Časť 2: Potenciálne výhody flavonoidov na progresiu aterosklerózy ich účinkom na dráždivosť hladkého svalstva ciev

Pre viac informácií kontaktujtetina.xiang@wecistanche.com

Kliknutím na odkaz sa dozviete časť 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoidy pri ateroskleróze

3.1. Všeobecné pojmy

3.1.1. Klasifikácia a štruktúra

Flavonoidymajú základnú štruktúru, ktorá pozostáva z dvoch aromatických alebo fenylových kruhov, A a B, a jedného heterocyklického kruhu C; posledný kruh je tvorený atómom kyslíka (obrázok 2). Ich základná štruktúra obsahuje 15 uhlíkov, ktoré môžu byť skrátené ako C6-C{3}}C6 [12 102], a môžu mať viac ako jeden substituent tvoriaci rôzne zlúčeniny, pretože základná štruktúra flavonoidu môže podliehať modifikáciám. Tieto modifikácie zahŕňajú zvýšenie alebo zníženie počtu hydroxylových skupín, metyláciu jadra flavonoidov alebo hydroxylových skupín, metyláciu ortohydroxylových skupín, dimerizáciu, tvorbu bisulfátov a glykozyláciu hydroxylových skupín za vzniku flavonoidných O-glykozidov alebo glykozyláciu jadier flavonoidov. na produkciu flavonoidov C-glykozidov. Väčšina z nich patrí do nasledujúcich skupín: chalkóny, auróny, flavanoly, katechíny, flavóny, flavonoly, flavanóny, izoflavóny a antokyanidíny. Niektoré charakteristiky na ich rozlíšenie na základe ich štruktúry, tj izoflavóny, majú kruh B v polohe 3 Cringu [103] (tabuľka 3).

3.1.2.Flavonoidy v strave Zdroj a absorpcia

Antokyanidíny sa bežne vyskytujú v rastlinných pigmentoch, zatiaľ čo flavanoly sú v ovocí a čaji, flavonoly v zelenine a ovocí, flavanóny v citrusoch, flavóny v zelenine, izoflavóny v strukovinách, chalkóny v zelenine a ovocí a auróny v kvitnúcich rastlinách. Ich fyziologické účinky však závisia od ich biologickej dostupnosti, počnúc procesom absorpcie. Vo všeobecnosti konzumujeme vyššie množstvá antokyánov, flavonolov, flavan-3-olov a flavanónov. Prirodzená formaflavonoidyv rastlinách sú glykozidy. Konzumujeme ich ako -glykozidy, okrem katechínov. EnzVmes hydrolyzuje tieto zlúčeniny v kefovom okraji epitelových buniek tenkého čreva. Uvoľnené aglykóny sú lipofilné a môžu prechádzať cez membrány pasívnou difúziou do buniek bez pomoci transportérov; úrovne priepustnosti však závisia od veľkosti a hydrofóbnosti. Predtým, ako prejdú do krvného obehu, sú metabolizované enzýmami a premenené na sulfát, glukuronid a/alebo metylované metabolity. K absorpcii väčšiny z nich dochádza v tenkom čreve (tabuľka 3). Ak nie sú absorbované, presúvajú sa do distálnych častí čreva, kde dochádza k interakcii s mikrobiotou a produkcii iných metabolitov [104,105]. Auróny sa používali na vývoj farbív a liekov; ich predpokladaná absorpcia je v čreve preukázaná in silico farmakokinetickými parametrami ADMET [106].

Kliknutím sem sa dozviete viac produktov

3.1.3. Antioxidačné mechanizmy flavonoidov

Charakteristická štruktúra flavonoidov im dodáva antioxidačné vlastnosti. V niektorých prípadoch bojujú súčasne s dvoma cieľmi; napríklad sa pozorovalo, že k inhibícii oxidácie cholesterolu-LDL [110,111] a agregácie krvných doštičiek môže dôjsť len s jednou zlúčeninou [112]. V iných prípadoch inhibujú oxidázy, tj lipoxygenázu a cyklooxygenázu [113, 114], alebo vytvárajú cheláciu prechodného kovu so železom alebo meďou [115], čím regulujú hladiny kovov v krvi [116].

Príjem flavonoidov v zdravej strave je vyšší ako u iných antioxidantov, ako sú vitamíny C alebo E a karotény[117]. Niektoré flavonoidy majú veľkú schopnosť pôsobiť na voľné radikály a neutralizovať ich darovaním elektrónov a prenosom vodíka; toto je prípad kvercetínu a myricetínu, pretože majú orto hydroxylové skupiny v kruhu B v polohe C3' a C4' alebo C4' a C5' (obrázok 3). Táto vlastnosť spolu s flavonolovou štruktúrou im dáva lepšiu antioxidačnú kapacitu [118].

Iný antioxidačný mechanizmus je možný pre akýkoľvek flavón C3-OH alebo C{1}}OH darovaním elektrónov, kde sa tautomérna forma môže správať ako antioxidant in vivo inhibíciou prooxidačných enzýmov (obrázok 4) [119] .

Chelatátory železitých iónov zabraňujú viazaniu železa na zložky membrány a zabraňujú zrážaniu Fe(OH)3; tento proces zabraňuje tvorbe hydroxylových radikálov alebo peroxidov (obrázok 5) [120].

Boli opísané niektoré požiadavky na flavonoidy, aby mali schopnosť inhibovať niektoré oxidázy, ako napríklad OH skupinu aspoň na C7 alebo jednu ďalšiu OH na C5, vrátane dvojitej väzby medzi C2 a C3 v benzopyrónovom kruhu. Katecholová skupina v kruhu B by mohla byť prítomná, aby mala inhibičnú aktivitu na xantín oxidázu (obrázok 6). Tento enzým katalyzuje oxidáciu xantínu a hypoxantínu na kyselinu močovú [121-123]; toto sa môže použiť ako základ na syntézu inhibítorov tohto enzýmu.

Flavonoidy môžu inhibovať lipoxygenázy, ak spĺňajú štrukturálne špecifikácie, ako je dvojitá väzba medzi C2 a C3, karbonylová skupina v C4 a katecholová skupina v kruhu B (OH v C4' je základ, v kombinácii s OH v C3' alebo C5) .Prebytok OH skupín znižuje lipofilnú afinitu flavonoidov (obrázok 7)[124].

Je známe, že aglykóny môžu chrániť lipidy, pretože flavonoidy bez glykozidových skupín sú menej rozpustné vo vode, sú reaktívnejšie a môžu byť bližšie k lipidom ako glykozylflavonoidy. Môžu sa zúčastniť lipoxygenázovej reakcie darovaním vodíka s jedným elektrónom v poslednom kroku reakcie, aby získali stabilný lipid, ktorý bol predtým oxidovaný (obrázok 8) [125, 126].

3.2. Účinok flavonoidov pri ateroskleróze

Konzumácia flavonoidov v bežnej strave je spojená so znížením rizikových faktorov aterosklerózy, čo je pravdepodobne spôsobené ich antioxidačnými a vazoaktívnymi vlastnosťami[127]. Priaznivé účinky súvisia s vaskulárnym zdravím, vrátane inhibície oxidácie LDL[128], protidoštičkovej aktivity[129], redukcie aterosklerotickej lézie [130], zníženia krvného tlaku [131], lepšej funkcie endotelu [132] a zlepšenie funkcií hladkého svalstva ciev [133]. Účinky na VSMC by mohli súvisieť s moduláciou aktivity iónových kanálov, pretože účinok vo väčšine prípadov spôsobuje vazodilatáciu. Účinok apigenínu alebo Diocletiana na draslíkové kanály znižuje ich aktivitu a vyvoláva vazorelaxáciu. Iné flavonoidy spôsobujú úplnú vazorelaxáciu, napríklad flavóny a flavanóny, ako je acacetín, chryzín, apigenín, hesperetín, pinocembrín, luteolín, 4'-hydroxyflavanón, 5-hydroxyflavón, 5-metoxyflavón, {{12} }hydroxyflavanón a 7-hydroxyflavón; čiastočná relaxácia sa pozoruje u kvercetínu, kvercitrínu, hesperidínu a rhoifolinu; a niektoré z nich nevyvolávajú relaxáciu, ako napríklad kvercetagetín a baicaleín [134].

Účinok proti ateroskleróze bol študovaný najmä na dvoch hlavných skupinách flavonoidov: flavonoly a flavan-3-oly, pretože sú najrozšírenejšími zlúčeninami v ľudskej strave. Sú tiež štrukturálne podobné; oba obsahujú hydroxylovú skupinu na C3; avšak flavonoly obsahujú karbonylovú skupinu na C4 a dvojitú väzbu medzi C2 a C3 z heterocyklického kruhu, zatiaľ čo flavan{6}}oly nie. Ich účinok bol študovaný v mnohých biologických aktivitách s nasledujúcimi zisteniami: oxidácia LDL bola znížená ex vivo použitím kvercetínu a glabridínu [93,94], oxidácia LDL v sére u myší apoE-/- bola znížená liečbou myricitrínom [91], aortálna ROS bola znížená kaempferolom [92] a koncentrácia tuku v plazme bola znížená quercetínom [135].

Flavonoidy ubúdajúoxidačný stresvychytávaním voľných radikálov a reaktívnych foriem kyslíka [136], downreguláciou cyklooxygenáz a lipoxygenáz[137-139], upreguláciou bunkových antioxidantov [140] a zlepšenímprotizápalovéÚčinky[141]. Pri progresii aterosklerózy môžu flavonoidy zabrániť tvorbe trombov a zlepšiť metabolizmus lipidov a glukózy [142-144].

Keď konzumujeme flavonoidy, metabolizujeme ich na glykozidy alebo aglykóny. Agly-kužele sú viac rozpustné v tukoch a schopné interakcie s bunkovými membránami ako glykozidové flavonoidy (145, 146). Táto vlastnosť im pomáha byť v kontakte s iónovými kanálmi.

3.3. Účinok flavonoidov v iónových kanáloch VSMC

Iónové kanály na plazmatickej membráne VSMC sú ovplyvnené flavonoidmi. Modulácia závisí od toho, ktorý flavonoid na ne pôsobí. Membránový potenciál buniek hladkého svalstva je modulovaný priamo pohybom iónov vápnika z extracelulárneho kompartmentu do cytoplazmatického priestoru a nepriamo uvoľňovaním vápnika zo sarkoplazmatického retikula a mitochondrií, ako sme už uviedli [86].

Správne množstvo flavonoidov v strave ovplyvňuje vývojsrdcovo-cievne ochoreniaochranou bioaktivity endotelového oxidu dusnatého. Flavonoidy tiež zasahujú do signálnych kaskád zápalu. Môžu zabrániť nadprodukcii NO a jej škodlivým následkom. V zdravých tkanivách môžu flavonoidy zvýšiť aktivitu endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého (Enos), ktorá je potrebná na vazodilatáciu. Pri oxidačnom strese a zápalových stavoch flavonoidy inhibujú dráhu NFkB, aby zabránilizápal. Flavonoidy znižujú hladiny peroxydusitanu a superoxidu a zabraňujú nadmernej expresii enzýmov generujúcich ROS [147].

Fusi a kol. (2017) študovali pomocou dokovacej analýzy interakciu medzi flavonoidmi a podjednotkou lc kanála Cav1.2. Analyzovali dve skupiny flavonoidov; prvá skupina inhibovala vápnikové prúdy: scutellareín, morín, 5-hydroxyflavón, trihydroxyflavón, (±)-naringenín, daidzeín, genisteín, chryzín, resokaempferol, galangín a baikaleín a druhá skupina stimulovala vápnikové prúdy: myricetín, kvercetín, izohamnetín, luteolín, apigenín, kempferol a tamarixetín. Táto štúdia ukázala rozdiely medzi interakciami flavonoidov; epigalokatechín galát ovplyvňuje prúdy Cav1.2 spôsobom nezávislým od endotelu, zatiaľ čo epikatechín galát ich neovplyvňuje. Hesperetin a kardamon blokujú kanály Cav1.2 a zvyšujú Kv prúdy, čím spôsobujú vazorelaxáciu. Zároveň kaempferol 3-0-(6'-trans-p-kumaroyl)- -D-glukopyranozid (salidrozid) spôsobuje čiastočnú inhibíciu kanálov Cav1.2 v hladkom svalstve ciev [148].

Medzi ďalšie možné mechanizmy, ktoré ovplyvňujú aterosklerózu, patrí účinok flavonoidov na iónové kanály na reguláciu krvného tlaku. Marunaka (2017) uvádza aktivitu kvercetínu mimo cievneho tkaniva, ktorá stimuluje Na plus -K plus -2Cl- kotransportér 1 (NKCC1), regulujúci cytosolickú koncentráciu Cl v pľúcnych endotelových bunkách. Zvýšená koncentrácia chloridov znižuje expresiu epitelových Na* kanálov, čím riadi objem krvi reabsorpciou Nat s následným poklesom krvného tlaku [149].

Nedávno Fusi a spol. (2020) študoval priaznivé účinky flavonoidov na kardiovaskulárny systém s dôrazom na štúdium draslíkových kanálov pomocou dokovacej analýzy. Opisujú interakcie flavonoidových kanálov na molekulárnej úrovni a spájajú ich s experimentálnymi dôkazmi. Pozorovali, že hlavné vazodilatačné účinky sú spojené s otvorením K kanálov. V niektorých experimentoch je účinok závislý od dávky; napríklad baikalín v denných dávkach 50 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti znižuje krvný tlak v experimente s hypertenznými potkanmi v dôsledku aktivácie K plus (KATp) závislej od ATP [150].

4. Účinky flavonoidov na aterosklerózu prostredníctvom modulácie iónových kanálov v aktivite VSMC

Flavonoidy môžu pôsobiť na rôzne iónové kanály vo VSMC a spôsobiť zmeny v progresii aterosklerózy. Účinky môžu modulovať aktivitu iónových kanálov a meniť iónové prúdy a vaskulárny tonus. Niektoré flavonoidy inhibujú vápnikové prúdy, čím spôsobujú vazorelaxáciu; toto je prípad genisteínu, floretínu a biochanínu-A, ktoré pôsobia prostredníctvom mechanizmu nezávislého od endotelu; tento mechanizmus nezahŕňa draslíkové kanály citlivé na ATP, ale môže zahŕňať iné kanály (151). Scutellarin uvoľňuje krýskové aortálne krúžky vo forme závislej od dávky inhibíciou vápnikových prúdov; tento proces je nezávislý od napäťovo závislých vápnikových kanálov, čo dokazuje účasť iných vápnikových kanálov na sprostredkovaní prítoku vápnika počas kontrakcie. Kandidáti na tento účinok zahŕňajú okrem iného neselektívne katiónové kanály, vápnikové kanály ovládané receptormi (ROCC) a vápnikové kanály ovládané skladovaním (SOCC). V dôsledku tohto účinku sa scutellarin používa na liečbu ischemických ochorení alebo hypertenzie súvisiacej s aterosklerózou [152]. Ďalšie biologické aktivity súvisiace s relaxačnými flavonoidnými účinkami sú antiagregácia krvných doštičiek a inhibícia proliferácie buniek hladkého svalstva (153). Daidzeín, genisteín, apigenín a trans-resveratrol inhibujú SOCC a bránia agregácii krvných doštičiek a tvorbe trombu s účinkom, ktorý súvisí s druhými posly [154].

Epigalokatechín zo zeleného čaju môže pôsobiť na dvoch úrovniach: po prvé, zvýšenie prítoku vápnika, aby sa vytvorila vazokonstrikcia nezávislá od endotelu, a po druhé, inhibíciou napäťovo riadených vápnikových kanálov na vyvolanie vazodilatácie. Dlhá liečba 200 mg/kg/deň epigalokatechínu významne znižuje systolický krvný tlak u spontánne hypertenzných potkanov; u normotenzných potkanov sa účinky preukázali pri dávke 25-100 mg/kg/deň[155,156]. （一）-Epigalokatechín-3-galát a (-）-epikatechín-3-galát) znižujú aktivitu Karpových kanálov pri nízkych koncentráciách, ale vyššie koncentrácie kanál úplne inhibujú [157]. Kvercetín je flavonoid, ktorý aktivuje Ca2 plus kanály typu L vo VSMC; kvercetínom indukované vazorelaxačné mechanizmy sú však relevantnejšie ako zvýšenie prítoku Ca2. Na druhej strane rutín, glykozidová forma kvercetínu, pôsobí iba počas endotelovo závislej relaxácie kvôli svojej nižšej liposolubilnosti [158]. Kvercetín znižuje expresiu na bunkovom povrchucievnebunkových adhéznych molekúl a znižuje peroxidáciu lipidov [109]. Významné účinky kvercetínu sa pozorujú v odporových artériách v porovnaní s vodivými artériami [107].

Aktivácia vápnikom aktivovaných draslíkových kanálov je kľúčovým mechanizmom pri vazorelaxácii vyvolanej flavonoidmi. Kaempferol aktivuje BKCa kanály endotelových buniek, čo vedie k hyperpolarizácii membrány a tento mechanizmus prispieva k vazodilatácii (159), zatiaľ čo puerarín aktivuje BKCa kanály na bunkách hladkého svalstva, čo vedie k vazodilatácii (160). Dioklecián generuje u normálnych potkanov hypotenziu, ktorá je spôsobená otvorením KCa kanálov [161. Saponara a kol. (2006) preukázali, že naringenín aktivuje BKCa kanály a rozširuje aortálne krúžky [162]. Rovnaké výsledky sa získali s kvercetínom, puerarínom, epigalokatechínom a proantokyanidínmi prostredníctvom aktivácie iónových kanálov, hyperpolarizácie a vazorelaxácie [162-164]. Príspevok agonistov BKCa pri ateroskleróze spočíva v znižovaní krvného tlaku a zlepšovaní iných kardiovaskulárnych symptómov [160].

Genisteín inhibuje Kv prúd s pomalou obnovou napäťovo riadených draslíkových kanálov [165]. Aktivácia draslíkových kanálov vykazuje vazodilatačné účinky. Tilianín spôsobuje vazorelaxáciu, ktorá môže nastať v dôsledku otvorenia týchto draslíkových kanálov [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrín, luteolín a kardamon pôsobia dvoma účinkami: po prvé, znížením vápnikových prúdov a po druhé, zvýšením draslíkových prúdov, pričom oba zvyšujú vazodilatáciu [167-171].

Calderone a kol. (2004) skúmali endotelovo nezávislý vazorelaxačný účinok flavonoidov sprostredkovaný draslíkovými kanálmi. Ich výsledky ukázali, že dva flavonoidy boli takmer úplne neúčinné: baicaleín a kvercetagetín. Kvercetín, kvercitrín, rhoifolin a hesperidín mali čiastočné vazorelaxačné účinky, zatiaľ čo zvyšok vykazoval úplné vazorelaxačné účinky, ako je acacetín, apigenín, chryzín, hesperetín, luteolín, pinocembrín, 4'-hydroxyflavanón, 5-hydroxyflavón, 5}}metoxyflavón, 6-hydroxyflavanón a 7-hydroxyflavón, pričom všetky patria do skupín flavanónov a flavónov. Štúdia dospela k záveru o vzťahu medzi štruktúrou flavonoidov a vysoko vodivými draslíkovými kanálmi aktivovanými vápnikom. Zdá sa, že prítomnosť C5-OH skupiny je nevyhnutná pre interakciu a tiež pre zapojenie ATP-senzitívnych draslíkových kanálov [134].

Na druhej strane akacetín zabraňuje fibrilácii predsiení, inhibuje ultrarýchle oneskorené usmerňovacie draslíkové prúdy a blokuje acetylcholínom aktivovaný draslíkový prúd, čím sa dosahuje predĺženie akčného potenciálu a účinná refraktérna perióda, čím sa predchádza fibrilácii predsiení [172]. Štúdie ukázali, že izoliquiritigenín inhibuje aterosklerózu blokovaním expresie kanála TRPC5 vo VSMC. Tento skladom ovládaný kanál aktivuje transkripciu génov včasnej odpovede na proliferáciu a migráciu [108].

Tabuľka 4 opisuje účinky flavonoidov na iónové kanály a ich vplyv na progresiu aterosklerózy; Obrázok 9 znázorňuje lokalizáciu iónových kanálov sumarizujúcich účinky flavonoidov.

Sú prezentované bunky endotelu, hladkého svalstva predsiene a hladkého svalstva ciev. Kanály sú inhibované (červená čiara) alebo stimulované (zelená šípka) flavonoidmi, čo vedie k rôznym účinkom počas progresie aterosklerózy. IKur: ultrarýchly oneskorený usmerňovač K plus prúdy; IK: draslíkové prúdy; ICa: vápnikové prúdy; Kv1.5: napäťovo závislý draslíkový kanál; BKCa: vápnikom aktivovaný draslíkový kanál s veľkou vodivosťou;Karp: ATP aktivovaný draslíkový kanál; Cav1.2: napäťovo závislý vápnikový kanál; SKCa: draslíkový kanál s malou vodivosťou; KCa: vápnikom aktivovaný draslíkový kanál; TRPC5: kanonický 5 kanál s prechodným potenciálom receptora.

5. Budúce perspektívy v liečbe

Škodlivé účinky oxidantov sú známe už desaťročia a pri mnohých ochoreniach bolo identifikovaných mnoho patogénnych mechanizmov. Prípad aterosklerózy je typickým príkladom, pretože progresia ochorenia by sa neuskutočnila bez oxidácie lipidov, ako sa tu podrobne uvádza. V podmienkach oxidačného stresu však nie sú lipidy jedinými ovplyvnenými molekulami. Je potrebné zvážiť úlohu iných zmenených molekulárnych štruktúr pre správne pochopenie fyziopatologického stavu a budúci dizajn lieku. Pomocou tohto prehľadu sme sa pokúsili zdôrazniť úlohu napäťovo riadených iónových kanálov vo VSMC. Regulácia membránového potenciálu je pre funkciu svalov transcendentálna a závisí od správnej funkcie každej iónovej vodivosti. Stále je veľa nezodpovedaných otázok o špecifickej úlohe oxidovaných kanálov počas nástupu a rozvoja aterosklerózy. Rozlúštenie špecifických patogénnych mechanizmov každého typu kanála otvorí nové terapeutické ciele, ktoré by mohli zabrániť kardiovaskulárnym komplikáciám. Tu sme ukázali hlavné iónové kanály ovplyvnené oxidáciou; je potrebné ďalšie úsilie o popísanie toho, ako a kedy ich nesprávna funkcia ovplyvňuje vývoj ochorenia.

Na druhej strane, priaznivé účinky potravín rozširujú naše možnosti pri hľadaní nových prírodných zlúčenín, ktoré možno použiť v rôznych štádiách aterosklerózy. Aj keď sú známe antioxidačné, antitrombotické, protizápalové a vazorelaxačné mechanizmy flavonoidov, rozsah ich výhod je potrebné rozšíriť na nové molekulárne ciele, ktoré sa zvyčajne nezohľadňujú. Ako je uvedené v tabuľke 4, účinky flavonoidov na iónové kanály boli podrobne opísané; súvislosť medzi ich funkčnou obnovou a zlepšením ochorenia je však potrebné priblížiť podrobne.

Antioxidačné mechanizmy flavonoidov sa považujú za súčasť lekárskej chémie; je potrebné prehĺbiť ich štruktúrny a funkčný vzťah a úlohu farmakokinetiky a farmakodynamiky pre ich účinok [173]. Nanotechnológia môže čoskoro zohrať kľúčovú úlohu pri zlepšení biologickej dostupnosti zlúčenín. Budúca práca s pomocou prístupov sieťovej farmakológie bude potrebná na nájdenie významných cieľov v liečbe aterosklerózy. V prípade kvercetínu, jedného z najviac študovaných flavonoidov, nedávna sieťová farmakologická štúdia identifikovala 47 cieľov súvisiacich s kardiovaskulárnymi chorobami a 12 ciest Kjótskej encyklopédie génov a genómov, ktoré môžu dokonca vykazovať synergické terapeutické účinky. Štúdie, ako je analýza dokovania, odhalia presné mechanizmy, ktorými flavonoidy interagujú so špecifickými lipidmi a proteínovými cieľmi [174]. Naša práca ukazuje, ako možno kombinovať výživu a tradičnú medicínu so sofistikovanými bioinformatickými prístupmi, aby sme ukázali špecifické molekulárne ciele prírodných zlúčenín s vysokou presnosťou na podporu vývoja liekov.

6. Závery

Záverom možno povedať, že flavonoidy majú priame alebo nepriame účinky na iónové kanály a funkciu hladkého svalstva ciev; sú to vazodilatačné zlúčeniny,antioxidantyznižujú peroxidačné reakcie, inhibujú agregáciu krvných doštičiek a znižujú sklon k trombóze.

Medzi týmito aktivitami majú antioxidačnú kapacitu chrániť LDL, redukujú reaktívne formy kyslíka a oxidačné enzýmy, ich aktivitu zachytávajú kovové ióny, čím posilňujú endogénnu antioxidačnú kapacitu. Kombinácia týchto činností, práca na rôznych cieľoch, vrátane iónových kanálov, ovplyvňuje rozvoj aterosklerózy významným spôsobom, zlepšuje funkciu hladkého svalstva ciev.

Referencie

1. Buckley, ML; Ramji, DP Vplyv dysfunkčnej signalizácie a lipidovej homeostázy pri sprostredkovaní zápalových reakcií počas aterosklerózy. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, štatistika ochorenia srdca a mozgovej príhody z roku 2019: Správa od American Heart Association. Náklad 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO – Svetová zdravotnícka organizácia. Svetový deň srdca 2017; WHO: Ženeva, Švajčiarsko, 2017; Dostupné na internete: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (prístup 15. apríla 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Úloha oxidačných modifikácií pri ateroskleróze. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Imunitné a zápalové mechanizmy aterosklerózy. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Priame zdravotné náklady na hospitalizáciu pre kardiovaskulárne choroby v Šanghaji, Čína: Trendy a projekcie. Medicína 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vazorelaxačný účinok formononetínu v hrudnej aorte potkana a jeho mechanizmy. J. Asian Nat. Prod. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Citrusové flavonoidy a črevná bariéra: Interakcie a účinky. Kompr. Food Sci. Food Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamín P: Flavonoly ako vitamíny. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Diétne fenolické látky: chémia, biologická dostupnosť a účinky na zdravie. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Pohľad na biodiverzitu flavonoidov v záhradníckych plodinách: Farebná baňa s nutričnými výhodami. Rastliny 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considín, MJ; Hodgson, JM Dietetické flavonoidy a dusičnany: Účinky na oxid dusnatý a funkciu ciev. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]