jardine AG a kol. Randomizovaná, kontrolovaná štúdia účinku alopurinolu na index hmoty ľavej komory u hemodialyzovaných pacientov. Kidney Int Rep. 2020;6:146–155. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.025

214. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston JG, Lang CC, Struthers AD. Alopurinol prospieva hmote ľavej komory a dysfunkcii endotelu pri chronickom ochorení obličiek. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1382–1389. doi: 10.1681/ASN.2010111185

215. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, Oflaz H, Yildiz A. Zníženie hladín kyseliny močovej liečbou alopurinolom zlepšuje endotelovú funkciu u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Clin Nephrol. 2012;77:275–282. doi: 10.5414/cn107352

216. Zoccali C, Curatola G, Panuccio V, Tripepi R, Pizzini P, Versace M, Bolignano D, Cutrupi S, Politi R, Tripepi G a kol. Parikalcitol a endoteliálna funkcia v štúdii chronického ochorenia obličiek. Hypertenzia. 2014;64:1005– 1011. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03748

217. Chitalia N, Ismail T, Tooth L, Boa F, Hampson G, Goldsmith D, Kaski JC, Banerjee D. Vplyv suplementácie vitamínu D na arteriálnu vazomotoriku, stuhnutosť a endotelové biomarkery u pacientov s chronickým ochorením obličiek. PLoS One. 2014;9:e91363. doi: 10.1371/journal.pone.0091363

218. Thethi TK, Bajwa MA, Ghanim H, Jo C, Weir M, Goldfine AB, Umpierrez G, Desouza C, Dandona P, Fang-Hollingsworth Y, et al. Účinok parikalcitolu na endoteliálnu funkciu a zápal pri cukrovke typu 2 a chronickom ochorení obličiek. Komplikácie diabetu J. 2015;29:433–437. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.01.004

219. Kendrick J, Andrews E, You Z, Moreau K, Nowak KL, Farmer-Bailey H, Seals DR, Chonchol M. Cholekalciferol, kalcitriol a vaskulárna funkcia pri CKD: randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1438– 1446. doi: 10.2215/CJN.01870217

220. Alborzi P, Patel NA, Peterson C, Bills JE, Bekele DM, Bunaye Z, Light RP, Agarwal R. Parikalcitol znižuje albuminúriu a zápal pri chronickom ochorení obličiek: randomizovaná dvojito zaslepená pilotná štúdia. Hypertenzia. 2008;52:249–255. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.113159

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels