Hladiny kofeínu v plazme a riziko Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby: Mendelova randomizačná štúdia časť 1

Abstrakt: Využili sme genetické varianty spojené s metabolizmom kofeínu v rámci dvojvzorkovej mendelovskej randomizácie, aby sme preskúmali vplyv hladín kofeínu v plazme na riziko Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby.

Alzheimerova choroba je bežná demencia, ktorá ovplyvňuje kognitívne schopnosti človeka, čo vedie k postupnej strate pamäti a schopnosti učiť sa. Hoci táto choroba spôsobuje pacientovi v živote veľa ťažkostí, musíme si uvedomiť, že toto ochorenie neznamená, že život človeka sa úplne skončil. S podporou modernej medicíny a systémov sociálneho zabezpečenia majú pacienti s Alzheimerovou chorobou mnoho spôsobov, ako sa s ňou vyrovnať, čo môže neustále zlepšovať kvalitu ich života a šťastia.

Ako sa vyrovnať so stratou pamäti pri Alzheimerovej chorobe? V prvom rade musíme počúvať hlas pacienta, rozumieť jeho pocitom a emóciám a rešpektovať jeho vlastné životné voľby a názory. Po druhé, poskytnutie určitého stupňa istoty pacientom, ako je rodinná starostlivosť, komunitná starostlivosť, pravidelné lekárske prehliadky atď., môže pacientom pomôcť žiť s pokojom a znížiť stres. Napokon, povzbudzovanie pacientov, aby sa aktívne zúčastňovali na niektorých aktivitách, ktoré sú prospešné pre fyzické a duševné zdravie, ako je chôdza, počúvanie hudby, sledovanie filmov, sociálna interakcia atď., môže podporiť ich fyzické a duševné zdravie a zvýšiť ich sebavedomie. a šťastie.

Alzheimerova choroba neovplyvňuje celý život ľudí. Musíme venovať pozornosť potrebám kvalitného života pacientov, starať sa o ich mentalitu a emócie a poskytnúť im v maximálnej možnej miere bezpečie a lekársku starostlivosť, aby mali dobrý životný plán a dobrú starobu. Vedci zároveň neustále skúmajú nové spôsoby liečby a lieky a dúfajú, že nakoniec nájdu liek na túto chorobu.

Stručne povedané, musíme použiť pozitívnejší prístup a životný štýl, aby sme čelili vplyvu Alzheimerovej choroby na ľudské kognitívne schopnosti a pamäť. Verím, že spolupráca medzi vedeckou komunitou a láskou k spoločnosti môže umožniť pacientom s Alzheimerovou chorobou získať adekvátnejšiu starostlivosť a podporu. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche je tradičná čínska medicína s mnohými unikátnymi účinkami, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche pochádza z rôznych aktívnych zložiek, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu mnohými spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Odhady genetickej asociácie pre výsledky boli získané od International Genomics of Alzheimer's Project, International Parkinson's Disease Genomics Consortium, FinnGen conzorcium a UK Biobank. Geneticky predpovedané vyššie hladiny kofeínu v plazme boli spojené s nevýznamne nižším rizikom Alzheimerovej choroby (pomer pravdepodobnosti 0,87; 95 % interval spoľahlivosti 0,76, 1.00; p { {8}}.056).

V konzorciu FinnGen bola pozorovaná sugestívna súvislosť pre geneticky predpovedané vyššie hladiny kofeínu v plazme a nižšie riziko Parkinsonovej choroby.

ale nie v Medzinárodnom konzorciu genomiky pre Parkinsonovu chorobu; nooverall asociácia bola nájdená (pomer pravdepodobnosti {{0}}.92; 95 % interval spoľahlivosti 0,77, 1,10; p=0,347).

Táto štúdia našla možné sugestívne dôkazy o ochrannej úlohe kofeínu pri Alzheimerovej chorobe. Asociácia medzi kofeínom a Parkinsonovou chorobou si vyžaduje ďalšie štúdium.

Kľúčové slová: Alzheimerova choroba; kofeín; káva; Mendelova randomizácia; Parkinsonova choroba.

1. Úvod

Kofeín je najčastejšie konzumovaný psychostimulant [1]. Ľahko prechádza hematoencefalickou bariérou a uplatňuje väčšinu svojich biologických účinkov prostredníctvom antagonizmu adenozínového receptora, čím ovplyvňuje základné ľudské procesy, ako je spánok, vzrušenie, kognícia a pamäť [1].

Experimentálne údaje naznačujú, že kofeín má neuroprotektívne účinky na rôzne neurodegeneratívne ochorenia prostredníctvom niekoľkých mechanizmov, vrátane zníženia uvoľňovania inexcitačných neurotransmiterov a neurozápalových reakcií [1].

Preto sa predpokladalo, že kofeín môže hrať úlohu pri Alzheimerovej chorobe a Parkinsonovej chorobe. Epidemiologické štúdie skúmajúce tieto súvislosti sú však vzácne a štúdie o konzumácii kávy, hlavného zdroja kofeínu v mnohých populáciách, o týchto chorobách priniesli nepresvedčivé zistenia [2,3].

Táto nekonzistentnosť môže súvisieť s metodologickými problémami, ako je zvyškové zmätok (napr. z fajčenia, ktoré súvisí s príjmom kávy aj s Parkinsonovou chorobou) alebo nesprávna klasifikácia expozície kofeínu.

Okrem toho ďalšie látky v praženej káve, ako sú kyseliny chlorogenové a melanoidíny, môžu ovplyvňovať riziko neurodegeneratívnych ochorení, takže akýkoľvek účinok kofeínu per se nie je jasný.

Kofeín sa primárne metabolizuje v pečeni prostredníctvom izoformy CYP1A2 cytochrómu P450 [4]. Hladinu CYP1A2 riadi gén AHR. Jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v blízkosti génov kódujúcich CYP1A2 a AHR sú spojené s hladinami kofeínu v plazme [4].

Tu sme využili tieto varianty v rámci dvoch vzoriek Mendelianrandomization (MR), aby sme preskúmali kauzálny účinok hladín kofeínu v plazme na riziko Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby.

2. Materiály a metódy

Z najväčšej publikovanej metaanalýzy celogenómových asociačných štúdií (GWAS) plazmatických hladín kofeínu (n=9876 jedincov európskeho pôvodu) sme vybrali dva SNP s najsilnejšou asociáciou s plazmatickým kofeínom lokalizovaným blízko CYP1A2 (rs2472297; p=1.0 × 10-20) a AHR (rs4410790; p=1,8 × 10-13) [4].

Odhady asociácie výsledkov SNP pre varianty spojené s kofeínom boli získané od konzorcia InternationalGenomics of Alzheimer's Project [5], International Parkinson's DiseaseGenomics Consortium (okrem 23andMe) [6], konzorcia FinnGen (freeze 6) [7] a Spojeného kráľovstva Štúdia biobanky.

Pre konzorciá sme použili verejne dostupné súhrnné údaje. Pre Biobanku Spojeného kráľovstva sme vykonali GWAS. Po vylúčení účastníkov Biobank v Spojenom kráľovstve, ktorí odvolali súhlas, sme definovali prípady ako všetkých účastníkov, ktorí boli algoritmicky klasifikovaní ako pacienti s Alzheimerovou chorobou (UKB ID 42021, n=954) a bez prípadov ako všetci účastníci, ktorí neboli (n=487 331).

Analýza bola vykonaná s použitím BOLT-LLM, upraveného pre vek, pohlavie, genotypizačný čip a prvých 10 hlavných genetických komponentov, v potrubí Medical Research Council-Integrative Epidemiology Unit UK Biobank GWAS.

Úplné metódy boli opísané inde [8]. Počty prípadov a neprípadov v každej štúdii sú uvedené na obrázku 1.

Obrázok 1. Vzťahy medzi geneticky predpovedanými vyššími hladinami kofeínu v plazme a rizikom Alzheimerovej a Parkinsonovej choroby. CI, interval spoľahlivosti; ALEBO, pomer šancí.

Cochranov test Q pre heterogenitu medzi odhadmi špecifickými pre štúdiu: Q=0.59 (p=0.74) pre Alzheimerovu chorobu a Q=1.73 (p=0. 19) na Parkinsonovu chorobu.

Modré kosoštvorce predstavujú odhad kombinovaného OR s jeho 95 % CI z metaanalýzy všetkých štúdií pre každý výsledok. Na analýzu MR sa použila metóda vážená inverzným rozptylom s fixnými účinkami.

Jednotlivé odhady MR pre každý SNP sa vytvorili vydelením asociácie SNP-výsledok asociáciou SNP-expozícia.

Odhady v rámci štúdií pre každý výsledok sa skombinovali prostredníctvom metaanalýzy s fixnými účinkami a heterogenita medzi odhadmi sa vypočítala pomocou Cochranovho Q testu. Analýzy sa uskutočnili v Stata (StataCorp, College Station, TX, USA). Všetky uvedené p-hodnoty sú obojstranné.

3. Výsledky

Geneticky predpovedané vyššie hladiny kofeínu v plazme boli spojené s nevýznamne nižším rizikom Alzheimerovej choroby v metaanalýze troch štúdií (pomer pravdepodobnosti 0,87; 95 % interval spoľahlivosti 0,76, 1). 00; p=0.056) (obrázok 1).

Existovala sugestívna súvislosť medzi geneticky predpovedanými vyššími hladinami kofeínu v plazme a zníženým rizikom Parkinsonovej choroby v konzorciu FinnGen, ale nie v International Parkinson's Disease Genomics Consortium; nezistila sa žiadna celková asociácia (pomer pravdepodobnosti {{0}},92; 95 % interval spoľahlivosti 0,77, 1,10; p=0,347) (obrázok 1).

4. Diskusia

Sugestívne zistenie pre geneticky predpovedaný vyšší kofeín v plazme a znížené riziko Alzheimerovej choroby je v súlade s experimentálnymi údajmi, ktoré naznačujú, že kofeín môže mať ochrannú úlohu [1].

Okrem toho štúdia prípadovej kontroly zistila, že hladiny kofeínu v plazme boli spojené so zníženou pravdepodobnosťou demencie alebo oneskoreným nástupom demencie, najmä u jedincov s miernou kognitívnou poruchou [9].

Spojenie s konzumáciou kávy, ktorá je hlavným zdrojom kofeínu v mnohých populáciách, nebolo silne spojené s rizikom Alzheimerovej choroby alebo demencie v niekoľkých kohortových štúdiách hodnotiacich túto súvislosť [2].

Nedávna štúdia však ukázala, že vysoká konzumácia kávy bola spojená s pomalším kognitívnym poklesom a nižšou pravdepodobnosťou prechodu na mierne kognitívne poškodenie alebo Alzheimerovu chorobu, ako aj pomalšiu akumuláciu A-amyloidu [10].

Iná štúdia u 411 zdravých starších dospelých preukázala, že vyššia konzumácia kávy počas života môže prispieť k zníženiu rizika Alzheimerovej choroby alebo súvisiaceho poklesu kognitívnych funkcií znížením patologického ukladania cerebralamyloidu [11].

Okrem toho sa ukázalo, že extrakty zo zelenej a praženej kávy a ich hlavné zložky (tj 5-kyselina O-kafeoylchinová a melanoidíny) bránia agregácii a toxicite na dráhe A v bunkovej línii ľudského neuroblastómu SH-SY5Y [12].

Kofeín môže ovplyvniť metabolizmus arginínu a nedávna štúdia ukázala, že inhibícia arginázy zvráti kognitívny pokles u myší s Alzheimerovou chorobou [13]. Niekoľko štúdií spájalo zvýšenú reguláciu arginázy s množstvom iných ochorení centrálneho nervového systému, vrátane Parkinsonovej choroby [14].

Nedávna štúdia skúmajúca komorbidnú Alzheimerovu chorobu zistila, že Alzheimerova choroba je silne spojená s Parkinsonovou chorobou [15].

Konzumácia kávy bola nepriamo spojená s rizikom Parkinsonovej choroby v niekoľkých, ale nie vo všetkých epidemiologických štúdiách, ktoré to skúmali [3].

Zdá sa, že fajčenie chráni pred Parkinsonovou chorobou a mohlo by skresliť výsledky konzumácie kávy a Parkinsonovej choroby v observačných štúdiách, ak úprava na fajčenie nie je úplná, napr. v dôsledku nesprávneho zaradenia histórie a intenzity fajčenia.

Zatiaľ čo táto štúdia MR zistila sugestívnu inverznú súvislosť medzi geneticky predpovedanými hladinami kofeínu v plazme a Parkinsonovou chorobou vo FinnGen, toto spojenie nebolo podporované v konzorciu International Parkinson's Disease Genomics.

Možnými dôvodmi týchto rozdielnych zistení by mohli byť náhodné nálezy vo FinnGen alebo rozdiely v populáciách štúdie.

Napríklad Fínsko má najvyššiu spotrebu kávy na hlavu na svete a potenciálne vyššia expozícia kofeínu v štúdii FinnGen by mohla vysvetľovať, prečo bola asociácia pozorovaná iba v tejto štúdii.

For more information:1950477648nn@gmail.com