Časť 3: Protirakovinová aktivita prírodných a syntetických chalkónov

Kliknutím na odkaz sa dozviete časť 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Kliknutím na odkaz sa dozviete časť 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Pre viac informácií kontaktujtetina.xiang@wecistanche.com

4. Syntetické deriváty chalkónov s protirakovinovými vlastnosťami

Protirakovinové aktivityprírodných chalkónov viedli k zvýšenému záujmu o identifikáciu nových syntetických chalkónov s protirakovinovými vlastnosťami. Cieľom syntézy nových biologicky aktívnych chalkónov je identifikácia zlúčenín s vynikajúcimi fyzikálno-chemickými a biologickými vlastnosťami. Na získanie chalkónov s vynikajúcimi protirakovinovými vlastnosťami sa použili tri metódy modulácie prírodných chalkónov: (1) modulácia dvoch aromatických zvyškov (aldehydu a acetofenónu) chalkónov; (2) nahradenie aromatických zvyškov heteroaromatickými zvyškami; a (3) získanie hybridov konjugáciou s inými molekulami sprotinádorovévlastnosti. Rôzne substituenty na dvoch aromatických zvyškoch chalkónov v závislosti od ich polohy ovplyvňujúprotirakovinovékapacita tým, že zasahuje do rôznych biologických cieľov [158]. Je známe, že biologické vlastnosti chalkónov sú závislé od prítomnosti a počtu hydroxylových a metoxyskupín na dvoch aromatických podjednotkách. Napríklad chalkóny s tromi metoxyskupinami v molekule v polohách 3, 4 a 5 acetofenónu inhibujú transportnú aktivitu P-glykoproteínu a zabraňujú vzniku rezistencie na liečbu [155,159].

Kliknutím sem sa dozviete viac o produktoch

4.1.XN Acyl deriváty

Vychádzajúc z myšlienky, že esterifikáciaflavonoidyje spôsob, ako modifikovať hydrofóbny charakter zlúčenín, sériu mono- a diacetylovaných derivátov XN (zlúčeniny 14-20, tabuľky S1 a S2) syntetizovali Zolnierczyk et al. Antiproliferatívne aktivity XN a jeho derivátov boli testované in vitro na HT-29 bunkových líniách. Tri zlúčeniny zo série (zlúčeniny 14-16) vykazovali biologickú aktivitu podobnú XN a štyri testované zlúčeniny (zlúčeniny 17-20) mali nižšiu biologickú aktivitu. Zo získaných sérií žiadna zlúčenina nemala vyššiu aktivitu ako XN [215].

Ďalšia séria XN derivátov sa získala cyklizáciou prenylovej skupiny z jej štruktúry. Séria šiestich cyklických derivátov chalkónov (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 21-26) boli získané Poplonskim a kol. Antiproliferatívna aktivita získaných zlúčenín bola hodnotená na troch ľudských bunkových líniách (MCF-7, PC-3 a HT-27). Účinnosť derivátov XN bola hodnotená metódou SRB. Všetky získané zlúčeniny vykazovali miernu/zvýšenú biologickú aktivitu, pričom najzraniteľnejšia bunková línia bola MCF-7. Zlúčeniny 21 a 23((E)-1-(5-hydroxy-7-metoxy-2,2-dimetyl-2H-chromen-6- yl)-3-(4-hydroxyfenyl)prop-2-en-1-ón a (E)-1-(5-hydroxy-7-metoxy -2,2-dimetylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxyfenyl) prop-2-en-1-one) sa ukázal najlepšie aktivita na PC-3 linkách, pričom ich pôsobenie je porovnateľné s aktivitou štandardu (cis-platina) [216].

4.2. Chalkónové deriváty obsahujúce diaryléterovú skupinu

Wang a kol. syntetizovali chalkónové deriváty s diaryléterovým zvyškom (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 27-42) v molekule a vyhodnotili ich antiproliferatívnu aktivitu na troch bunkových líniách (MCF-7, HepG2 a HCT116). Výsledky ukazujú, že väčšina zlúčenín má miernu/dobrú aktivitu na tri bunkové línie s IC50 medzi 3,44 ±0,19 a 8,89±0,42μM. Zo získaných sérií je zlúčenina substituovaná 4-metoxy na aldehyde (tabuľky S1 a S2, zlúčenina 28) najaktívnejšou zlúčeninou (IC50=3.44±0.19, 4,64±0,23 a 6,31±0,27uMon MCF-7, HepG2, respektíve HCT116). Nahradenie 4-metoxyskupiny za 4-dialkylamino (tabuľky S1 a S2, zlúčenina 29) viedlo k významnému zníženiu nečinnosti. Táto zlúčenina je silným inhibítorom polymerizácie tubulínu s mechanizmom podobným kolchicínu. Okrem toho má 4-metoxychalkón (zlúčenina 28) antiproliferatívne vlastnosti na MCF-7 bunky zvýšením percenta buniek vo fáze G2/M. Okrem toho chalkón indukuje apoptózu buniek MCF{44}}, ako sa stanovilo metódou Annexin V-FITC/PI. Štúdie dokovania naznačujú väzbové energie -8,0 kcal/mol pre väzbu tubulínovej zlúčeniny 28, v ktorej vrecku má konformáciu v tvare Y. 4-metoxy a trimetoxyfenylové skupiny zlúčenín tvoria silné hydrofóbne väzby so zvyškami Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 a Ala354. Okrem toho fenylová skupina zlúčenín vytvára katiónovú interakciu so zvyškom Lys254. Okrem toho zlúčenina tvorí dve vodíkové väzby so zvyškami Asn101 a Ser178. Tieto interakcie uľahčujú ukotvenie zlúčeniny 28 k tubulínovému väzbovému miestu [150, 217].

4.3. Chalkónové deriváty obsahujúce sulfónamidovú skupinu

, -Nenasýtené deriváty sulfónamidu (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 43-54) boli získané a fyzikálno-chemicky charakterizované Castano et al. Zo série zlúčenín mali zlúčeniny 43, 44, 45 a 50 cytotoxický účinok pri 10 uM. Všetky hybridné molekuly boli aktívne na bunkovej línii HTC-116 (-78.33-44,62 percent ) a U251 (bunková línia glioblastómu,-4.20-35 .40 percent). Zlúčeniny 44 a 50 boli najaktívnejšie na väčšine bunkových línií （IC50=0.57-12.4 μM pre zlúčeninu 44 a 1.56-40.1 uM pre zlúčeninu 37）. Chalcon 44 mal najlepšie aktivity na leukemických bunkových líniách K562（IC50=0.57 μM）. Zlúčenina mala tiež dobrú schopnosť inhibovať línie HCT-116 (IC50=1,36 uM, línie melanómu LOX IMVI （IC50=1,28μM） a MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-chalcone Derioatioes

Zlúčeniny, ktoré majú v molekule dve podjednotky chalkónov, sa nazývajú bis-chalkóny. Niektoré bis-chalkóny sú cytotoxické činidlá na rôznych ľudských bunkových líniách (A549, DU145, KB (nádorová bunková línia tvoriaca keratín), HeLa a KB-VN). Bis-chalkóny s bifenylovým zvyškom v molekule sú aktívne na bunkových líniách MCF-7, MDA-MB 231, HeLa a HEK-293 (ľudské embryonálne obličky). Vychádzajúc z týchto priestorov sa syntetizovala séria ôsmich bis-chalkónov (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 55-62), ktorých protirakovinová aktivita bola hodnotená na bunkových líniách MCF-7 a Caco2 metódou MTT. Všetky zlúčeniny zo série mali vynikajúcu cis-platinovú aktivitu na testovaných bunkových líniách. Bis-chalkón substituovaný dvoma fluórovými skupinami v polohách 2 a 5 (zlúčenina 61) mal najlepšie hodnoty IC50 na bunkových líniách MCF-7（1,9 μM）, čo naznačuje približne trojnásobne lepšiu aktivitu ako ostatné zlúčeniny zo série. Morfologické zmeny stanovené na MCF-7 bunkách po 24 hodinách pomocou bis-chalkónu demonštrujú významné zníženie úrovne konfluencie buniek v porovnaní s inými zlúčeninami. V prípade bunkových línií Caco2 boli výsledky podobné ako v prípade MCF-7. Okrem toho zlúčeniny 61 a 62 mali najvyššiu toxicitu na bunkové línie a zlúčeniny 58 a 59 mali najnižšiu aktivitu [140].

4.5. Chalkóny s dusíkom v molekule

Je známe, že aminochalkóny majú silné cytotoxické účinky. Napríklad 2-aminochalkóny s metyléndioxy zvyškom v molekule vykazujú veľmi dobrú aktivitu na bunkové línie ľudského nazofaryngeálneho skvamocelulárneho karcinómu (KB-VIN). Okrem toho ďalšia štúdia naznačuje, že nesubstituované 2-aminochalkóny na aldehyde majú proapoptotické účinky na 20 apoptotických markerov [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (zlúčenina 77). Tiež sa pozorovalo, že inkorporácia nitroskupiny v polohe 4 aldehydu (zlúčeniny 66, 72 a 78) spôsobila zníženú nečinnosť [220].

Boli získané série aminochalkónov a nitrochalkónov na vyhodnotenie ich cytotoxicity. Aktivita bola stanovená metódou MTT na melanómových bunkových líniách. V porovnaní s nitrochalkónmi majú aminochalkóny (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 81-91) výhodu zvýšenej rozpustnosti v biologických médiách. Zistilo sa, že substitúcia chalkónov aminoskupinou je priaznivá, pričom aktivita týchto zlúčenín je lepšia ako aktivita nitrochalkónov. Hodnoty IC50 ukázali, že prítomnosť aminoskupiny na aldehyde spôsobila zvýšenie cytotoxicity a zlúčeniny aminoskupiny na acetofenóne mali slabšiu aktivitu. Napríklad zlúčenina 87 (v ​​ktorej je aminoskupina na aldehydovom zvyšku) má vyššiu cytotoxicitu ako zlúčenina 86 (v ktorej je aminoskupina na acetofenónovom zvyšku). Okrem toho počet metoxyskupín na acetofenóne určuje inhibičnú účinnosť týchto zlúčenín. Získané údaje ukazujú, že aminochalkóny substituované dvomi alebo tromi metoxyskupinami sú aktívnejšie. V prípade chalkónov substituovaných aminoskupinou v polohe 3 aldehydu (zlúčeniny 87 a 90) je cytotoxicita vyššia v porovnaní s aminosubstituovanými zlúčeninami v polohe 4 (zlúčeniny 88 a 89). Zo získaných chalkónov mala najlepšiu aktivitu zlúčenina 87 (s aminoskupinou v polohe 3 acetofenónu a so štyrmi metoxyskupinami) [221].

Wang a kol. získali sériu aminochalkónov (zlúčeniny {{0}}, tabuľky S1 a S2), ktoré boli hodnotené na protirakovinovú aktivitu na bunkových líniách (HTC116 a HepG2) metódou MTT. Zistilo sa, že všetky zlúčeniny majú dobrú/strednú cytotoxickú kapacitu. Nesubstituovaná zlúčenina dusíka (zlúčenina 92) mala najlepšiu aktivitu (IC50=0,28 ± 0.06 pre HCT116 a 0,19 ± 0,04 pre HepG2). Substitúcia amínu alkylovými skupinami (zlúčeniny 93, 94, 96 a 98) spôsobila významný pokles antiproliferatívnej aktivity. Výrazné zníženie aktivity bolo pozorované na aminochalkóne s dvoma 4-(tercbutyl)benzylovými zvyškami (zlúčenina 99). Výsledky získané z in vitro hodnotenia inhibičnej kapacity tubulínu pre zlúčeninu 92 ukazujú, že jej molekulárnym cieľom je tubulín, pričom hodnota IC50 pre aminochalkón je 7,1 uM a pre kolchicín je 9,0 uM. Tiež sa pozorovalo, že aminochalkón (zlúčenina 92) mal schopnosť zvýšiť podiel buniek v G2/M fáze a blokovať bunkový cyklus. Dokovacie štúdie pre zlúčeninu 92 ukazujú, že sa viaže na väzbové miesto kolchicínu v tubulíne. Aminochalkón má v tubulínovom vrecku konformáciu v tvare "L". 4-Metoxynaftylová skupina aminochalkónu sa nachádza v hydrofóbnom vrecku a je obklopená zvyškami Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 a Ala354, s ktorými tvorí silnú hydrofóbnu väzbu [222].

Modifikácia aminoskupiny v štruktúre aminochalkónu určuje zakaždým zvýšenie protirakovinovej aktivity zlúčenín [223]. Vychádzajúc z tohto predpokladu sme vykonali literárnu štúdiu o protinádorovej aktivite niektorých heterocyklických chalkónov s dusíkom v molekule (azoly).

4.5.1. Azoly

Azoly (imidazol, oxazol, pyrazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol a 1,2,4-triazol, obrázok 8) tvoria najdôležitejšiu triedu dusíkatých heterocyklov. Azoly sú dôležitými farmakofórmi na identifikáciu nových protirakovinových látok. Niektoré azolové deriváty (cikatrizujúce, karboxyamidotriazol a AZD8835) sa používajú klinicky alebo sú v klinických skúškach na liečbu rôznych druhov rakoviny. Hybridizácia chalkónov s azolmi sa považuje za dôležitý spôsob identifikácie nových protirakovinových látok [162].

4.5.2. Imidazol

Imidazol (obrázok 8), päťatómový heterocyklus, má zvýšenú polaritu v dôsledku prítomnosti dvoch atómov dusíka. Systém má amfotérny charakter (môže mať zásadité alebo kyslé vlastnosti). Je známe, že imidazol je prítomný v mnohých biologicky aktívnych zlúčeninách s protirakovinovými vlastnosťami [224, 225]. Rôzne substituované 2-benzimidazolové deriváty sú aktívne na bunkových líniách adenokarcinómu prsníka, ľudského hepatocelulárneho karcinómu a ľudského karcinómu hrubého čreva [226].

4.6. Iidazol Chalcone Derioatices

Oskuei et al. získali imidazolechalkóny (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 104-121) na vyhodnotenie ich schopnosti inhibovať tubulín. Antiproliferatívna aktivita zlúčenín sa hodnotila na štyroch rôznych rakovinových bunkových líniách (A549, MCF-7, MCF{5}}/MX (mitoxantrón-rezistentná ľudská bunková línia rakoviny prsníka) a HepG2). Mnohé zlúčeniny získaného radu vykazovali stredné/vysoké antiproliferatívne aktivity pri mikromolárnych koncentráciách. Vo všeobecnosti mali imidazolové chalkóny vyššiu cytotoxicitu na bunkových líniách A549 v porovnaní s inými analyzovanými typmi buniek. Najlepšiu aktivitu mala zlúčenina substituovaná tromi metoxyskupinami na acetofenóne (tabuľky S1 a S2, zlúčenina 121), čo možno vysvetliť prítomnosťou trimetoxyfenylovej podjednotky ako dôležitého farmakofóru pre silné inhibítory tubulínu (napr. combretastatín A4, obr. 7). Zvýšená cytotoxicita imidazolechalkónu s trimetoxyfenylovým zvyškom (zlúčenina 121) bola spôsobená jeho interakciou s tubulínom. Zlúčeniny, v ktorých bol fenylový zvyšok na acetofenóne nahradený naftylovým zvyškom (zlúčenina 108, zlúčenina 117), mali dobrú účinnosť. To možno vysvetliť schopnosťou týchto chalkónov prenikať cez bunkovú membránu v dôsledku zvýšenej lipofílie. Tieto zlúčeniny majú priaznivé interakcie s aktívnymi miestami tubulínu. Aplikácia metódy polymerizácie tubulínu ukázala, že získané imidazolové chalkóny inhibovali v závislosti od koncentrácie polymerizáciu tubulínu podobným spôsobom ako combretastatín A4. Okrem toho cytotoxicita najaktívnejších zlúčenín v sérii korelovala s blokádou bunkového cyklu vo fáze G2/M a indukciou bunkovej apoptózy. Dokovacie štúdie ukázali, že imidazolechalkón s tromi metoxyskupinami (zlúčenina 121) na acetofenóne mal najlepšiu schopnosť viazať sa na kolchicínové väzbové miesto tubulínu. Zlúčenina má dve interakcie prostredníctvom vodíkových väzieb s katalyticky aktívnymi zvyškami (Ser178 a Ala316) a interakciu katiónu-II s Asn258. Ďalšie hydrofóbne interakcie boli pozorované medzi zlúčeninou a zvyškami Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 a Leu248. Zistilo sa, že hydrofóbne interakcie a vodíkové väzby vytvorené medzi zlúčeninou a tubulínom sú zodpovedné za jej inhibičný účinok [227].

4.6.1. pyrazol

Pyrazol (obrázok 8) je dôležitou zložkou päťčlenných heterocyklov v molekulách. Dva atómy dusíka sú v susedných polohách. Z nich jeden je základný a jeden neutrálny. Na získanie pyrazolových derivátov, ktoré sú dôležitými prvkami lekárskej chémie, bolo identifikovaných množstvo metód. Štúdie ukázali, že niektoré pyrazolové deriváty majú protirakovinové vlastnosti. Napríklad pyrazol ako farmakofór pre protirakovinové zlúčeniny, ako je Ruxolitinib (rakovina krvi), Axitinib (obličkyrakovina) a Crizotinib (rakovina pľúc) [228-231].

4.6.2. Deriváty pyrazol-chalkónu

Bola syntetizovaná séria deviatich chalkónov s pyrazolom v molekule (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 122-130), aby sa vyhodnotil ich protirakovinový potenciál. Cytotoxicita sa hodnotila in vitro na bunkových líniách A549 použitím metódy MTT. Zlúčenina substituovaná trimetoxyfenylovým zvyškom na acetofenóne (zlúčenina 124) bola najaktívnejšia, jej protirakovinový potenciál bol prítomný v makromolekulárnych koncentráciách. Získané výsledky sú v súlade s údajmi z literatúry naznačujúcimi farmakologické aktivity pyrazolov s trimetoxyfenylovým zvyškom v molekule (protirakovinové, an-

antiproliferatívne a antitubulínové vlastnosti). Pre získané zlúčeniny dokovacie štúdie odhadli väzbové interakcie medzi Lys347, Lys356 a Glu354. Výsledky naznačujú prítomnosť silných väzbových interakcií medzi metoxyskupinou zlúčeniny s trimetoxyfenylovým zvyškom na acetofenóne a atómom vodíka Lys356, medzi karbonylovým kyslíkom s atómom vodíka Lys356 a LYS347 a medzi vodíkom z benzopyrónu s atóm Lys4747 [232]. Hawash a kol. získali hybridné molekuly chalkónu s 1,{{10}}trisubstituovanými pyrazolmi (tabuľka S1, zlúčeniny 131-172) s heterocyklom. Bioaktivity derivátov boli analyzované pre bunkové línie HCT116, hepatocelulárne (Hub7) a MCF{15}}. Vo všeobecnosti zlúčeniny, ktoré mali tienylovú podjednotku v 3. polohe pyrazolu (zlúčeniny 131-138), mali veľmi dobrú antiproliferatívnu aktivitu. Zlúčeniny s metoxyskupinami v polohách 3 a 4 alebo 2 a 5 fenylu na chalkóne (zlúčeniny 135,136,143,144,160 a 170) mali hodnoty IC50 0.4-3,4 uM na Hub7, MCF-7, a bunky HCT116. Nahradenie tienylového zvyšku benzo [d][1,3]dioxo-5-yl(zlúčeniny 139-150) viedlo k významnému zníženiu cytotoxicity [233].

4.6.3. tetrazol

Tetrazol, nenasýtený dvojitý heterocyklus s piatimi atómami, obsahuje štyri atómy dusíka a jeden atóm uhlíka. Biologicky aktívne látky s tetrazolom v molekule majú zvýšenú biologickú dostupnosť a nahradenie karboxylovej kyseliny tetrazolom spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti a zníženie nežiaducich účinkov. Tetrazolový derivát letrozol sa klinicky používa na liečbu karcinómov prsníka refraktérnych na tamoxifén [234].

Tetrazol-chalkónové deriváty

Monaem a kol. získali sériu tetrazolových chalkónov (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 173-179). Pre získané zlúčeniny bola cytotoxicita hodnotená metódou MTT na bunkových líniách HCT116, PC3 a MCF-7 a na Vero B (africká zelená opicaobličky). Výsledky sa porovnávali s cisplatinou a 5-fluóruracilom. Mnohé zo získaných zlúčenín mali vyššiu aktivitu ako štandardy na bunkových líniách HCT-116 a PC-3. Cyklizácia chalkónov na zodpovedajúce pyrazolíny viedla k zníženiu aktivity [235].

4.6.4. tiazol

Tiazol, heterocyklus odvodený od tiosemikarbazidu, je prítomný v zlúčeninách s antiparazitickými, antifungálnymi a antiproliferatívnymi vlastnosťami. Zlúčeniny s 1,3-triazolom substituovaným v polohách 2 a 4 sú farmakofóry pre nádorové látky s významnou aktivitou. Tiazolové deriváty majú antiproliferatívne vlastnosti, ktoré korelujú s inhibíciou metaloproteáz, niektorých kináz a proteínov rodiny Bdl2 [236]. Dva heteroatómy (dusík a síra) majú elektrónové páry, ktoré majú schopnosť vytvárať vodíkové väzby s aminokyselinovými zvyškami receptorových proteínov. Tieto interakcie sú zodpovedné za apoptotický účinok tiazolových zlúčenín na rakovinové bunky. Heterocyklus je farmakofór pre protirakovinové látky, ako sú epotilóny, ixabepilón, bleomycín, tiazofurín, dasatinib a kud773[237].

Tiazol-chalkónové deriváty

Farghali a kol. získali tiazolové chalkóny (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 173-178). Antiproliferatívna aktivita získaných zlúčenín bola stanovená na troch bunkových líniách (HepG2, A549 a MCF-7). Zlúčenina 178(3-(4-metoxyfenyl)-1-({ {10}}metyl-2-(metylaminotiazol-4-yl)propén-2-én-1-ón) mal lepšiu protirakovinovú aktivitu ako doxorubicín a široké spektrum aktivít Chalkón má IC50=1,56, 1,39 a 1,97 μM na líniách HepG2, A549 a MCF-7, v tomto poradí, pričom hodnoty sú polovicou hodnôt doxorubicínu （IC50=3. 54, 3,19 a 4,39 μM, v tomto poradí. Zo šiestich tiazolových chalkónov päť zlúčenín vykazovalo veľmi dobrú cytotoxicitu na testovaných bunkových líniách a zlúčenina substituovaná 2,4-chlórfenylovým zvyškom (zlúčenina 178) mala stredná úroveň aktivity. Na vyhodnotenie selektivity medzi nádorovými a normálnymi bunkami boli testované tri chalkóny s veľmi dobrým cytotoxickým potenciálom na nerakovinovej pľúcnej bunkovej línii WI-38. Zvýšené hodnoty IC50(93.44-137 0,36 uM) indikovala selektívnu cytotoxicitu v malígnych pľúcnych bunkách Zistilo sa, že najbezpečnejším chalkónom je ten, ktorý je substituovaný 4-metoxyfenylom (zlúčenina 173). Tento chalkón inhiboval bunky HepG2, A549 a MCF-7 88,04, 98,8 a 69,72-krát viac ako bunky WI38. Derivát tiež významne blokoval bunkový cyklus vo fáze G2/M. Chalkón zvýšil obsah DNA vo fáze G2/M 2,6-krát a znížil množstvo DNA vo fázach G0/G1 a S v porovnaní s kontrolnými bunkami. Okrem toho zlúčenina spôsobila 14,{58}}násobné zvýšenie percenta buniek pred G1 v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo naznačuje možnú úlohu chalkónu pri apoptóze. Apoptotická kapacita zlúčeniny bola hodnotená metódou Annexin V-FITC. Percento apoptotických buniek sa významne zvýšilo, čo naznačuje schopnosť zlúčeniny indukovať apoptózu. Dokovacie štúdie troch najaktívnejších chalkónov ukazujú, že sa viažu na ATP na väzbovom mieste CDK1, pričom väzbové energie sú -6.373, -5.857 a 5.519. Zlúčeniny sa viažu rovnakým spôsobom na aminokyselinu Leu83 vytvorením dvoch vodíkových väzieb medzi tiazolovou sírou a medzi 2-aminometylovou skupinou a Leu83. Okrem toho dva chalkóny majú schopnosť vytvárať ďalšiu vodíkovú väzbu so zvyškom Glu81 cieľového enzýmu na úrovni síry na tiazole [238].

Suma et al získali a fyzikálno-chemicky a biologicky charakterizovali desať chalkónov s tiazol-imidazopyridínovým zvyškom v molekule (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 179-188). Získané zlúčeniny boli testované na štyroch bunkových líniách (MCF-7, A549, DU-145 (bunková línia karcinómu prostaty) a MDA MB231 (bunková línia karcinómu prsníka)). Metódou, ktorou sa testovala protirakovinová aktivita, bola metóda MTT a použitým štandardom bol etopozid. Najaktívnejšia zlúčenina zo série mala tri metoxyskupiny v polohách 3, 4 a 5 acetofenónu (zlúčenina 180). Hodnoty IC5{{20}} zlúčeniny 18{{24 }} pre MCF-7, A549,DU-145 a MDA MB-231 boli 0,18± {{30}},094 μM, 0,66 ± 0,071 uM, 1,03 ± 0,45 uM, respektíve 0,065 ± 0,082 uM.

Zlúčenina s jednou metoxyskupinou na acetofenóne (zlúčenina 182) mala oveľa nižšiu protirakovinovú aktivitu. Zo štúdií SAR sa zistilo, že prítomnosť troch metoxyskupín (donorov elektrónov) určuje významné zvýšenie biologickej aktivity v prípade derivátov tiazol-imidazopyridínu. Dokovacie štúdie sa uskutočnili na troch potenciálnych cieľoch: proteínkinázy CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) a tubulín (1SAO). Získané skóre naznačilo koreláciu medzi aktivitou zlúčenín a ich účinkom na CLK1 [239].

4.6.5.Triazol

Triazol je päťatómová heterocyklická organická zlúčenina, ktorá obsahuje tri atómy dusíka a dva atómy uhlíka. Je prítomný v dvoch izomérnych formách, 1,2,3-triazol a 1,2,4-triazol [240]. Heterocyklus je dôležitým farmakofórom pre molekuly s protirakovinovými, anti-HIV, protizápalovými a antituberkulóznymi vlastnosťami. Zlúčenina 1,2,3-triazol je základným prvkom medicínskej chémie, pretože má schopnosť vytvárať vodíkové väzby s dôležitými biologickými cieľmi [241]. Zlúčenina 1,2,4-triazol tiež ovplyvňuje lipofíliu, polaritu a schopnosť molekúl vytvárať vodíkové väzby [242].

Triazolové chalkónové deriváty

Štúdie z literatúry ukazujú, že 1,2,3-triazol-chalkónové hybridné molekuly majú pozoruhodné protirakovinové aktivity na SK-N-SH bunkových líniách (IC50=1,52 uM) indukciou apoptózy [243] . Hybridizácia 1,2,4-triazolového kruhu s chalkónom tiež spôsobila významnú inhibíciu rastu rakovinových buniek a indukovala apoptózu buniek A549 v závislosti od aktivity kaspázy 3 s IC50=4.4 μM（zlúčenina 189） v porovnaní s IC platiny50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. syntetizovali 1,2,3-triazolové chalkóny (tabuľky S1 a S2, zlúčeniny 190-198) a ich cytotoxicita bola stanovená experimentálne a in silico. Rakovinové bunkové línie, na ktorých bola stanovená cytotoxicita, boli MCF-7, HeLa a MDA MB231 a použitá metóda bola metóda MTT. Z deviatich testovaných zlúčenín vykazoval triazolový derivát s chlórom v meta polohe substituenta pripojeného k triazolu a dve metoxyskupiny na acetofenóne (zlúčenina 196) najlepšiu aktivitu na všetkých testovaných líniách (napr. IC50}). pre MCF-7=1.27 μM a 0,02 μM po 24 a 48 hodinách, v tomto poradí, výsledky získané pre túto zlúčeninu sú porovnateľné s výsledkami cis-platiny. Zvýšením koncentrácie sa pozoroval pokles životaschopných buniek. Výsledky aplikácie metódy bunkovej viability ukázali, že triazolové chalkóny majú dobrú orálnu biologickú dostupnosť. Podobnosť s drogami bola určená počtom rotujúcich voľných väzieb a pravidlami Lipinského, Vebera, Eagana a Muggea. Všetky zlúčeniny zo série mali dobré farmakokinetické profily a spĺňali kritériá pre liečivá. Séria zahŕňala farmakofóry s triazolovým jadrom naviazaným na zvyšok -OCH2-. Zlúčeniny, ktoré majú elektrónové donorové skupiny, najmä molekuly substituované chlórom v meta polohe triazolového kruhu a dvoma metoxyskupinami v meta a para polohách acetofenónu (zlúčenina 150), s chlórom v meta polohe substituenta na triazole a hydroxyskupinou skupina v meta polohe chalkónu (zlúčenina 194) alebo metyl v meta polohe substituenta pripojeného k triazolu a s dvoma metoxy zvyškami (zlúčenina 193) boli najaktívnejšie cytotoxické činidlá zo série. Možný väzbový režim pre získané zlúčeniny sa určil pre EGFR kinázu. Molekuly mali rozsah medzi -8,102 a -6,008 kcal/mol a hodnoty väzbových energií medzi -83,05 a 43,696 kcal/mol. Zlúčenina s chlórom v meta polohe substituenta pripojeného k triazolu a hydroxyskupinou v meta polohe chalkónu (zlúčenina 198) vykazovala najvyššie skóre (-8 0,102 a -83,05 kcal/mol). Táto zlúčenina tvorí vodíkovú väzbu s Asp800, silnú I-II interakciu s Phe856 a Phe997 a II-katiónovú interakciu s Lys745. Pre všetky zlúčeniny zo série fenyl pripojený k triazolu tvorí interakcie II-II s Phe856. Fenolická hydroxyskupina vytvára interakcie prostredníctvom vodíkových väzieb s aminokyselinou Asp800 [245].

5. Závery

Rakovinaje ochorenie spúšťané mnohými mechanizmami a je veľkým problémom verejného zdravia. Chalkóny sú prekurzormi všetkých ostatných flavonoidov a mnohých ďalších heterocyklických zlúčenín. Výhody týchto zlúčenín súvisia s ich početnými biologickými vlastnosťami, nedostatkom nepriaznivých účinkov, možnosťou ich ľahkého získania a možnosťou tvorby mnohých biologicky aktívnych zlúčenín moduláciou ich základnej štruktúry. Okrem toho sú chalkóny východiskovým bodom pre identifikáciu nových protirakovinových zlúčenín. Prírodné a syntetické chalkóny majú protinádorové vlastnosti in vivo a in vitro a sú tiež aktívne pri rakovinách rezistentných voči liekom.

Dôležitým mechanizmom antiproliferatívnej aktivity chalkónov je inhibícia tubulínu a interferencia týchto zlúčenín so zostavovaním mikrotubulov. Substitúcia chalkónov tromi metoxyskupinami je priaznivá pre ich antitubulínovú aktivitu, pretože tieto zlúčeniny majú štruktúru podobnú kombretastatínu A4. Pre ich aktivitu je priaznivá hybridizácia chalkónov s protirakovinovými farmakofórmi. Napríklad zavedenie azolu do molekuly týchto zlúčenín viedlo k významnému zvýšeniu ich biologických vlastností. Táto skutočnosť môže korelovať s väzbou týchto zlúčenín a priaznivou zmenou lipofilných parametrov.

Referencie

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; a kol. Zameranie na dráhy rakovinových kmeňových buniek na liečbu rakoviny. Signálny prevod. Cieľ. Ther. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Systémová analýza zraniteľnosti intracelulárneho pH pre terapiu rakoviny. Nat. komun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Pohľad na liekovú rezistenciu pri rakovine. Príroda 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; On, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Zacielenie na epigenetické regulátory pre liečbu rakoviny: Mechanizmy a pokroky v klinických štúdiách. Signálny prevod. Cieľ. Ther. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Epigenetická regulácia pri ľudskej rakovine: Potenciálna úloha epi-lieku v terapii rakoviny. Mol. Rakovina 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. História skúmania rakoviny v kontexte. Nat. Rakovina 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Pištoľ, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Zacielenie na imunitné bunky na liečbu rakoviny. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolizmus imunitných buniek pri rakovine. Nat. Rev. Rakovina 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Molekulárne princípy metastáz: Prehodnotený charakteristický znak rakoviny. Signálny prevod. Cieľ. Ther. 28. 5. 2020. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminokyseliny pri rakovine. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Zápal a rakovina. Environ. Zdravie Predch. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; a kol. Nový chalkónový derivát S17 indukuje apoptózu prostredníctvom up-regulácie DR5 závislej od ROS v bunkách rakoviny žalúdka. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; a kol. Licochalcon D sa priamo zameriava na JAK2 na indukovanú apoptózu u ľudského orálneho spinocelulárneho karcinómu. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Heat Shock Proteins: Agents of Cancer Development and Terapeutické ciele v protirakovinovej terapii. Bunky 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Sľub zacielenia na makrofágy v terapii rakoviny. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, nové izopimaránové diterpény z Boesenbergia pandurata s aktivitou prekonávajúcou TRAIL-rezistenciu. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sun, Y.; Xu, H. Licochalcon A inhibuje bunkovú proliferáciu, migráciu a inváziu prostredníctvom regulácie signálnej dráhy PI3K/AKT pri orálnom spinocelulárnom karcinóme. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Syntéza derivátov chalkónimidu a skúmanie ich protirakovinových a antimikrobiálnych aktivít, profilov inhibície enzýmov karboanhydrázy a acetylcholínesterázy. Arch. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Nanoterapeutiká zamerané na mikroprostredie nádoru na liečbu a diagnostiku rakoviny: Prehľad. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin v terapii rakoviny: Protirakovinové účinky a mechanizmy účinku. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]