Druhá časť Skúmanie nových liečebných možností pre pacientov s chronickým ochorením obličiek pri cukrovke 2. typu: Úloha Finerenónu

Projekt Finerenone Phase III

FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD sú rozsiahle medzinárodné, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie (n ¼ 5674 a n ¼ 7354), ktoré skúmajú účinnosť a bezpečnosť jemnejšieho enónu pri znižovaní progresie CKD a KV mortality a morbidity u pacientov s CKD a T2D [43, 44]. Do štúdií boli zaradení pacienti zo 48 krajín a území na 6 kontinentoch (obrázok 3 a doplnkové údaje, obrázok 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD sú nezávislé štúdie riadené udalosťami, ktoré jednotlivo, s celkovým počtom získaných primárnych cieľových bodov, poskytujú minimálne 90-percentnú silu na zistenie 20-percentného zníženia relatívneho rizika v ich príslušných primárnych cieľových ukazovateľoch s jemnejším enónom v porovnaní s placebo. Štúdie boli navrhnuté tak, aby zahŕňali spoločné a recipročné primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele pozostávajúce z dôležitých a relevantných renálnych a KV výsledkov (obrázok 3). Primárny koncový ukazovateľ FIDELIO-DKD je zložený z času do prvého výskytu zlyhania obličiek, definovaného ako začatie chronickej dialýzy počas 90 dní alebo transplantácia obličky (ESKD) alebo trvalý eGFR<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú úmrtia a hospitalizácie z akejkoľvek príčiny. Budú sa študovať aj prieskumné koncové body, ako je anualizovaný sklon eGFR. Štúdie okrem toho budú prospektívne hodnotiť zmenu v kvalite života súvisiacej so zdravím, ktorá sa bude hodnotiť u všetkých pacientov pomocou 36-položky Kvalita života pri ochoreniach obličiek a 5-úrovne európskej kvality života { {3}} Dotazníky dimenzií. Okrem toho budú štúdie zahŕňať echokardiografiu a podštúdie biomarkerov, čím prispejú k hĺbke prehľadu, ktorý zohľadňuje patofyziológiu, ako aj výsledky zamerané na pacienta, teda aspekty, ktoré sa predtým v tejto populácii pacientov v tomto rozsahu nezaoberali.

Pre získanie kliknite semvýhody Cistanche

Porovnanie populácií FIGARO-DKD a FIDELIO-DKD s inými štúdiami s CKD s T2D

Pacienti so zachovanou eGFR sú často vylúčení zo štúdií CKD s T2D. Predtým nedostatočne študované skupiny pacientov týkajúce sa renálnych a KV výsledkov, ako sú pacienti s vysokou albuminúriou (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 ml/min/1,73 m2 (obrázok 4A a tabuľka 1) je teraz dobre znázornená. Celkovo 39,9 percent (5 196/ 13 028) pacientov zahrnutých do oboch štúdií zodpovedalo tejto populácii so zachovaným eGFR.

Na lepšiu kvantifikáciu kardiorenálneho rizika v populáciách pacientov s FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD sme použili overený nástroj. Pracovná skupina KDIGO CKD využíva kombináciu kategórií eGFR a UACR vo svojom nástroji na stratifikáciu rizika na predikciu výsledkov CKD a KV [12]. Výsledky sú znázornené na obrázku 4B. V rámci týchto dvoch štúdií sa zaznamenalo stredné, vysoké a veľmi vysoké skóre rizika KDIGO u 10, 41,1 a 48,3 percent pacientov; ~ 90 percent malo prinajmenšom vysoké riziko závažného klinického výsledku.

Extrakt z cistanche a prášok z cistanche

Na ďalšie porovnanie populácií pacientov FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD s inými štúdiami sme vyniesli súhrnné odhady základných údajov UACR a eGFR zaradených do nedávnych štúdií CKD v štúdiách T2D skúmajúcich KV a/alebo renálne výsledky (obrázok 5; Doplnkové údaje, obrázok 2 a doplnkové údaje, tabuľka 2). Populácia s vysokou albuminúriou je nedostatočne zastúpená v iných štúdiách, ale je dobre zastúpená v programe FIDELIODKD a FIGARO-DKD, kde má 4070 (31,2 percenta) pacientov vysokú albuminúriu na začiatku (obrázok 5; doplnkové údaje, obrázok 2 a doplnkové údaje, tabuľka 2) . Albuminúria je nezávislý rizikový marker pre KV a mortalitu zo všetkých príčin, dokonca aj pri hladinách v hornom normálnom rozmedzí [8, 9]. V súlade s tým by táto vysokoriziková populácia KV mala umožniť lepší prehľad o možnom prínose jemnejšieho enónu na zníženie výsledkov KV u tejto skupiny pacientov s skoršími štádiami CKD.

Napriek tomu, že združená populácia štúdie má vysoké riziko KV príhod a má nižší priemerný eGFR na začiatku v porovnaní so štúdiou CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) s kanagliflozínom u pacientov s T2D a CKD (tabuľka 1; doplnková údaje, tabuľka 2 a doplnkové údaje, obrázok 2), populácia FIDELIODKD a FIGARO-DKD bola dobre kontrolovaná v porovnaní so štúdiou CREDENCE týkajúcou sa nižšej východiskovej hodnoty HbA1c a systolického krvného tlaku (tabuľka 1; doplnkové údaje, tabuľka 2). Vyhodnotenie dobre kontrolovanej populácie pacientov minimalizuje variácie a mätúce faktory v rámci výsledkov štúdie. Okrem toho umožňuje overenie potenciálneho kardiorenálneho prínosu jemnejšieho enónu popri najlepšom štandarde starostlivosti o kontrolu glykémie a KV riziko.

Štúdie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD sú navrhnuté tak, aby skúmali účinok jemnejšieho enónu na zníženie rizika KV ochorenia u FIGARO-DKD, ako aj progresie CKD u FIDELIO-DKD, ale s krížovou validáciou zistení v rámci jedného skúšobného programu. Žiadny predchádzajúci skúšobný program nebol navrhnutý týmto spôsobom. Rovnako ako v iných štúdiách, FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD skúmali pacientov, ktorí dostávali schválenú štandardnú starostlivosť s maximálnymi tolerovanými označenými dávkami ACEi alebo ARB (tabuľka 1). Okrem toho približne 7 percent zahrnutých pacientov dostávalo na začiatku aj SGLT2is a agonisty glukagónového peptidového-1 receptora (tabuľka 1). Hoci populácia dostávajúca SGLT2is v štúdiách FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD je pomerne malá, táto podskupina môže poskytnúť pohľad na účinky prijímania jemnejšieho enónu aj SGLT2i.

Bylinka Cistanche

Závery

Štúdie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD zahŕňajú doteraz najväčší program výsledkov CKD a určia účinok nového prístupu k liečbe CKD v T2D, ktorý sa zameriava na základné chorobné procesy. Tento prístup rozširuje dosah pacientov s CKD zahrnutím predtým nedostatočne študovaných a vysoko rizikových kardiorenálnych podskupín. Štúdie ako také zámerne zahŕňali pacientov s vysokou a veľmi vysokou albuminúriou s vysokým kardiorenálnym rizikom napriek najlepšiemu štandardu starostlivosti o kontrolu glykémie a kontrolu KV rizikových faktorov (tabuľka 1). Štúdie sú tiež zamerané na preukázanie účinnosti a bezpečnosti pri hlavných obličkových a kardiovaskulárnych výsledkoch v tejto vysoko rizikovej populácii. Nakoniec, štúdie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD sú vopred špecifikované štúdie nadradenosti na rozdiel od bezpečnostných štúdií a hodnotia liečbu, ktorá nemá účinok na zníženie hladiny glukózy. Tieto štúdie majú potenciál znížiť progresiu CKD a poskytnúť kardiorenálnu ochranu u pacientov s T2D v celom kontinuu CKD. Očakáva sa, že skúšky budú ukončené v roku 2020 a 2021

Cistanche pilulky

LITERATÚRA

1. National Kidney Foundation. Usmernenie pre klinickú prax KDOQI pre diabetes a CKD: aktualizácia z roku 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850-886

2. Medzinárodná federácia diabetu. IDF Diabetes Atlas, 9. vydanie. Brusel: Medzinárodná federácia diabetu, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, hala Y. Konečné štádium ochorenia obličiek. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globálna záťaž ochorení obličiek a ciele trvalo udržateľného rozvoja. Bull World Health Org 2018; 96: 414-422

5. Národná zdravotná služba. Chronické ochorenie obličiek v Anglicku: ľudské a finančné náklady. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK a kol. Diabetes s včasným postihnutím obličiek môže skrátiť očakávanú dĺžku života o 16 rokov. Kidney Int 2017; 92: 388-396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A a kol. Riadenie cukrovky a kardiovaskulárneho rizika u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237-257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG a kol. Vplyv albuminúrie na kardiovaskulárne riziko u pacientov so stabilným ochorením koronárnych artérií. Náklad 2007; 116: 2687-2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR a kol. Chronické ochorenie obličiek a kardiovaskulárne riziko: epidemiológia, mechanizmy a prevencia. Lancet 2013; 382: 339-352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Ochorenie obličiek pri cukrovke. In: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke a kol. (eds.). Diabetes in America, 3. vydanie. Publikácia 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetická choroba obličiek: výzvy, pokrok a možnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Ochorenie obličiek: Zlepšovanie globálnych výsledkov Pracovná skupina pre CKD. Usmernenie klinickej praxe KDIGO 2012 na hodnotenie a manažment chronického ochorenia obličiek. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150

13. Americká asociácia diabetikov. Mikrovaskulárne komplikácie a starostlivosť o nohy: štandardy lekárskej starostlivosti pri cukrovke. Diabetes Care 2020; 43 (Suppl 1): S135-S151

14. Perkovič V., Jardine MJ, Neal B a kol. Kanagliflozín a renálne výsledky pri diabete 2. typu a nefropatii. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY a kol. Steroidné a nové nesteroidné antagonisty mineralokortikoidných receptorov pri srdcovom zlyhaní a kardiorenálnych ochoreniach: porovnanie na lavičke a pri lôžku. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271-305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, a kol. Steroidné a nesteroidné antagonisty mineralokortikoidných receptorov v kardiorenálnej medicíne. Eur Srdce J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Význam včasnej identifikácie chronického ochorenia obličiek. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolaktón) tablety na perorálne použitie, informácie o predpisovaní. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. novembra 2020, dátum posledného prístupu)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg filmom obalené tablety, súhrn charakteristických vlastností lieku.

20. Pfizer Inc. 2020. Tablety Inspra (eplerenón) na perorálne použitie, informácie o predpisovaní.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmom obalené tablety, súhrn charakteristických vlastností lieku.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ a kol. Účinok spironolaktónu na morbiditu a mortalitu u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním. Randomizovaní vyšetrovatelia hodnotiacej štúdie Aldactone. N Engl J Med 1999; 341: 709-717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H a kol. Eplerenón u pacientov so systolickým srdcovým zlyhaním a miernymi príznakmi. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A a kol. Finerenón, nový selektívny antagonista nesteroidného mineralokortikoidného receptora, chráni pred kardiorenálnym poškodením potkanov. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69-78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S a kol. Nesteroidný antagonista mineralokortikoidného receptora, jemnejší enón, chráni pred akútnym poškodením obličiek sprostredkovaným chronickým ochorením obličiek: úloha oxidačného stresu. Hypertenzia 2017; 69: 870-878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM a kol. Myeloidný mineralokortikoidný receptor riadi zápalové a fibrotické reakcie po poškodení obličiek prostredníctvom signalizácie makrofágového interleukín-4 receptora. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 rokov mineralokortikoidného receptora: antagonisty mineralokortikoidných receptorov: 60 rokov výskumu a vývoja. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC a kol. Účinok jemnejšieho enónu na albuminúriu u pacientov s diabetickou nefropatiou: randomizovaná klinická štúdia. JAMA 2015; 314: 884-894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y a kol. Aktivácia myeloidného mineralokortikoidného receptora prispieva k progresívnemu ochoreniu obličiek. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolaktón zvyšuje bioaktivitu oxidu dusnatého, zlepšuje endoteliálnu vazodilatačnú dysfunkciu a potláča konverziu vaskulárneho angiotenzínu I/angiotenzínu II u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Náklad 2000; 101: 594-597

31. Davies JI, Band M, Morris A, a kol. Spironolaktón zhoršuje funkciu endotelu a variabilitu srdcovej frekvencie u pacientov s diabetom 2. typu. Diabetológia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C a kol. Účinok eplerenónu oproti spironolaktónu na hladiny kortizolu a hemoglobínu A1c u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Am Heart J 2010; 160: 915-921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, a kol. Spironolaktón a metabolizmus glukózy, systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671-682

34. Bayer AG. Údaje v súbore. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B a kol. Faktory spojené s nedostatočným používaním antagonistov mineralokortikoidných receptorov pri zlyhaní srdca so zníženou ejekčnou frakciou: analýza 11 215 pacientov zo švédskeho registra srdcového zlyhania. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P a kol. Finerenón bráni nukleárnemu importu mineralokortikoidného receptora závislému od aldosterónu a bráni genómovému náboru koaktivátora steroidného receptora-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E a kol. Selektívna modulácia kofaktora mineralokortikoidného receptora ako molekulárny základ pre jemnejšiu antifibrotickú aktivitu enónu. Hypertenzia 2018; 71: 599-608

38. Grune J, Benz V, Brix S a kol. Steroidné a nesteroidné antagonisty mineralokortikoidných receptorov spôsobujú rozdielnu expresiu srdcových génov pri srdcovej hypertrofii vyvolanej tlakovým preťažením. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402-411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Potlačenie rýchlo progresívnej glomerulonefritídy u myší s nesteroidným antagonistom mineralokortikoidného receptora BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia jemnejšieho enónu vs. eplerenónu u pacientov so zhoršujúcim sa chronickým srdcovým zlyhaním a diabetes mellitus a/alebo chronickým ochorením obličiek. Eur Srdce J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P a kol. Bezpečnosť a znášanlivosť nového nesteroidného antagonistu mineralokortikoidného receptora BAY 94-8862 u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a miernym alebo stredne závažným chronickým ochorením obličiek: randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia. Eur Srdce J 2013; 34: 2453-2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD a kol. Antagonisty aldosterónu na prevenciu progresie chronického ochorenia obličiek. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD a kol. Dizajn a základné charakteristiky jemnejšieho enónu pri znižovaní zlyhania obličiek a progresie ochorenia v štúdii diabetického ochorenia obličiek. Am J Nephrol 2019; 50: 333-344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD a kol. Dizajn a základné charakteristiky jemnejšieho enónu pri znižovaní kardiovaskulárnej úmrtnosti a morbidity v štúdii s diabetickým ochorením obličiek. Am J Nephrol 2019; 50: 345-356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Štúdia ochrany srdca a obličiek s empagliflozínom).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH a kol. Kombinovaná inhibícia angiotenzínu na liečbu diabetickej nefropatie. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL a kol. Atrasentan a renálne príhody u pacientov s diabetom 2. typu a chronickým ochorením obličiek (SONAR): dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM a kol. Zdôvodnenie a protokol randomizovanej kontrolovanej štúdie s dapagliflozínom a prevenciou nežiaducich účinkov pri chronickom ochorení obličiek (DAPA-CKD). Transplantácia nefrolových čísel 2020; 35: 274-282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ a kol. Kardiorenálne koncové body v štúdii s aliskirenom pre diabetes 2. typu. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 a Amer Joseph14; v mene vyšetrovateľov FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center a Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Kardiologické oddelenie (CVK) a Berlínsky inštitút zdravia Centrum pre regeneračné terapie, Nemecké centrum pre kardiovaskulárny výskum Partnerské miesto Berlín, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlín, Nemecko,

3 Oddelenie of Medicína, Univerzita of Chicago Medicína, Chicago, IL, USA,

4 Národná a Kapodistriánska univerzita v Aténach, Lekárska fakulta, Katedra kardiológie, Univerzitná nemocnica Attikon, Atény, Grécko,

5 Katedra of Medicína, Univerzita of Michigan Škola of Medicína, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Dánsko,

7 Katedra klinickej medicíny, Univerzita v Kodani, Kodaň, Dánsko,

8 Kardiorenálne translačné laboratórium a jednotka hypertenzie, Inštitút výskumu imas12, Madrid, Španielsko,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Španielsko,

10 Fakulta športových vied, Európska univerzita v Madride, Madrid, Španielsko,

11 Výskum a vývoj, štatistika a prehľad údajov, Bayer AG, Berlín, Nemecko,

12 Výskum a vývoj, Predklinický výskum kardiovaskulárneho systému, Bayer AG, Wuppertal, Nemecko,

13 Výskum a vývoj, prevádzka klinického vývoja, Bayer AG, Wuppertal, Nemecko

14 Klinický vývoj kardiológie a nefrológie, Bayer AG, Berlín, Nemecko