Predchádzajúce učenie o strachu umožňuje rýchlu asimiláciu nových spomienok na strach priamo do kortikálnych sietí 1. časť

Abstraktné

AUdlhodobé: Prosím, spomeňte si na upevnenie formácie v celom nadpise zahŕňa aj ďalšie reorganizácie, ktoré sú nevyhnutné správne: mozgové okruhy, nazývané konsolidácia systému. Či a ako predchádzajúce skúsenosti so strachom ovplyvňujú systémovú konsolidáciu nových spomienok, je zle pochopené. U potkanov sme zistili, že predchádzajúce učenie sluchového strachu umožňuje sekundárnej sluchovej kôre okamžite zakódovať nové sluchové spomienky, pričom tieto nové spomienky si čisto vyžadujú aktiváciu bunkových mechanizmov synaptickej konsolidácie v sekundárnej sluchovej kôre. Podobné výsledky sa získali v prednej cingulárnej kôre pre kontextové spomienky na strach.

Okrem toho predchádzajúce učenie umožnilo spojenie z týchto kôr s bazolaterálnou amygdalou (BLA) na podporu nedávnej retencie pamäte. Navrhujeme, aby k reorganizácii okruhov, ktoré charakterizujú konsolidáciu systému, došlo iba v prvom prípade, keď sa udalosť dozvie, čo následne umožní okamžitú asimiláciu nových analogických udalostí v konečných úložiskách.

Učenie a pamäť sú neoddeliteľné, navzájom sa ovplyvňujú a podporujú. Učenie môže zlepšiť a rozšíriť pamäť a vynikajúca pamäť nám tiež umožní učiť sa efektívnejšie.

V procese učenia si musíme neustále osvojovať nové vedomosti a zručnosti, čo si vyžaduje, aby sme neustále používali náš mozog na prijatie, pochopenie a zapamätanie. Neustálym učením sa a opakovaným precvičovaním si náš mozog vytvorí „neurónovú sieť“, aby sme si nové poznatky ľahšie osvojili a efektívnejšie si ich zapamätali.

Dobrá pamäť nám zároveň umožňuje učiť sa efektívnejšie. Ak si dokážeme rýchlo vybaviť a aplikovať predtým naučené vedomosti, potom dokážeme rýchlejšie zvládnuť nové poznatky, ľahšie prepojiť rôzne vedomosti a zručnosti a lepšie sa prispôsobiť rôznym vzdelávacím prostrediam a úlohám.

Preto by sme sa mali zamerať na pestovanie a zlepšovanie našich schopností učenia a pamäte. Svoje schopnosti učenia a myslenia môžete zlepšiť tým, že budete viac čítať, viac písať, viac premýšľať atď. Zdravie mozgu môžete podporiť aj zdravým stravovaním a primeraným odpočinkom. Keď máme vynikajúce schopnosti učenia a pamäte, môžeme ísť ďalej, učiť sa viac a realizovať svoje sny. Je vidieť, že si musíme zlepšiť pamäť. Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál s mnohými jedinečnými účinkami, z ktorých jedným je zlepšenie pamäte. Účinnosť mletého mäsa pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyselín, polysacharidov, flavonoidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na položku Poznať krátkodobú pamäť, ako sa zlepšiť

Úvod

Nové pamäte prechádzajú dlhým procesom stabilizácie alebo „konsolidácie“, aby sa udržali po dlhú dobu. Konsolidácia pamäte sa vyskytuje na synaptickej aj systémovej úrovni [1–3]. Synaptická konsolidácia zahŕňa zmeny v synaptickom prenose a sile a zvyčajne sa dosiahne v priebehu niekoľkých minút až hodín po učení. Konsolidácia systému sa vzťahuje na časovo závislú reorganizáciu mozgových okruhov, ktoré podporujú pamäť, a zvyčajne sa predpokladá, že u hlodavcov trvá hodiny a dni a u ľudí týždne až mesiace.

Štandardný model konsolidácie systému bol pôvodne navrhnutý pre spomienky závislé od hipokampu a predpokladá, že vytváranie a získavanie nových spomienok spočiatku vyžaduje hipokampus. V priebehu času a pravdepodobne prostredníctvom opakujúcej sa súhry medzi hipokampom a neokortexom sa obvody, ktoré podporujú pamäť, reorganizujú tak, že v konečnom dôsledku môže distribuovaná kortikálna sieť ukladať a získavať vzdialené spomienky [1–5]. Táto myšlienka bola preukázaná aj v spomienkach na strach závislých od hipokampu, menovite na kontextových spomienkach na strach, ktoré sú spočiatku závislé od hipokampu a postupne sa stávajú závislými od kortikálnej siete, ktorá zahŕňa prednú cingulárnu kôru (ACC) a prefrontálny kortex [1,2 ,6–8].

Nedávno bola opísaná aj časovo závislá reorganizácia mozgových okruhov pre pamäte nezávislé od hipokampu [1,9–15], čo naznačuje, že môže predstavovať všeobecný mechanizmus udržiavania pamäte v priebehu času. Napríklad sluchové kôry vyššieho rádu (Te2) [10,13,16,17], prefrontálne [9,11,12] a retrospleniálne [14,15] sú kritické pre vzdialené, ale nie nedávne spomienky na sluchový strach.

Väčšina predchádzajúcich štúdií bola vykonaná na experimentálne naivných zvieratách. Väčšina spomienok je však postavená na minulých skúsenostiach. Piaget [18] a Bartlett [19] najprv navrhli, že nové spomienky, ktoré súvisia s predchádzajúcimi analogickými skúsenosťami, sa dajú ľahšie asimilovať. Podobne Morris a kolegovia ukázali, že u potkanov predchádzajúce skúsenosti urýchlili konsolidáciu nových priestorových spomienok súvisiacich s asociáciami chuť-miesto prostredníctvom ich začlenenia do asociatívnej „schémy“ [3,20,21]. Následne sa ukázalo, že predchádzajúce kontextové učenie strachu tiež mení molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom tvorby nových spomienok v hipokampe [22,23]. Nie je však známe, či a ako predchádzajúce skúsenosti so strachom ovplyvňujú vývoj a dynamiku konsolidácie nových spomienok na strach na úrovni systému.

V tejto štúdii sme sa zaoberali zapojením Te2 a ACC do konsolidácie sluchových alebo kontextových spomienok prostredníctvom blokády glutamátových ionotropných receptorov, inhibíciou syntézy proteínov a prostredníctvom optogenetickej inaktivácie u naivných potkanov a u potkanov, ktoré sa predtým naučili iné. analogická udalosť strachu.

Výsledky

Systémová konsolidácia predchádzajúceho učenia sluchového strachu umožňuje, aby sluchová kôra vyššieho rádu bola nevyhnutná na vytvorenie nových spomienok.

Skúmali sme, či a ako môže predchádzajúca udalosť strachu ovplyvniť konsolidáciu spomienok na sluchový strach na úrovni neokortikálnej siete. Zamerali sme sa na sluchovú kôru vyššieho rádu (Te2), pretože predchádzajúce štúdie ukázali, že u naivných zvierat je táto kôra nevyhnutná pre vzdialené spomienky na sluchový strach, ale nie pre nedávne [10,13,16,17]. U cicavcov môže byť sluchová kôra rozdelená na oblasť jadra zodpovedajúcu primárnej sluchovej kôre a oblasť obklopujúceho pásu, ktorej najzadnejšia časť zodpovedá oblasti, ktorú Zilles a kolegovia označili ako Te2 [24].

Na základe Zillesovho atlasu [25], Te2 zodpovedá predovšetkým temporálnej asociačnej kôre opísanej v Paxinosovom a Watsonovom atlase [26] a zahŕňa aj ventrálne priľahlý ektorhinálny kortex, zatiaľ čo vyššie uvedenú ventrálnu temporálnu oblasť navrhli Paxinos a Watson [26]. bol zahrnutý do primárnych aj sekundárnych sluchových polí [10,24–28] (obr. 1A).

Dve skupiny potkanov boli vycvičené tak, aby spájali tón (3-kHz podmienený stimul s čistým tónom, CS2) a mierne bolestivý šok (nepodmienený stimul, USA). Dva týždne pred vytvorením tejto asociácie sa 1 skupina zvierat naučila asociáciu iného tónu (15-kHz čistý tón, CS1) s USA v inom prostredí (skupina CS1-CS2), zatiaľ čo druhá skupina dostávala iba bezprostredné bolestivé podnety v časovo stlačenom stave (skupina šok-CS2), aby sa brzdili asociačné procesy a vytváranie dlhodobých kontextových spomienok na strach (obr. 1A, S1A a S1C a tabuľka S1) [29,30 ]. Časový interval 2 týždňov sme zvolili na základe predchádzajúcich štúdií, ktoré skúmali dočasný vývoj buniek engram počas konsolidácie systémovej pamäte 10 a 14 dní po kondicionovaní [7,12,31].

V oboch skupinách bol Te2 inaktivovaný 24 hodín po asociácii CS2 (3-kHz tón)-US injekciou 6-kyano-7-nitrochinoxalínu2,3-diónu (CNQX), ktorý selektívne blokuje lokálne glutamátové receptory -amino-3-hydroxy-5-metyl-izoxazol4-propiónovej kyseliny (AMPA). Kontrolné skupiny dostávali namiesto CNQX fyziologický roztok. Zachovanie pamäte sa testovalo o 4 dni neskôr (obr. 1B). Tento postup umožňuje špecificky pôsobiť na procesy konsolidácie pamäte bez interferencie so zmyslovými alebo motorickými procesmi vyskytujúcimi sa vo fáze získavania alebo vyhľadávania [32–34].

V súlade s predchádzajúcimi zisteniami [10,13,16,17] nebola nedávno získaná pamäť strachu ovplyvnená kortikálnou inaktiváciou u zvierat, ktoré sa predtým nenaučili inú asociáciu sluchového strachu. Potkany v skupine CS1-CS2 prekvapivo vykazovali znížené zamrznutie po inaktivácii Te2, čo naznačuje, že nedávne uchovanie pamäte na CS2 bolo významne narušené u potkanov, ktoré sa naučili inú, odlišnú asociáciu sluchového strachu pred 2 týždňami (obr. 1C ). Tento účinok bol špecificky spôsobený predchádzajúcim asociatívnym učením, pretože chýbal u zvierat, ktoré zažili iba okamžité bolestivé podnety (obr. 1C). Tieto výsledky sa získali aj vyvážením 2 tónov (obr. S1D).

Potom sme skúmali, či tento jav môže byť vyvolaný aj sluchovým zážitkom, ktorý nesúvisí s asociatívnymi procesmi alebo asociatívnym učením, ale nesúvisí so sluchovými podnetmi. Te2 bol inaktivovaný 24 hodín po asociácii CS2 (3-kHz tón)-US u potkanov, ktoré 2 týždne predtým dostali iba sluchové podnety (15-kHz čistý tón) nespárované so žiadnymi US (tón-CS2 skupina) alebo u potkanov, ktoré sa naučili spájať čuchový stimul s USA (skupina zápach-CS2). V oboch skupinách sa nezistili žiadne amnesické účinky (obrázky 1D, 1E a S1E). Takže učenie sa predchádzajúcej asociácie medzi tónom a USA, ale nevnímanie samotných sluchových podnetov alebo US alebo učenie sa asociácie strachu inej zmyslovej modality, robí Te2 nevyhnutným na učenie sa nových spomienok na sluchový strach.

To vyvolalo otázku, či kortikálna asimilácia nedávnych spomienok vzniká špecificky prostredníctvom postupného procesu konsolidácie systému, ktorý sa spúšťa predchádzajúcou pamäťou, alebo či je to jednoducho kvôli predtým naučenej skúsenosti so strachom, bez ohľadu na to, či došlo ku konsolidácii systému. Zopakovali sme predchádzajúci experiment, ale prvé a druhé učenie strachu od seba delilo iba 7 hodín namiesto 2 týždňov. Okrem toho, pretože konsolidácia systému môže nastať počas spánku [1–3], vykonali sme ďalší experiment, v ktorom boli 2 asociácie od seba oddelené o 24 hodín, aby sme otestovali, či cyklus deň-noc môže byť dostatočný na reorganizáciu kortikálneho okruhu [ 35]. Inaktivácia Te2 však neovplyvnila zmrazenie na nedávny CS2, ktorý zostal vysoký vo všetkých skupinách, čo naznačuje, že inaktivácia Te2 neovplyvnila nedávnu retenciu pamäte (obr. 1F a 1G).

To vyvolalo otázku, či kortikálna asimilácia nedávnych spomienok vzniká špecificky prostredníctvom postupného procesu konsolidácie systému, ktorý sa spúšťa predchádzajúcou pamäťou, alebo či je to jednoducho kvôli predtým naučenej skúsenosti so strachom, bez ohľadu na to, či došlo ku konsolidácii systému. Zopakovali sme predchádzajúci experiment, ale prvé a druhé učenie strachu od seba delilo iba 7 hodín namiesto 2 týždňov. Okrem toho, pretože konsolidácia systému môže nastať počas spánku [1–3], vykonali sme ďalší experiment, v ktorom boli 2 asociácie od seba oddelené o 24 hodín, aby sme otestovali, či cyklus deň-noc môže byť dostatočný na reorganizáciu kortikálneho okruhu [ 35]. Inaktivácia Te2 však neovplyvnila zmrazenie na nedávny CS2, ktorý zostal vysoký vo všetkých skupinách, čo naznačuje, že inaktivácia Te2 neovplyvnila nedávnu retenciu pamäte (obr. 1F a 1G).

Je známe, že učenie strachu môže byť sprevádzané procesom zovšeobecňovania strachu, pri ktorom sa strach šíri na nové podnety [36–39]. Z tohto dôvodu sme potkany vopred vystavili tónu 15- kHz pred ich spárovaním s USA, čo je postup, ktorý výrazne znížil zovšeobecňovanie strachu (obr. S2). Inaktivácia Te2 po 3-kHz US asociácii vyvolala pokles zmrazenia na tento CS2 (obr. S2). Podobný výsledok sa získal kondicionovaním potkanov bielemu šumu (WN) namiesto tónu 15-kHz, tj stimulu výrazne odlišnému od techniky 3-kHz, ktorý nevyvolával významnú generalizáciu strachu (S2 obr. ). Predchádzajúce učenie strachu teda umožňuje neokortexu rýchlo zakódovať nové spomienky aj bez zovšeobecňovania strachu.

Predchádzajúce učenie strachu umožňuje Te2 zakódovať nové spomienky okamžite a len prostredníctvom bunkových mechanizmov synaptickej konsolidácie

Ďalej sme zvážili, ako systémová konsolidácia prvej pamäte podporila kortikálnu konsolidáciu druhej pamäte. Pretože Te2 bol inaktivovaný 24 hodín po druhom učení, môžu existovať 2 interpretácie. Systémová konsolidácia prvej pamäte môže do 24 hodín urýchliť systémovú konsolidáciu druhej pamäte, ako sa navrhuje pre priestorové pamäte [3,20,21]. Alternatívne môže systémová konsolidácia prvej pamäte reorganizovať kortikálne okruhy tak, aby mohli okamžite zakódovať nové informácie bez toho, aby vyžadovali ďalšie kolo reorganizácie na úrovni systému.

Aby sme tento bod vyriešili, deaktivovali sme te{0}} h po druhom učení, tj v období, ktoré je príliš krátke na dokončenie konsolidácie systémovej pamäte, aj keď je zrýchlené (obr. 1H a 1I). Je kritické, že u zvierat, ktoré sa predtým naučili inú asociáciu, inaktivácia Te2 narušila nedávnu retenciu pamäte (obr. 1I). Tento krátky časový interval po učení sa lepšie hodí a zvyčajne súvisí s časovým rámcom synaptickej konsolidácie [1,2].

Tento výsledok vyvolal zaujímavú možnosť, že po predchádzajúcom učení strachu môže kôra zakódovať nové spomienky jednoducho prostredníctvom bunkových mechanizmov, ktoré sú základom lokálnej synaptickej konsolidácie [1,2]. Na testovanie tejto možnosti bol anisomycín injikovaný do Te2 1 h po učení strachu. Predpokladá sa, že anisomycín, širokospektrálny inhibítor translácie, interferuje s konsolidáciou pamäte prostredníctvom inhibície syntézy proteínov [1,2], hoci nedávna štúdia ukázala, že môže znižovať nervovú aktivitu [40]. CNQX a anisomycín skutočne ovplyvňovali pamäťové procesy odlišne [41,42].

Anisomycín spôsobil významný pokles zmrazenia na nedávny CS2 iba u zvierat, ktoré sa naučili inú vzdialenú udalosť strachu (obr. 1J a 1K). Celkovo tieto údaje ukazujú, že akonáhle sa na začiatku naučí udalosť strachu, konsolidácia systému spustená touto udalosťou umožňuje kôre okamžite zakódovať následné nové spomienky prostredníctvom bunkových mechanizmov zapojených do tvorby dlhodobých spomienok lokálne a ktoré sú charakteristické. synaptickej konsolidácie.

Predchádzajúce učenie umožňuje spojenie z Te2 do bazolaterálnej amygdaly na podporu nedávnej a vzdialenej pamäte

Rozdielna časová škála (min/h verzus dni/týždne) je len jednou z charakteristík, ktoré odlišujú synaptickú konsolidáciu od konsolidácie systému. Kľúčovou vlastnosťou modelu konsolidácie systému je, že neurónové obvody, ktoré podporujú pamäť, prechádzajú časovo závislou reorganizáciou, takže oblasti mozgu, ktoré prispievajú k uchovávaniu nedávnych spomienok, sa môžu líšiť od tých, ktoré sú potrebné pre vzdialené pamäte [1–5,9,35]. .

Tým, že sme ukázali, že systémová konsolidácia predchádzajúcej pamäte umožňuje, aby bola kôra nevyhnutná aj pre nedávne spomienky, naše výsledky naznačujú, že konsolidácia systému vyvolaná prvou naučenou udalosťou môže reorganizovať mozgové okruhy tak, že okruhy zapojené do ukladania vzdialených spomienok môžu byť tiež podieľajú sa na skorej konsolidácii nedávnych spomienok na strach.

Aby sme otestovali túto myšlienku, analyzovali sme mozgový okruh nesúci informácie z Te2 do bazolaterálnej amygdaly (BLA). V skutočnosti, okrem Te3 a peririnálnej kôry, Te2 predstavuje hlavnú kortikálnu oblasť vysielajúcu sluchové vstupy do BLA. U naivných zvierat, zatiaľ čo BLA sa podieľa na nedávnych aj vzdialených časových intervaloch, dráha zostupujúca z Te2 do tohto jadra je nevyhnutná vo vzdialených, ale nie v nedávnych časových bodoch [13,17,43]. Vysledovali sme projekcie Te2 k BLA injekciou retro guľôčok do BLA potkanov trénovaných v 2 rôznych asociáciách sluchového strachu, oddelených 2 týždňami, a u tých, kde asociácii CS{10}}USA predchádzali iba bezprostredné bolestivé podnety (Obr. S3A).

Obe skupiny boli testované na nedávne uchovanie pamäte strachu a mozgy boli zhromaždené o 90 minút neskôr. Kvantitatívna slepá analýza neurónov označených Te2- ukázala podobný počet neurónov vyčnievajúcich do BLA v 2 skupinách (obr. 2A a 2B). Avšak u zvierat, ktoré sa naučili 2 rôzne asociácie strachu, bola vyššia expresia proteínu cFos závislého od aktivity (obr. 2C), ako aj vyšší počet dvojito pozitívnych buniek, ktoré vykazovali kolokalizáciu expresie cFos a retrográdnu značkovač (obr. 2D). Tieto údaje ukázali, že dráha Te{10}}to-BLA bola výrazne viac aktivovaná počas uchovávania nedávno získanej pamäte u potkanov, ktoré sa naučili 2 rôzne asociácie.
Okrem toho v oboch skupinách počet buniek exprimujúcich cFos koreloval so zmrazením zobrazeným počas nedávneho testu pamäte (obr. 2E). Je zaujímavé, že normalizáciou počtu cFos a retrooznačených dvojito pozitívnych buniek na celkové množstvo cFos-pozitívnych neurónov sme nezistili žiadny rozdiel medzi týmito 2 skupinami (obr. 2F). Tieto údaje naznačujú, že u naivných potkanov prvé učenie sa novej asociácie môže aktivovať (alebo „označiť“ [44]) dráhu Te2-to-BLA. Následný proces konsolidácie systému môže zvýšiť aktivitu v tejto dráhe, takže následné učenie sa novej asociácie môže byť podporené väčším počtom aktivovaných neurónov tvoriacich túto dráhu.

Aby sme otestovali, či dráha Te{0}}to-BLA bola kauzálne nevyhnutná na nedávne uchovanie pamäte, vstrekli sme adeno-asociovaný vírusový vektor (AAV-5) exprimujúci zosilnenú chloridovú pumpu citlivú na svetlo halorhodopsín eNpHR3.0, kombinovaný s červeným fluorescenčným proteínom (mCherry) do Te2. Expresia fúzneho proteínu bola riadená promótorom CaMKII (AAV5-CaMKIIa-eNpHR3.{11}}mCherry), ktorý riadi expresiu v pyramídových neurónoch, neurónoch, ktoré sú hlavným zdrojom eferentov do subkortikálnych jadier [43,45]. Ďalšia skupina potkanov dostala kontrolný vektor (AAV5-CaMKIIa-mCherry). Optické vlákna boli bilaterálne implantované nad BLA, aby inhibovali Te2 terminály v BLA (obr. 3A–3C a S3B) [43].

Potkany boli vycvičené, aby sa naučili asociáciu CS2 (3-kHz tón) – USA a o 24 hodín neskôr sme testovali nedávne uchovávanie pamäte. Počas retenčného testu inhibícia projekcií Te2-to-BLA spôsobila významné zníženie zmrazenia na CS2 iba u potkanov, ktorým bol injekčne podaný eNpHR3.0-vektor mCherry, ktorý sa predtým naučil odlišný tón ( 15-kHz tón, CS1)-americká asociácia (obr. 3A a 3D). Dôležité je, že u týchto potkanov inhibícia tejto dráhy signifikantne znížila mraziacu reakciu počas zachovania vzdialenej asociácie CS{14}}US (obr. 3E). Keď si teda zvieratá po prvýkrát vytvoria novú pamäť, nervové obvody zapojené do uchovávania pamäte vo vzdialených časových bodoch sú tiež potrebné na uchovanie nových, následne vytvorených spomienok.

For more information:1950477648nn@gmail.com