Patológia, rizikové faktory a oxidačné poškodenie súvisiace s Alzheimerovou chorobou sprostredkovanou diabetom 2. typu a záchranné účinky silného antioxidantu anthokyanínu

Pre viac info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Patológia a neurodegenerácia pri diabete 2. typu (T2D-) sprostredkovanáAlzheimerova choroba(AD) boli hlásené v niekoľkých štúdiách. Napriek nedostatku informácií týkajúcich sa základných základných mechanizmov podieľajúcich sa na vývoji AD sprostredkovanej T2D boli hlásené niektoré spoločné črty týchto dvoch stavov, ako je atrofia mozgu, znížený metabolizmus glukózy v mozgu a inzulínová rezistencia. Fenotypy T2D, ako je glukózová dyshomeostáza Ukázalo sa, že inzulínová rezistencia, zhoršená inzulínová signalizácia a systémové zápalové cytokíny sa podieľajú na progresii AD patológie zvýšením akumulácie amyloidu-beta, hyperfosforylácie tau a celkového neurozápalu. Podobne oxidačný stres, mitochondriálna dysfunkcia a tvorba pokročilých konečných produktov glykácie (AGE) a ich receptora (RAGE) v dôsledku chronickej hyperglykémie môžu slúžiť ako kritické spojenie medzi cukrovkou a AD. Prírodný dietetický polyflavonoid antokyanín zvyšuje citlivosť na inzulín, tlmí inzulínovú rezistenciu na úrovni cieľových tkanív, inhibuje oxidáciu voľných mastných kyselín a bráni uvoľňovaniu periférnych zápalových cytokínov u obéznych (prediabetických) jedincov, ktoré sú zodpovedné za inzulínovú rezistenciu, systémovú hyperglykémiu , systémovýzápaldyshomeostáza metabolizmu mozgu, akumulácia beta amyloidu a neurozápalové reakcie. V tomto prehľade sme ukázali, že obezita môže indukovať AD sprostredkovanú T2D a hodnotili sme nedávny terapeutický pokrok, najmä použitie antokyanínu, proti patológii AD sprostredkovanej T2D. Celkovo vzaté, zistenia súčasných štúdií môžu pomôcť objasniť nový prístup k prevencii a liečbe AD sprostredkovanej T2D pomocou polyflavonoidu antokyanínu.

Kliknutím sem sa dozviete viac produktov

1. Úvod

1.1. Obezita a diabetes typu 2.

Viac ako 40 percent svetovej populácie trpí nadváhou a obezitou, čo je jeden z rozhodujúcich rizikových faktorov inzulínovej rezistencie, periférneho zápalu a cukrovky 2. typu (T2D)[1]. Výskyt obezity u dospelej populácie v USA rastie, čo súvisí s návykmi nezdravého životného štýlu, ako je vysoký príjem kalórií, nedostatočné cvičenie a sedavý spôsob života [2]. Približne 69,2 percenta amerických občanov trpí obezitou alebo nadváhou [3]. Alarmujúce je, že prevalencia obezity medzi mladými dospelými rýchlo narastá.

Diabetickí jedinci môžu byť náchylnejší na chronický diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a kardiovaskulárne poruchy (CVD)[4]. Nedávne dôkazy naznačujú, že obezita je dôležitým rizikovým faktorom pre T2D.Obezitaacukrovkazdieľajú rovnaké cesty aktiváciezápalovémediátorov, ktoré hrajú úlohu v inzulínovej rezistencii a patogenéze T2D. Patogenéza týchto porúch je spojená s počtom a fenotypom makrofágov tukového tkaniva. Predchádzajúca línia dôkazov naznačovala, že makrofágy tukového tkaniva uvoľňujú prozápalové mediátory, aby klasicky aktivovali makrofágy MI, čo môže prispieť k inzulínovej rezistencii a diabetes mellitus. Naproti tomu tukové tkanivo zdravých jedincov obsahuje zápalové makrofágy fenotypu M2.

Keď tukové bunky v tukovom tkanive prasknú, zvyčajne produkujú veľké množstvo voľných mastných kyselín (FFA). O periférnych tukových tkanivách je tiež známe, že uvoľňujú rôzne druhy cytokínov [5]. Nadmerný tuk a tukové tkanivo okrem ukladania voľných mastných kyselín obsahuje aj veľké množstvo ďalších zlúčenín, ako je angiotenzín-2, rezistín a zápalové cytokíny, ako je TNF-, IL-1 a interleukín-6. Uvoľňovanie nadmerného množstva FFA v obehu zvyšuje plazmatickú hladinu FFA u obéznych jedincov a zvýšené plazmatické hladiny FFA bránia antilipolytickému pôsobeniu inzulínu, čo ďalej zvyšuje hladiny FFA. Prítomnosť veľkého množstva voľných mastných kyselín v plazme tiež vedie k periférnej inzulínovej rezistencii [5-11]. Hoci sa FFA podieľajú na zvyšovaní hmotnosti pankreatických beta-buniek a zlepšovaní sekrécie inzulínu, aby sa zvýšila dostupnosť inzulínu na absorpciu glukózy v krvi získanej z potravín a prostredníctvom glukoneogenézy (metabolický proces získavania glukózy z nesacharidových zdrojov), nepretržitý a chronické zvýšenie hladín FFA môže narušiť metabolizmus lipidov, spôsobiť lipotoxicitu, inzulínovú rezistenciu, zníženú funkciu beta-buniek a prípadne T2D [12] (obrázok 1).

1.2. Diabetes mellitus 2. typu a Alzheimerova choroba.

Vo vývoji T2D sa podieľa niekoľko základných mechanizmov. V jednom z týchto mechanizmov zvýšená sekrécia FFA tukovým tkanivom u obéznych jedincov indukuje produkciu plazmatického malondialdehydu (MDA), ktorý je reaktívnym produktom peroxidácie lipidov. Zvýšená peroxidácia lipidov následne indukuje produkciu toxického lipidového ceramidu aoxidačný stres. Zvýšená peroxidácia lipidov indukovaná FFA tiež spôsobuje uvoľňovanie prostaglandínov. Okrem toho chronické zvýšenie hladín FFA indukuje inzulínovú rezistenciu a dysfunkciu beta-buniek, ako bolo uvedené vyššie. Zníženie zvýšených hladín FFA v plazme teda môže byť dôležitým terapeutickým cieľom pri obezite a T2D[13]. AGE, ktoré sa tiež nazývajú mykotoxíny, indukujú reaktívne formy kyslíka (ROS) a spúšťajú uvoľňovanie prozápalových cytokínov, čo spôsobuje trvalú aktiváciu vrodenej imunity prostredníctvom transkripčných faktorov, ako je nukleárny faktor-kappa B(NF-xB)[14]. Tieto prostaglandíny a ceramidy potom aktivujú imunitné bunky, aby vylučovali IL-1, TNF- a IL-6.

Tukové tkanivá sú zodpovedné aj za uvoľňovanie prozápalových cytokínov a niektorých ďalších hormónov. Zvýšené uvoľňovanie prozápalových cytokínov môže viesť k rozvoju inzulínovej rezistencie. Zvýšený oxidačný stres spôsobuje peroxidáciu lipidov a aktiváciu niekoľkých zápalových signálnych dráh[15], ako sú dráhy c-Jun N-terminálnej kinázy (JNK) a MAP kinázy, čo vedie k cukrovke a smrti pankreatických buniek [16-18] . Rozsiahle výskumné štúdie ukázali, že diabetes hrá významnú úlohu pri vykonávaní patológie Alzheimerovej choroby (AD) [19]. Oba stavy majú mnoho patologických znakov.

1.3.Antokyány a ich účinky proti obezite, cukrovke a Alzheimerovej chorobe.

Antokyány (grécke slovo; z kvetu) sú skupinou extenzívne študovaných prírodných zlúčenín, ktoré patria do podskupiny flavonoidov[20]. Sú to vo vode rozpustné zlúčeniny, ktoré dodávajú farbu mnohým ovociu a zelenine; modrú farbu rôznych druhov ovocia a zeleniny možno pripísať prítomnosti antokyánov v nich. Schopnosť antokyanov tvoriť katióny flavylia ich odlišuje od iných flavonoidov. Celkovo bolo klasifikovaných 27 aglykónov a 700 antokyánov na základe ich chemickej štruktúry. Antokyány sa prirodzene vyskytujú v čerešniach, čučoriedkach, jahodách, fialovom hrozne, malinách, čiernych ríbezliach a červenom víne[21]. Množstvo a zloženie antokyánov sa v rôznych potravinách líši, pohybuje sa od 0,1 percenta do 1 percenta. Potraviny, ktoré sú bohatým zdrojom antokyánov, zahŕňajú čučoriedky, čierne sójové bôby, čierne slivky, hrozno a čiernu ryžu. Medzi rôznymi druhmi ovocia sa bobule považujú za bohatý zdroj antokyánov (obrázok 2).

Antokyány nedávno získali obrovský záujem kvôli ich významnej terapeutickej úlohe pri rôznych ochoreniach, najmä metabolických a neurodegeneratívnych ochoreniach, pretože potraviny bohaté na antokyány sa používajú v tradičnej medicíne. Hoci sa tieto potraviny vo veľkej miere používajú na liečbu rôznych chorôb, ich fytochemikáliám a súvisiacim mechanistickým prístupom sa venovala malá pozornosť. Štúdie preukázali silné antioxidačné a protizápalové účinky antokyanov proti rôznym neurodegeneratívnym ochoreniam. Hladiny antokyanov môžu ovplyvniť viaceré klimatické faktory (pH, svetlo a teplota), oxidácia a enzymolýza. Nedávne zistenia ukázali, že antokyány sú stabilné pri nízkom pH, tj v kyslých podmienkach. Uvádza sa, že antokyány vykazujú silné protizápalové, antioxidačné, protirakovinové a antidiabetické účinky[20,{4}}]. Každodenná konzumácia prírodných antokyanov v potrave bola nedávno navrhnutá na prevenciu rôznych chorôb a zlepšenie imunitnej funkcie.

Alzheimerova choroba (AD) je druh senilnej demencie, hlavné lézie sú v mozgovej kôre a ide o degeneratívne ochorenie centrálneho nervového systému s progresívnou kognitívnou poruchou a poruchou pamäti ako hlavnými klinickými prejavmi. Mozgová kôra pacientov s AD je atrofovaná, objem je zmenšený, mozgové sulci sú rozšírené a komora zväčšená. Abnormálna agregácia tau proteínu v bunkách vytvára neurofibrilárne klbká (NFT).

Po experimentoch sa zistilo, že celkové glukozidy Cistanche deserticola by mohli zlepšiť úroveň učenia a pamäte AD myší, zlepšiť niektoré patologické zmeny v mozgovom tkanive a znížiť rýchlosť apoptózy mozgových buniek; Ultraštruktúra hipokampu myší má dobrý ochranný účinok a vzťah je závislý od dávky. Predpokladá sa, že celkové glykozidy Cistanche deserticola môžu oddialiť starnutie a zabrániť senilnej demencii prostredníctvom antioxidačného mechanizmu.

Okrem toho to zistili aj štúdie tradičnej čínskej medicínyExtrakt z Cistanche deserticolamá potenciál stať sa liekom proti AD. Najvyšší obsah echinakozidu, hlavnej zložky verbaskozidu a obsiahnutej zložky fenetylamínu (PhG) v Cistanche deserticola sa môže stať lepším liekom na zmiernenie AD.

Účinné a vysokoobsahové glykozidy extrahované z Cistanche, echinakozidu, verbaskozidu atď. môžu znížiť produkciu lipidových peroxidov, zlepšiť aktivitu SOD mozgového tkaniva, zachytávať voľné radikály, inhibovať apoptózu mozgových buniek a zvyšovať obsah acetylcholínu vo vodivých látkach inhibuje ukladanie beta-amyloidového proteínu v mozgu a pôsobí protizápalovo. Spoločne na prevenciu Alzheimerovej choroby, čím predchádzame zhoršovaniu pamäti a zlepšujeme schopnosť učenia.

2. Metodologické prístupy

Tento prehľadový článok je zameraný na zhrnutie zistení štúdií o interakcii T2D a AD a hlásených preventívnych a terapeutických účinkoch antokyanov. Motivácia na prípravu tohto prehľadu bola založená na našich predchádzajúcich štúdiách o úlohe antokyanov proti rôznym neurodegeneratívnym ochoreniam (transgénne myši APP/PSEN{1}} a myši liečené LPS). Tu sme hľadali potenciálne výskumné články zamerané na obezitu, cukrovku a AD. Okrem toho, aby sme identifikovali štúdie o úlohe antokyánov pri obezite, cukrovke a AD, vykonali sme vyhľadávanie s použitím kľúčových slov „anthokyaníny, „obezita“ a „diabetes“ vo všetkých dostupných a nezávislých databázach. Pre jasné pochopenie týchto štúdií , abstrakty boli plne preštudované a hlavné zistenia boli zaznamenané. Na porovnanie medzi rôznymi skupinami bola skupina liečená antokyanínom porovnaná so skupinou liečenou toxínom/modelovou skupinou. Dávka a spôsob podávania antokyanínov, trvanie liečby a toxické zlúčeniny použité v týchto štúdiách neboli brané do úvahy.Všetky štúdie zahŕňajúce zvieracie a bunkové modely boli zahrnuté.

3. Rizikové faktory pre metabolickú dysfunkciu

Vyvolané cukrovkou 2. typu

3.1. Črevná dysbióza a diabetes 2. typu.

Ako už bolo opísané, prítomnosť prozápalových cytokínov v rôznych telesných tkanivách, najmä v tých, ktoré sa podieľajú na metabolickej regulácii, ako sú svaly, pečeň a tukové tkanivá, zvyšuje inzulínovú rezistenciu a T2D [38]. Rastúce dôkazy podporujú koncepciu, že črevné mikrobiómy hrajú rozhodujúcu úlohu vo vývoji T2D a pacienti s T2D majú zmenenú črevnú mikroflóru. Tieto zistenia ukázali, že črevná mikroflóra je jedným z dôležitých prispievateľov k rozvoju T2D. Zmeny v črevnej mikroflóre preháňajú systémový chronický zápal nízkeho stupňa, menia permeabilitu čreva, ovplyvňujú metabolizmus lipidov a glukózy, modulujú citlivosť na inzulín a narúšajú energetickú homeostázu. Bolo hlásených niekoľko dôležitých mechanizmov na opis účinkov črevnej mikrobioty na inzulínovú rezistenciu a T2D, z ktorých metabolická endotoxémia je jedným z najdôležitejších. Nedávne štúdie ukázali, že väčšina gramnegatívnych baktérií v čreve produkuje veľmi silný imunogénny endotoxín známy ako lipopolysacharid (LPS). LPS je zložkou bunkovej steny gramnegatívnych baktérií, ako je E. coli, ktorá spôsobuje metabolickú endotoxémiu. Obezita a zvýšený príjem tukov vyvolávajú v čreve množstvo oportúnnych gramnegatívnych baktérií, ktoré neskôr produkujú LPS [39, 40].

Dôkazy z viacerých štúdií naznačujú, že oportúnne baktérie vylučujú LPS a iné toxíny v čreve, čím abnormálne zvyšujú permeabilitu čreva narušením proteínov s tesným spojením [41]. Tento stav je známy aj ako netesné črevo. Deravé črevo umožňuje niekoľkým zápalovým cytokínom a toxínom kontaminovať krv a následne spôsobiť systémový zápal. Okrem toho prítomnosť LPS v čreve spôsobuje zápal epiteliálnych buniek. Vylučovaný LPS ďalej aktivuje imunitné bunky, ako sú mikroglie a astrocyty. Tieto bunky vylučujú do krvi prozápalové cytokíny a podporujú ich kontamináciu. Keď sa tieto prozápalové cytokíny dostanú cez netesné črevo do periférnych orgánov, ako je pečeň, pankreas a tukové tkanivo, spôsobujú periférny zápal, dysfunkciu pankreatických buniek, inzulínovú rezistenciu a T2D[41, ​​42]. Nedávne dôkazy naznačujú, že Toll-like receptor 4 (TLR4) je receptor pre LPS prítomný na mikrogliálnom povrchu. Akonáhle sa LPS naviaže na TLR4, aktivuje niekoľko signálnych dráh, ako je MAP kináza, NF-iB a zápalové dráhy [43,44]. Aktivácia týchto dráh vedie k rozvoju glukózovej intolerancie a inzulínovej rezistencie pečene [45,46] (obrázok 3).

3.2.Životný štýl, faktory prostredia a cukrovka.

Fyzická nečinnosť, sedavý životný štýl, konzumácia alkoholu a fajčenie sú bežné faktory, ktoré zohrávajú úlohu pri rozvoji T2D. Za dôležité rizikové faktory T2D sa považujú aj liečiteľné obštrukčné spánkové apnoe (OSA) a zvýšená telesná hmotnosť. Obštrukčné spánkové apnoe je bežnejšie u pacientov s T2D ako u bežnej populácie. Podobne aj strava a nedostatok pohybu sú ďalšími rizikovými faktormi pre T2D. Štúdie ukázali, že strava s nízkym obsahom vlákniny a vysokým obsahom glykémie je pozitívne spojená s patofyziológiou T2D, zatiaľ čo diétne potraviny bohaté na mastné kyseliny môžu prekonať výskyt cukrovky a inzulínovej rezistencie47-55]. Iné štúdie ukázali, že potraviny bohaté na nasýtené mastné kyseliny, sladkosti a rafinované sacharidy sú potenciálne spojené so zvýšeným rizikom cukrovky. Okrem toho mnohé pozorovacie štúdie ukázali, že konzumácia potravín, ako sú omega-6 priemyselné semienkové oleje, obilné zrná a fruktóza v nadmerných množstvách, sprostredkúva periférny zápal a inzulínovú rezistenciu [56-60]. Fruktóza, tiež známa ako ovocný cukor, je jednoduchý ketonický monosacharid, ktorý sa nachádza v mnohých rastlinách. Pribúdajú dôkazy, že nadmerná konzumácia fruktózy, napr. vo forme kukuričného sirupu s vysokým obsahom fruktózy (HFCS) v nealkoholických nápojoch, môže spôsobiť nealkoholické stukovatenie pečene, ktoré je silne spojené s cukrovkou a inzulínovou rezistenciou [61]. Okrem už spomínanej fruktózy niektoré štúdie naznačujú, že v súvislosti s týmito poruchami sú nebezpečné aj nasýtené mastné kyseliny (SFA). Strava bohatá na kyselinu palmitovú a s vysokým obsahom tukov je spojená so zníženou citlivosťou a zvýšenými aterosklerotickými stavmi, zatiaľ čo vyšší príjem kyseliny eikozapentaénovej (EPA) a kyseliny dokosahexaénovej (DHA) môže zvýšiť citlivosť na inzulín. Podrobnú diskusiu možno nájsť inde [62]. Polynenasýtené tuky a bielkoviny reagujú s fruktózou a vytvárajú AGE. Nedávne štúdie poskytujú presvedčivé dôkazy pre myšlienku, že komplikácie, ktoré sa vyskytujú v dôsledku cukrovky, ako je neuropatia, nefropatia, kardiomyopatia a retinopatia, sú spôsobené glykáciou proteínov a tvorbou AGE [63-67]. Diéty s nedostatkom živín môžu ovplyvniť funkciu beta-buniek. Napríklad diéta s nízkym obsahom bielkovín vedie k dysfunkcii buniek pankreasu. Okrem toho niekoľko hormónov, ako sú stresové hormóny, ako je adrenalín a kortizol, zvyšuje hladinu cukru v krvi uvoľňovaním glukózy z pečene. Stres preto môže priamo zvýšiť hladinu glukózy v krvi a ovplyvniť metabolizmus tela [68-73].

Vírusové infekcie môžu tiež priamo poškodiť beta-bunky alebo vyvolať uvoľňovanie prozápalových cytokínov. Po vystavení vírusovej infekcii sa aktivuje imunitný systém pankreasu a iniciuje uvoľňovanie zápalových cytokínov, ktoré neskôr spôsobujú poškodenie beta-buniek. Dôležité vírusy, ktoré sa podieľajú na infekcii beta-buniek pankreasu, sú enterovírus, vrodená rubeola a cytomegalovírus [74-77].

3.3.Drogy a cukrovka.

Je známe, že liečivá, ako je cyklosporín, difenylhydantoín, tiazidové diuretiká a pentamidín, vyvolávajú diabetes vyvolaný hyperglykémiou. Niektoré experimentálne chemické látky ako streptozotocín a aloxán sa tiež podieľajú na indukcii cukrovky. Početné štúdie ukázali, že exogénne zdroje pokročilej lipoperoxidácie a konečných produktov glykácie (ALE a AGE) sú mliečne výrobky spracované s cukrom, pražené jedlá a vyprážané jedlá. Potraviny spracované pri vysokých teplotách sú bohatým zdrojom prooxidantov spojených s lipidmi a tepelne akcelerovaných bielkovín [78-84].

3.4. Zdieľané prepojenia medzi cukrovkou a patológiou AD.

Rastúci počet dôkazov naznačuje, že metabolické poruchy zvyšujú výskyt AD narušením metabolizmu glukózy a jej biologickej dostupnosti v mozgu [85]. Mozog potrebuje na správne fungovanie veľké množstvo glukózy a kyslíka. Preto bude šanca na uvoľnenie ROS väčšia v mozgu ako v iných orgánoch. Zvýšený oxidačný stres rôznymi mechanizmami spôsobuje stratu neurónových buniek a neurodegeneráciu [86-88]. Oxidačný stres hrá kľúčovú úlohu vo vývoji T2D-sprostredkovanej Alzheimerovej patológie. Nedávne štúdie ukázali, že chronická hyperglykémia spôsobuje oxidačný stres v rôznych orgánoch, vrátane mozgu. Iné štúdie uvádzajú, že hyperglykémia ovplyvňuje antioxidačný systém a urýchľuje produkciu voľných radikálov v neurónových bunkách. Niekoľko ďalších štúdií preukázalo, že pretrvávajúca hyperglykémia u diabetických zvierat spôsobuje oxidačný stres a narúša funkciu antioxidačného systému. Diabetická encefalopatia, v súčasnosti nazývaná "diabetes-associated cognitive down" (DACD), je vážna porucha mozgu, ktorá sa často pozoruje u diabetických pacientov. Kognitívne deficity a strata neurónových buniek sú bežné znaky tohto ochorenia. Hyperglykémia a oxidačný stres sú dva dôležité faktory, ktoré prispievajú k rozvoju diabetickej encefalopatie. V mozgu diabetika vyvoláva hyperglykémia mitochondriálnu dysfunkciu a preháňa oxidačné poškodenie. Oxidačný stres produkovaný v dôsledku nadmernej produkcie ROS v diabetickom mozgu sprostredkúva smrť neurónových buniek a kognitívne deficity [89-92].

Nedávny výskum priniesol dôkaz, že oxidačný stres narúša bunkové proteíny, nukleové kyseliny a lipidy, čo nakoniec narúša normálne funkcie bunky [93]. Oxidačný stres aktivuje dôležitú dráhu stresovej kinázy známu ako dráha JNK [94]. Dráha JNK je dôležitou signálnou dráhou, ktorá hrá ústrednú úlohu vo vývoji niekoľkých neurodegeneratívnych ochorení, ako je AD a Parkinsonova choroba [95]. Veľký počet nedávnych štúdií poskytuje presvedčivé dôkazy, že JNK aktivuje downstream NF-xB signalizáciu, ktorá ďalej aktivuje neurozápalovú kaskádu a vedie k neurozápalu [96]. Okrem toho sa ukázalo, že NF-xB zvyšuje aktivity enzýmu BACE, ktorý abnormálne štiepi proteíny A a podporuje tvorbu amyloidných-beta plakov [97,98] (obrázok 4).

Nedávne štúdie ukázali, že inzulínová rezistencia (IR) hrá kľúčovú úlohu v progresii patológie T2D. Žiadna alebo veľmi malá odozva špecifického orgánu na obehový inzulín sa nazýva IR. Strata aktivít receptora viažuceho inzulín, dysregulácia inzulínového receptora a substrátov inzulínového receptora (IRS-1 a IRS-2) sú spojené so zvýšeným výskytom patológie T2D. Rastúce dôkazy naznačujú, že periférne IR narúša signalizáciu inzulínu v mozgu [85]. Nové štúdie ukázali, že zvýšené hladiny inzulínu v obehu znižujú hladinu endotelových inzulínových receptorov, zhoršujú funkciu hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​a znižujú permeabilitu BBB inzulínu [99].

Serín/treonín-špecifická proteínkináza známa ako Akt je downregulovaná v IR. Akt uľahčuje metabolizmus glukózy a inhibuje glykogénsyntázu kinázu 3 beta (GSK3). GSK3 je dôležitá kináza, ktorá fosforyluje tau proteín. Nadmerná aktivácia GSK3 v IR sprostredkuje zvýšenú fosforyláciu tau proteínu, ktorá neskôr iniciuje tvorbu neurofibrilárnych spletí. Okrem toho je počas IR dysregulovaný ďalší dôležitý enzým nazývaný enzým degradujúci inzulín (IDE). Tento enzým zvyčajne zabraňuje akumulácii A peptidov v mozgu prostredníctvom degradačného procesu [100, 101]. Niekoľko ďalších dráh, ktoré boli pozorované u pacientov s AD a diabetom, sú signálne dráhy zápalu, oxidačného stresu a nesprávneho poskladania proteínov. Početné štúdie uvádzajú, že AGE sa hromadia v mozgu diabetika. Nedávne dôkazy ukázali, že dyslipidémia a hyperglykémia majú za následok glukolipotoxicitu, ktorá hrá kľúčovú úlohu vo vývoji komplikácií diabetu. Hyperglykémia tiež vyvoláva produkciu a uvoľňovanie AGE, ktoré pôsobia ako dôležité spojenie medzi cukrovkou a AD. Zistilo sa, že dva známe AGE, pentozidín a pyridínium odvodené od glyceraldehydu (GLAP), vyvolávajú kognitívnu dysfunkciu a zvyšujú aktivitu BACE1. BACE1 je enzým, ktorý spúšťa tvorbu A aktiváciou NF-xB. Receptorom pre AGEs je RAGE a tieto receptory fungujú aj pre A. V kultivovaných mikrogliách ošetrených A bola pozorovaná zvýšená expresia RAGE. Iné bunky mozgu, ako sú neuróny, astrocyty a mikrovaskulárne bunky, tiež vykazujú zvýšenú hladinu RAGE počas záťaže A a AD patológie. Hladiny RAGE aj AGE sa zvýšili počas progresie patológie AD [19,{15}}]. Predchádzajúca štúdia ukázala, že diabetes indukovaný prostredníctvom streptozotocínu zvyšuje hladinu RAGE, zvyšuje tvorbu senilných plakov a zvyšuje patológiu AD u transgénnych myší. U AD transgénnych myší sa našli zvýšené hladiny mikrogliálneho RAGE, čo spôsobuje zvýšenie produkcie prozápalových cytokínov. Zvýšené hladiny prozápalových cytokínov zase vedú k zvýšeniu tvorby A plakov, hyperfosforylácii tau a kognitívnym poruchám [116-118](obrázok 5).

4. Priaznivá úloha antokyanov proti patológii AD sprostredkovanej T2D (obrázok 6)

Hormóny tukového tkaniva ako rezistín, adiponektín a leptín majú regulačné účinky na metabolizmus tela. Niekoľko nedávnych štúdií uvádza, že dysregulácia alebo abnormálne hladiny týchto hormónov (tiež známych ako adipokíny) môžu spôsobiť metabolické poruchy, ako je T2D. Ukázalo sa, že zvýšené hladiny leptínu a rezistínu u obéznych jedincov sú zodpovedné za rozvoj IR. Niekoľko štúdií naznačilo, že inzulín môže znížiť T2D rôznymi mechanizmami. Predpokladá sa, že hyperglykémiou indukovaná tvorba ROS je kritickým znakom v progresii a patogenéze DM, pretože oxidačný stres je dôležitým faktorom zodpovedným za progresiu DM [119]. Nerovnováha v produkcii ROS a dysregulácia v antioxidačnom obrannom systéme sú hlavnými faktormi v patofyziológii porúch spojených s DM. Preto regulácia oxidačného stresu buď posilnením endogénneho antioxidačného mechanizmu [15] alebo inhibíciou oxidačného stresu môže poskytnúť výhody proti DM[120] a iným neurodegeneratívnym ochoreniam [96,121]. Predchádzajúce štúdie naznačili, že liečba pankreatických buniek antokyánmi získanými z divokých čínskych čučoriedok výrazne znížila ROS a upregulovala endogénny antioxidačný obranný mechanizmus, čím regulovala hyperglykémiou indukovanú glukolipotoxicitu [122]. Ďalšia štúdia vykonaná o DM vyvolanom streptozotocínom naznačila, že antokyány môžu potenciálne zachrániť oxidačný stres spojený s DM, pretože antokyány znižujú hladiny markerov súvisiacich s oxidačným stresom, ako je malondialdehyd, a obnovujú aktivitu superoxiddismutázy a katalázy u diabetických potkanov [123]. Štúdie uskutočnené na potkanoch ukázali, že hroznovo-černicová šťava bohatá na antokyány môže znížiť hladiny rezistínu a leptínu. Okrem toho sa ukázalo, že hroznová šťava znižuje hladiny SFA a zvyšuje podiel polynenasýtených mastných kyselín v plazme potkanov. Na záver autori navrhli, že antokyány môžu vo veľkej miere predchádzať metabolickým ochoreniam, ako sú T2D a IR [124, 125].

Zvýšenie hladiny prospešných baktérií a regulácia črevnej dysbiózy je ďalším prístupom, ktorý môže riešiť komplikácie spojené s DM, pretože prospešné baktérie v čreve sa nielen podieľajú na syntéze niekoľkých vitamínov a aminokyselín, ale tiež fermentujú komplexné sacharidy za vzniku mastných kyselín s krátkym reťazcom. (SCFA). Niekoľko štúdií naznačilo, že antokyány by mohli zvýšiť hladiny prospešných bakteriálnych druhov, ako sú Bifidobacterium a Lactoba-cillus-Enterococcus|126-128|. Množstvo nových štúdií v posledných rokoch naznačilo, že abnormálny metabolizmus glukózy spôsobuje oxidačný stres v telesných bunkách, ktorý hrá kľúčovú úlohu vo vývoji T2D. Niekoľko vitamínov, ako je vitamín B komplex, vitamín C a vitamín K, má antioxidačné vlastnosti, ktoré odstraňujú oxidačný stres a regulujú metabolizmus glukózy. Okrem toho tieto vitamíny tiež znižujú riziko T2D u prediabetických jedincov [129-133].

Hromadenie nedávnych dôkazov zdôraznilo, že hyperglykémia a IR sú dve dôležité vlastnosti T2D a že hyperglykémia sprostredkúva neurozápal a vyvoláva oxidačný stres. Zvýšený oxidačný stres aktivuje niekoľko neurónových apoptotických dráh a spôsobuje neurodegeneráciu. Okrem toho sa na patogenéze AD podieľa zvýšený oxidačný stres a neurozápal. Antokyány nielen stimulujú metabolizmus glukózy, ale tiež znižujú hyperglykémiu, a tak zabraňujú cukrovkou vyvolanému neurozápalu a patológii AD [134-144].

Inzulínová rezistencia spôsobuje hyperinzulinémiu v tele, čo následne vedie k dysregulácii IDE, čo sú dôležité enzýmy zapojené do klírensu A proteínov. Dysregulácia IDE spôsobuje záťaž A v mozgu a nadmerná akumulácia proteínov A indukuje neurodegeneráciu a urýchľuje patológiu AD. Nové dôkazy naznačujú, že denná konzumácia prírodného polyflavonoidu antokyanínu v potrave zvyšuje citlivosť na inzulín, reguluje inzulínovú signalizáciu a zabraňuje patológii AD sprostredkovanej inzulínovou rezistenciou. Okrem toho antokyanín zvyšuje funkciu pankreatických buniek vylučujúcich inzulín a znižuje riziko patológie AD vyvolanej cukrovkou [122, 145-150]. Ukázalo sa, že LPS vylučovaný gramnegatívnymi baktériami počas črevnej dysbiózy spôsobuje systémový zápal nízkeho stupňa, dysfunkciu pankreatických buniek, IR a vysoké hladiny cytokínov v krvi. Cirkulačné cytokíny a LPS ovplyvňujú funkciu periférnych orgánov a vstupujú do mozgu cez BBB, čo spôsobuje neurozápal, smrť neurónových buniek a patológiu A. Nedávna správa ukázala, že antokyány majú silné antioxidačné a protizápalové vlastnosti. Denný príjem antokyanov zlepšuje rast prospešných baktérií v čreve a zabraňuje vzniku zápalov periférneho a centrálneho nervového systému (CNS). Okrem toho môžu antokyány tiež znížiť prevalenciu T2D a s ním súvisiace komplikácie. Niekoľko nedávnych štúdií naznačilo, že antokyány môžu zabrániť diabetickej neuropatii, mozgovej IR a patológii AD [151-164].

5. Závery a perspektívy do budúcnosti

Diabetes 2. typu je jedným z hlavných problémov súvisiacich so zdravím na celom svete. Nadmerná konzumácia rýchleho občerstvenia a sedavý spôsob života sú najčastejšími príčinami T2D. Nedostatok fyzickej aktivity ovplyvňuje hladiny hormónov a vyvoláva obezitu, ktorá môže progresiu DM a s ňou spojené patologické následky ešte viac zhoršiť prostredníctvom viacerých mechanizmov. Na druhej strane, nákazlivé choroby a kontaminované potraviny zvyšujú používanie širokospektrálnych antibiotík a dlhodobé užívanie týchto liekov vyvoláva črevnú dysbiózu a znižuje množstvo prospešných baktérií, ktoré sa vo veľkej miere podieľajú na syntéze multivitamínov v tele. Tieto multivitamíny chránia telo pred metabolickými ochoreniami sprostredkovanými oxidačným stresom, ako je cukrovka, abnormálny prírastok hmotnosti, zhoršená inzulínová signalizácia a patologické následky podobné AD. Rôzne fytonutrienty pritiahli veľkú pozornosť pri liečbe porúch spojených s DM, ako je neurodegenerácia a neurozápal [96, 165]. Jedným z takýchto fytonutrientov je antokyanín, polyflavonoid, ktorý vykazuje ochranné účinky prostredníctvom rôznych mechanizmov, najmä znížením oxidačného stresu a posilnením endogénneho antioxidačného systému [22]. Pacienti s cukrovkou majú vysoké riziko rozvoja AD a demencie. Táto komplexná štúdia naznačuje, že denná konzumácia prirodzených diétnych antokyánov získaných z ovocia, zeleniny a fazule chráni naše telo pred rôznymi metabolickými a neurologickými poruchami. Veríme, že kontinuálny výskum a podrobné analýzy ďalej objasnia „temnú stránku“, tj základné molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom účinkov antokyánov pri cukrovke a patológii AD sprostredkovanej metabolickými chorobami, a pacienti s cukrovkou čoskoro „spustia červené víno“. vhoďte fialové zemiaky, chyťte hrozno a vychutnajte si reďkovky."