Polyfenoly ako koncept diétnej terapie pre endometriózu – aktuálny názor a perspektívy do budúcnosti (1. časť)

Pre viac informácií kontaktujtetina.xiang@wecistanche.com

Abstraktné: Endometriózapredstavuje často bolestivú, na estrogéne závislú gynekologickú poruchu, ktorá je definovaná existenciou endometriálnych žliaz a strómy zvonka do dutiny maternice. Ochorenie poskytuje široké spektrum symptómov a ovplyvňuje kvalitu života žien a reprodukčné funkcie. Napriek výskumnému úsiliu a rozsiahlym výskumom zostáva patogenéza a molekulárny základ tohto ochorenia nejasný. Konvenčná liečba endometriózy zahŕňa chirurgickú resekciu, hormonálne terapie a liečbu nesteroidnými protizápalovými liekmi, ale ich účinnosť je v súčasnosti obmedzená kvôli mnohým vedľajším účinkom. Preto je potrebné skúmanie doplnkových a alternatívnych terapeutických stratégií, ktoré minimalizujú nežiaduce účinky súčasnej liečby. Rastliny sú zdrojom bioaktívnych zlúčenín, ktoré vykazujú širokospektrálne účinky podporujúce zdravie a interagujú s molekulárnymi cieľmi spojenými s endometriózou, ako je bunková proliferácia,apoptóza, invazívnosť,zápal, oxidačný stresa angiogenéza. Antiendometriotické vlastnosti vykazujú najmäpolyfenoly, ktorý môže mať silný fytoestrogénový účinok, modulujúci aktivitu estrogénu. Dostupné dôkazy odvodené z predklinického výskumu a niekoľkých klinických štúdií naznačujú, že prírodné biologicky aktívne zlúčeniny predstavujú sľubných kandidátov na vývoj nových stratégií v liečbe endometriózy. Účelom tohto prehľadu je poskytnúť komplexný prehľad polyfenolov a ich vlastností cenných pre prirodzenú liečebnú stratégiu prostredníctvom interakcie s rôznymi bunkovými a molekulárnymi cieľmi zapojenými do progresie endometriózy.

Kľúčové slová: endometrióza; diétna terapia; polyfenoly; molekulárne ciele; apoptóza; invázia; angiogenéza; zápal; oxidačný stres

Kliknutím sem získate ďalšie informácie o produkte

1. Úvod

Endometrióza je chronické gynekologické ochorenie, ktoré je definované implantáciou endometriálnych žliaz a strómy mimo maternicovej dutiny, najmä v panvovej peritoneu a vaječníkoch. Postihuje približne 10-15 percent žien v reprodukčnom veku, čo sa dá extrapolovať na približne 190 miliónov žien na celom svete [1,2]. Väčšina postihnutých pacientok často trpí chronickou panvovou bolesťou, dyspareuniou, dysmenoreou, abnormálnym krvácaním z maternice a neplodnosťou [3, A4]. Všetky tieto symptómy majú vplyv na kvalitu života pacienta, čo vedie k depresii, úzkosti a zhoršeniu sociálnych funkcií spôsobených závažnosťou bolesti [5]. Úspešná diagnóza endometriózy si vyžaduje chirurgické vyšetrenie alebo laparoskopiu s histologickým potvrdením [6l; preto prevalencia ochorenia, jeho symptómy, pridružené poruchy a rizikové faktory sú obmedzené údaje, iba pre skupinu pacientov s definitívnou diagnózou [7].

Na vysvetlenie patológie endometriózy a rozptylu tkaniva v brušnej dutine boli navrhnuté rôzne hypotézy [8]. Odlišné biologické a klinické znaky naznačujú rôzne typy endometriózy. Endometrióza sa môže vyskytovať v niekoľkých formách podľa histopatológie a jej anatomickej lokalizácie v panve: ako ovariálne endometriotické cysty, hlboká infiltrujúca endometrióza a povrchové peritoneálne lézie rôznych farieb [9]. Hoci vedci venovali značné úsilie vysvetleniu patogenézy a bolesti spojenej s endometriózou, základy mnohých biologických procesov zostávajú záhadné. Napriek viacerým teóriám vysvetľujúcim patogenézu endometriózy, každý koncept naznačuje, že endometrióza je komplexné multifaktoriálne a heterogénne ochorenie nejasnej etiológie; jej vývoj a progresiu ovplyvňujú genetické, imunologické, hormonálne a environmentálne faktory [10]. Nedávno Lagana a spol. (2019) zhrnuli existujúce teórie a rozdelili ich do dvoch hlavných kategórií: transplantácia a in situ [8]. Transplantačná teória predpokladá, že endometrióza sa vyvíja v dôsledku eutopických metastáz endometria do odlišných miest hematogénnym alebo lymfatickým šírením ]8,11. Naproti tomu teória in situ hovorí o existencii tkaniva endometriózy spôsobenej coelomickou metapláziou, transformáciou peritoneálneho mezotelu na glandulárne endometrium alebo embryologickým pôvodom [8]. Samostatná teória nevysvetľuje rôzne klinické prejavy a patologické formy endometriózy. Tvorba a perzistencia endometriotických tkanív na ektopických miestach v podstate závisí od základného biologického procesu, ako je adhézia, proliferácia, bunková invázia, lokálny zápal, imunitná dysregulácia a neoangiogenéza [2]. Ďalším čoraz viac uvádzaným dôležitým znakom v patogenéze endometriózy je rast nových nervových vlákien v endometriotických léziách, stimulovaný zápalovými mediátormi a zodpovedný za stavy chronickej bolesti súvisiace s endometriózou [12].

2. Súčasná liečba

Liečba endometriózy závisí od prevládajúcich symptómov pacientky, ako je vek, profil vedľajších účinkov, rozsah a lokalizácia endometriotických lézií a predchádzajúca liečba [13]. Hlavným terapeutickým prístupom je chirurgický zákrok, farmakoterapia a dlhodobá komplexná individuálna liečba [14,15]. Chirurgická intervencia predstavuje primárnu liečbu zameranú na zničenie alebo odstránenie ektopických endometriotických lézií. Operácia vo všeobecnosti zvyšuje úľavu od bolesti u niektorých, ale nie u všetkých žien. Hoci možnosť chirurgickej resekcie úplne odstráni všetky viditeľné ektopické endometriotické lézie, uvádza sa vysoká miera recidívy až 50 % do piatich rokov od operácie [16].

Najbežnejším farmakologickým prístupom k liečbe endometriózy sú nesteroidné antiflogistiká na zvládnutie symptómov bolesti v kombinácii s perorálnymi kontraceptívami [17,18]. Hormonálna terapia je zameraná na vyvolanie hypoestrogénu, inhibíciu proliferácie tkaniva azápal[19]. Druhou líniou liečby, ktorá potláča systémové hladiny estrogénu, je monoterapia progestínom a agonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH)[20]. Účinnosť konvenčných liečebných postupov je u väčšiny pacientov obmedzená alebo prerušovaná. Prináša množstvo vedľajších účinkov, ako sú symptómy perimenopauzálneho štádia, osteoporóza, medzimenštruačné krvácanie, zmeny lipidového profilu a dysfunkcia pečene, ktoré sú výsledkom hypoestrogénneho stavu vyvolaného týmto medicínskym prístupom [21,22]. V dôsledku toho je potrebné preskúmať ďalšie a alternatívne možnosti na zlepšenie výsledkov liečby u pacientov s endometriózou. Stratégie, ktoré dopĺňajú konvenčnú liekovú terapiu, môžu zahŕňať nefarmaceutické možnosti: akupunktúru, zmeny stravy, suplementáciu a fytoterapiu [23-25]. Prírodné terapie predstavujú možnosť prvoradého významu, ktorá môže urýchliť proces hojenia a pomôcť minimalizovať nežiaduce účinky súčasnej liečby. Hľadanie nových alternatívnych terapií by sa malo začať demonštrovaním ich výhod a bezpečnosti, základných výsledkov založených na dôkazoch získaných pomocou endometriotických modelov [26].

3. Výživové a dietetické aspekty endometriózy

Kvôli neúspešnej liečbe a chronickému charakteru endometriózy mnohé ženy postihnuté endometriózou používajú ďalšie stratégie manažmentu na kontrolu tohto ochorenia [27]. Podľa posledného austrálskeho národného online prieskumu až 76 percent žien s endometriózou používa nefarmakologické postupy a výber životného štýlu, ako sú relaxačné techniky, pohyb a výživa. Takmer polovica žien zvládla diétnu podporu a účinnosť diéty mala vysoké skóre zlepšenia, ktoré si sami uviedli [28]. V posledných rokoch sa čoraz väčší počet pacientok s endometriózou zameriava na diétne faktory podporujúce zdravie a liečbu [29].

Rastliny sú sľubnými zdrojmi bioaktívnych zlúčenín, ktoré potenciálne zlepšujú terapeutické stratégie [30]. Rôzne dráhy zapojené do fyziologických a patologických procesov spojených s endometriózou, vrátane zmeneného zápalového mikroprostredia, mechanizmov pripojenia a invázie, angiogenézy, estrogénovej aktivity, menštruačnej cykliky, záťaže organochlórom a metabolizmu prostaglandínov, môžu byť cieľom bioaktívnych zlúčenín v potravinách [15, 29,31]. Diétna liečba endometriózy môže byť založená na estrogénovej závislosti endometriózy a zložky diéty znižujúce estrogén môžu byť použité na liečbu alebo regresiu endometriózy [29,32]. Zmena stravovacích návykov pri endometrióze môže pomôcť znížiť zápalové markery, ktoré sa pri endometrióze zvyšujú [33]. Diéta na liečbu endometriózy môže zmierniť účinky prostaglandínov zodpovedných za bolesť počas progresie endometriózy [34]. Rôzne aktívne zlúčeniny ponúkajúce rôzne terapeutické vlastnosti, ako sú antiproliferatívne, protizápalové, antioxidačné a analgetické vlastnosti, sa považujú za komplexnú skupinu molekulárnych zlúčenín účinných pri endometrióze [35].

Existuje mnoho vedeckých štúdií o vplyve výživy na endometriózu. Väčšina prác uvádza štúdie prípadovej kontroly hodnotiace úlohu stravy na riziko endometriózy, zatiaľ čo účinnosť diéty a potenciál zloženia stravy pri liečbe endometriózy sa skúmali menej často. Podľa nášho názoru je potrebné zvážiť vedecký základ pre pôsobenie bioaktívnych zlúčenín pri liečbe endometriózy a popísať ich možný liečebný účinok, aby sa vysvetlil ich prínos k procesu hojenia a vplyv na kontrolu závažných endometriotických symptómov.

4. Molekulárne ciele v diétnom manažmente endometriózy

Rastliny sú zdrojom prírodných bioaktívnych zlúčenín, ktoré vykazujú širokospektrálne účinky podporujúce zdravie a interagujú s molekulárnymi cieľmi spojenými s endometriózou, ako je bunková proliferácia a apoptóza, bunková adhézia, invazívnosť, zápal, oxidačný stres a angiogenéza. Antiendometriotický potenciál nutraceutík sa môže týkať aj silného fytoestrogénového účinku modulujúceho estrogénovú aktivitu. Dysregulované fyziologické procesy súvisiace s endometriózou, ktoré prispievajú k potenciálnym molekulárnym cieľom pre bioaktívne polyfenolové zlúčeniny, sú schematicky znázornené na obrázku 1.

4.1. Prežitie buniek a apoptóza

Proliferácia endometriálnych buniek je primárne riadená interakciami medzi pohlavnými steroidmi a ich zodpovedajúcimi receptormi. Proliferatívny potenciál endometriotického tkaniva je signifikantne vyšší v eutopickom endometriu žien s endometriózou ako v endometriu pacientok bez ochorenia [36. Komplexné mikroprostredie pozostáva z prozápalových a endokrinných mediátorov v okolitých endometriotických léziách, ktoré podporujú proliferáciu endometriotických buniek [37]. Ektopické endometriotické tkanivá sú charakterizované hlásenými výrazne vyššími hladinami estrogénového receptora beta (ER ) v porovnaní s eutopickými endometriálnymi tkanivami a bunkami. ER hrá rozhodujúcu úlohu v signalizácii proti apoptóze a je zodpovedná za mechanizmus úniku z endogénneho imunitného dohľadu na prežitie buniek prostredníctvom inaktivácie komplexu apoptózy indukovaného TNF a I a apoptozómu. ER tiež aktivuje zložky cytoplazmatického zápalu, čo vedie k zvýšeniu interleukínu 1 (IL-1 ), k zvýšeniu adhézie a proliferácie endometriálnych buniek. [38]. Okrem toho je proliferácia zvýšená vysokými hladinami estrogénu v mikroprostredí endometriotických lézií poskytovaných lokálne zvýšenou expresiou aromatázy a zníženou 17 -hydroxysteroid dehydrogenázou (17 -HSD) typu 2 v endometriotických implantátoch [9].

Nukleárny faktor-kappa B (NF-kB), pleiotropný transkripčný faktor, tiež hrá rozhodujúcu úlohu pri rozvoji endometriózy tým, že chráni bunky pred apoptózou prostredníctvom aktivácie antiapoptotických génov a indukuje proliferáciu endometriotických buniek [39]. Za normálnych podmienok endometriálne bunky zdravých žien počas menštruácie neprežijú v ektopických miestach, pretože bunkový obrat je regulovaný apoptózou, čím sa zabráni šíreniu a prichyteniu buniek. Zhoršená náchylnosť endometriálneho tkaniva na apoptózu

vedie k zvýšenej invazívnosti a abnormálnemu prežívaniu endometriálnych buniek v peritoneu [40]. Rôzne štúdie naznačujú, že dysregulovaná expresia špecifických proteínov spojených s apoptózou, vrátane rodiny proteínov B-bunkového lymfómu 2 (BCL-2), B-bunkového lymfómu-extra veľký (BCL-XL) proteín, BCL-2 asociovaný proteín X(BAX), systém FAS/FASL, cysteín-aspartátové proteázy (kaspázy) a survivín predstavujú možné faktory podieľajúce sa na rezistencii endometriotických buniek na apoptózu [41-43]. Niektoré štúdie hodnotili účinok rôznych bioaktívnych potravinových zlúčenín na mechanizmy regulujúce proliferáciu a apoptózu endometriotických buniek, čo naznačuje ich terapeutický potenciál.

4.2. Bunkové pripojenie a infúzia

Počiatočné pripojenie fragmentov refluxovaného endometriálneho tkaniva k panvovému peritoneu je základom Sampsonovej retrográdnej teórie pôvodu endometriózy |44]. Vytvorenie subperitoneálnej endometriotickej lézie vyžaduje remodeláciu extracelulárnej matrice peritoneálneho mezotelu a inváziu do okolitého prostredia [45]. Menštruačný výtok a morfologické zmeny môžu ľahko poškodiť intaktný mezotel – ochrannú bariéru proti implantácii; vlastné miesto adhézie možno vytvoriť aj na implantáciu regurgitovaných endometriálnych buniek [46-48]. Adhézia fragmentov endometria na peritoneum u žien s endometriózou je zvýšená nadprodukciou bunkových adhéznych molekúl, ktoré uľahčujú medzibunkovú väzbu a bunkové pripojenie k extracelulárnej matrici; vrátane CD44 transmembránového glykoproteínu, bunkových adhéznych molekúl (CAM), ako sú integríny, kadheríny, selektíny, imunoglobulínovej superrodiny (Ig-CAM) a transmembránovo ukotvených proteoglykánov, ako sú syndekány [49,50].

Progresia invázie do susedných tkanív vyžaduje degradáciu extracelulárnej matrice. Rozpad a prestavba extracelulárnej matrice, o ktorej sa predpokladá, že je modulovaná hlavne matricovými metaloproteinázami (MMP), najmä MMP-1,2, 3,9 a 11 a ich inhibítormi (tkanivové inhibítory metaloproteináz, TIMP) [51]. MMP sú počiatočnými mediátormi udržiavania a prežitia endometriotických lézií, najmä preto, že ich expresia sa výrazne zvyšuje v endometriotických implantátoch [52]. Rôzne hormóny, zápalové cytokíny vrátane 1L-6, 1L-1 a rastové faktory regulujú MMP. Primárnym inhibítorom je progesterón, ktorý môže nepriamo regulovať expresiu MMP prostredníctvom dráhy aktivátora plazminogénu, čím zvyšuje hladiny inhibítor aktivátora plazminogénu 1 (PAI-1) a zníženie aktivácie latentného MMP-proenzýmu plazmínom [53].

4.3.Angiogenéza

Tvorba nových krvných ciev je základom pre vytváranie a udržiavanie endometriotických lézií, najmä v peritoneálnom mikroprostredí, čo poukazuje na dôležitosť nového zásobovania krvou pri rozvoji endometriózy. Lokálna neovaskularizácia je zosilnená komplexnou zmesou rastových faktorov, proangiogénnych faktorov, steroidných hormónov, zápalových cytokínov prítomných v peritoneálnej tekutine [54]. Mnoho proangiogénnych faktorov vrátane fibroblastových rastových faktorov (FGF), rastového faktora endotelových buniek odvodeného od krvných doštičiek (PDGF), transformujúceho rastového faktora alfa a beta (TGF-x a TGF-), rastového faktora hepatocytov (HGF), erytropoetínu, angiogenín, tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-c) a IL-8 boli detegované vo zvýšených koncentráciách v peritoneálnej tekutine žien s endometriózou [54]. Vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), produkovaný vo vysokých množstvách aktivovanými peritoneálnymi makrofágmi, neutrofilmi, lymfocytmi a endometriálnymi stromálnymi bunkami, sa považuje za najdôležitejšie angiogénne činidlo na vyvolanie proliferácie a migrácie endotelových buniek, čo môže tiež zvýšiť vaskulárnu permeabilitu [5556] . VEGF sa uplatňuje v reakcii na fyziologické aktivátory, ako je zápal a hypoxia. Endotelové progenitorové bunky derivované z kostnej drene detegované v ranom štádiu endometriotických lézií sa získavajú hypoxiou indukovateľným faktorom alfa (HIF-1) a faktorom 1 odvodeným zo stromálnych buniek (SDF-1 )[57,58]. Nové látky, ako sú antiangiogénne faktory, by mohli predstavovať nový a sľubný prístup k liečbe tohto ochorenia [59].

4.4. Imunitná dysregulácia

Zápal má zásadnú úlohu v progresii endometriózy a je spojený so zmenou profilu imunitných buniek v peritoneálnej dutine [33]. Endometriálne tkanivo je významným zdrojom zápalových mediátorov, ako sú cytokíny, chemokíny a prostaglandíny, ktoré priťahujú makrofágy, neutrofily, monocyty, eozinofily a T bunky, ktoré môžu ovplyvniť procesy v brušnej dutine [60]. Peritoneálna tekutina pri endometrióze je charakterizovaná zvýšenou koncentráciou zápalových mediátorov, ako sú IL-1, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-, VEGF, cyklooxygenáza-2 (COX-2) ​​a monocytový chemoatraktant proteín 1 (MCP-1)[61,62]. Zmeny zápalových mediátorov vyplývajú z aberantnej funkcie takmer všetkých typov imunitných buniek u žien s endometriózou.

Peritoneálne makrofágy sú najrozšírenejšie imunitné bunky, ktoré sa nachádzajú v najväčšom množstve v peritoneálnych tekutinách. Peritoneálne prostredie je regulované aktivovanými makrofágmi, ktoré dokážu zachytávať bunkové zvyšky a odstraňovať červené krvinky a poškodené fragmenty tkaniva. Makrofágy rezidentné v léziách môžu indukovať opravu tkaniva, zápal a angiogenézu prostredníctvom sekrécie rozpustných mediátorov, ako sú cytokíny, prostaglandíny a enzýmy. Avšak v peritoneu žien postihnutých endometriózou majú makrofágy zníženú fagocytárnu aktivitu a množstvo regurgitovaných endometriálnych buniek v peritoneálnej dutine môže byť vyššie. Nerovnováha v makrofágoch M1 a M2 bola hlásená pri endometrióze s upreguláciou typu M2. Predpokladá sa, že makrofágy M2 zohrávajú kľúčovú úlohu vo vývoji endometriózy moduláciou adaptívnej imunitnej odpovede a následne podporou implantácie a proliferácie endometriálnych buniek [33]. Faktory odvodené od makrofágov, ako sú prostaglandíny a cytokíny produkované v peritoneálnej dutine, môžu tiež modulovať aktivitu prirodzených zabíjačských buniek [63]. Cytotoxická funkcia NK buniek proti endometriálnym bunkám, ktoré sa dostanú do peritoneálnej dutiny, je znížená a je nepriamo úmerná pokročilým štádiám ochorenia [64]. Okrem toho sa pozorovala znížená cytotoxická aktivita T buniek, modulácia sekrécie prozápalových cytokínov a zmena cytokínového profilu prevládajúceho v skorých štádiách ochorenia na Th2 cytokínový profil v neskorých štádiách a produkcia autoprotilátok B lymfocytmi [8,65 ]. Prítomnosť tejto zmenenej zápalovej niky by mohla podporiť implantáciu a rozvoj endometriotických lézií z refluxovaného endometriálneho tkaniva. Existujú podstatné dôkazy, že imunitný systém zohráva pri tomto ochorení kľúčovú úlohu. Naliehavo sú potrebné nové liečebné stratégie zamerané na imunitné cesty [13].

4.5. Oxidačný stres

Oxidačný stres vzniká v dôsledku nerovnováhy medzi produkciou reaktívnych foriem kyslíka/dusíka (ROS/RNS) a schopnosťou organizmu zachytávať a detoxikovať škodlivé účinky ROS/RNS [66]. Cieľmi ROS sú esenciálne molekuly v tele, ako sú membránové lipidy, nukleové kyseliny a proteíny. Oxidačný stres sa podieľa na patogenéze mnohých chronických ochorení, ako je rakovina, neurodegeneratívne a kardiovaskulárne ochorenia a starnutie [67]. Endometrióza môže zahŕňať produkciu ROS, pretože sa zistilo, že makrofágy, erytrocyty a apoptotické endometriálne tkanivo, transplantované do peritoneálnej dutiny prostredníctvom retrográdnej menštruácie, sú induktormi oxidačného stresu. Bola hlásená akumulácia železa v rôznych zložkách peritoneálnej dutiny pacientok s endometriózou. Peritoneálne preťaženie železom môže byť dôsledkom rozpadu hemoglobínu alebo krvácania z peritoneálnych lézií. Makrofágy a lymfocyty sa získavajú a aktivujú uvoľnením prozápalových produktov hemu a signálov oxidačného stresu. Zvýšená aktivita peritoneálnych makrofágov a lymfocytov zase posilňuje oxidačný stres v endometriotickom peritoneu [68]. Okrem toho ROS aktivuje NF-kB, čo vedie k expresii viacerých génov zapojených do bunkového rastu, angiogenézy a regulácie zápalových mechanizmov pri endometrióze [69]. Podtrieda zlúčenín obsahujúcich dusík môže mať škodlivé účinky na patológiu endometriózy. U žien s endometriózou bola v peritoneálnej tekutine zistená zvýšená koncentrácia endotelových a indukovateľných foriem syntázy oxidu dusnatého (eNOS a iNOS), enzýmov, ktoré v konečnom dôsledku produkujú oxid dusnatý (NO). V podmienkach endometriózy sú zvýšené hladiny NOS a NO v korelácii s narušenými reprodukčnými biologickými procesmi, napr. ovuláciou, oplodnením, implantáciou a embryonálnym vývojom. Okrem toho zvýšená aktivita eNOS súvisiaca s endometriózou ukázala pozitívnu koreláciu medzi hladinami estrogénu a progesterónu [70]. Okrem toho aberantné zmeny v potenciáli endogénnych antioxidačných enzýmov, ako je superoxiddismutáza (SOD) a glutatiónperoxidáza (GPX), môžu prispieť k oxidačnému poškodeniu, ku ktorému dochádza pri endometrióze [70]. Estrogén sa podieľa na indukcii SOD na prekonanie nadmerného oxidačného stresu; avšak nadmerná expresia tohto antioxidačného enzýmu má nepriaznivé účinky a prispieva k podpore prežívania endometriotických buniek a ich ochrane pred apoptózou. Superoxidový anión produkovaný vo veľkých množstvách sprostredkúva niekoľko signálnych dráh a prispieva k bolesti súvisiacej s endometriózou prostredníctvom aktivácie nociceptívnych neurónov [71]. Oxidačný stres sa považuje za etiologický faktor chronickej panvovej bolesti a suplementácia antioxidantov má preukázaný vplyv na zníženie bolesti u pacientok s endometriózou [72]. Tieto zistenia zdôrazňujú dôležitosť vývoja terapeutických prístupov zameraných na oxidačnú nerovnováhu: zníženie stavu oxidačného stresu môže mať ochranné účinky proti endometrióze.

4.6. Hormonálna nerovnováha

Hormonálna nerovnováha pri endometrióze je hlavným regulátorom striedania viacerých bunkových funkcií, ako je proliferácia, invázia, angiogenéza, zápal, neurogenéza a vznik bolesti (55). Endometriálne tkanivá sú kontrolované steroidnými hormónmi ako 17 -estradiol a progesterón, ktoré menia expresiu stoviek génov počas rôznych fáz menštruačného cyklu. Eutopické endometriálne tkanivá a endometriotické tkanivá v ektopických miestach obsahujú imunoreaktívne estrogénové receptory a progesterónové receptory (PR); preto reagujú na 17 -estradiol a progesterón zjavne podobnými histologickými zmenami[73]. Lokálna produkcia estrogénu v ektopickom aj eutopickom endometriu sa považuje za stimuláciu rastu tkaniva a zohráva kľúčovú úlohu pri regulácii imunologických mechanizmov zodpovedných za kontrolu rozvoja endometriózy. Enzým aromatáza, člen nadrodiny cytochrómu P450, je zodpovedný za posledný krok v syntéze estradiolu prostredníctvom aromatizácie androgénov (androstendión a testosterón) na estrogény (estrón a estradiol)[74]. U premenopauzálnych žien s endometriózou vzniká estradiol z troch hlavných tkanivových miest, ktoré exprimujú aromatázu. Sú to vaječníky, ktoré primárne premieňajú cholesterol na estradiol a periodicky ho vylučujú do obehu, periférne tkanivá, ako je tukové tkanivo a koža, ktoré premieňajú androstendión na estrón v relatívne malých množstvách, a endometriotické tkanivo, syntetizujúce de novo vysoké množstvá estradiolu z cholesterolu prostredníctvom aromatázy a steroidogénneho akútneho regulačného proteínu (StAR)[73]. Na rozdiel od endometriotických lézií normálne endometrium nemôže syntetizovať estrogén kvôli absencii týchto enzýmov [75]. Pri endometrióze sa lokálne hladiny estradiolu zvyšujú v dôsledku upregulácie expresie aromatázy produkujúcej estradiol a zníženia aktivity 17 -HSD typu 2, ktorá sa podieľa na inaktivácii estradiolu oxidáciou na menej aktívny estrón [76]. Za normálnych podmienok je expresia 17 -HSD typu 2 v epitelových bunkách aktivovaná parakrinnou signalizáciou spúšťanou progesterónom prostredníctvom PR na stromálnych bunkách. Existujú dve izoformy PR: PR-A a PR-B; PR-B pravdepodobne hrá dôležitejšiu biologickú funkciu v endometriu. Progesterónová rezistencia v endometriotickom tkanive je spôsobená celkovým znížením PR a drastickou downreguláciou PR-B v endometriotických stromálnych bunkách [77J. V prípade estrogénových receptorov (ER) sa pozoruje výrazné zníženie izotypu ER a zvýšenie ER. Zvýšená expresia ER je spojená s hypometyláciou jeho promótora, zatiaľ čo pokles ER je spôsobený hypermetyláciou jeho promótora a priamou inhibíciou ER [78]. Zvýšenie pomeru E2/ER sa považuje za zvýšenie prežitia lézie a zápalu. Je spojená so slučkou pozitívnej spätnej väzby stimuláciou aktivácie COX-2, ktorá sa podieľa na produkcii hormónov, ako je prostaglandín E,(PGE,), s významom pri zápale a bolesti. Na druhej strane PGE2 ovplyvňuje steroidogénne gény, hlavne nadmerne exprimuje aromatázu, a podporuje trvalú produkciu estradiolu [78,79]. Na kontrolu tejto poruchy by mohla byť navrhnutá nová alternatívna liečba na reguláciu biosyntézy estradiolu a moduláciu jeho koaktivátorov bez potlačenia ovulácie namiesto konvenčnej farmakoterapie. Látky, ktoré sa kompetitívne viažu na ER, ako sú fytoestrogény, sa odporúčajú pre budúce výskumné hodnotenie, aby sa preukázal ich účinok na hladiny hormónov a zápalových markerov pri endometrióze.

Kliknutím na odkaz získate ďalšie informácie:
https://www.xjcistanche.com/news/part2-polyfenoly-as-a-diet-therapy-concept-f-55045874.html