Prozápalový profil adipokínov pri obezite prispieva k patogenéze, poruchám výživy a kardiovaskulárnemu riziku pri chronickom ochorení obličiek

NOVÁ BYLINKOVÁ FORMULÁCIA PREPACIENTI S CKD

1. Úvod

Globálna epidémia nadváhy a obezity sa neustále zvyšuje. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) sa výskyt obezity vo svete za posledných päťdesiat rokov takmer strojnásobil. V roku 2016 bolo obéznych viac ako 650 miliónov dospelých [1]. Novo vznikajúce publikácie naznačujú, že pandémia COVID-19 a sprievodné blokovanie prispeli k exacerbácii obezity [2,3]. Nadmerná telesná hmotnosť prispieva k rozvoju mnohých chorôb, ako sú kardiovaskulárne choroby (CVD), cukrovka a chronické ochorenie obličiek (CKD). Liečba obezity a chorôb ňou spôsobených je spojená s značnou finančnou záťažou pre systém zdravotnej starostlivosti [4,5].

Priemerná celosvetová incidencia CKD je 13,4 %, no mnohí pacienti nie sú diagnostikovaní [6]. Pacienti s CKD sa vyznačujú vyššou mortalitou v porovnaní s bežnou populáciou. Hlavnou príčinou smrti u pacientov liečených konzervatívne a podstupujúcich dialýzu je kardiovaskulárne ochorenie [7]. Riziko vzniku KVO je 5–10-krát vyššie v populácii s CKD v porovnaní s ľuďmi s normálnou funkciou obličiek. Tradičné rizikové faktory, ako sú poruchy lipidov, diabetes a hypertenzia, tento jav nevysvetľujú [8]. Navyše, netradičné rizikové faktory, ako je chronický zápal, hypoalbuminémia alebo oxidačný stres, vrátane plytvania proteínovou energiou (PEW), poškodzujú prežitie [9].

Obezita zvyšuje riziko vzniku CKD mnohými spôsobmi. Napríklad prispieva k chronickému zápalu, oxidačnému stresu, zhoršenej sekrécii adipokínov a lipotoxicite, čo vedie k poškodeniu nefrónov [10,11]. Cieľom štúdie je zhrnúť a zhrnúť literatúru o obezite, tukovom tkanive (AT) a adipokinoch a ich vplyve na riziko vzniku CKD, ako aj na výskyt porúch výživy a kardiovaskulárneho rizika (CVR) vo vyššie uvedenej skupine. pacientov. Aby sa našli články zodpovedajúce téme rukopisu, v databázach PubMed a WorldWideScience sa hľadali kľúčové slová „obezita“, „adipokíny“, „chronické ochorenie obličiek“, „leptín“, „adiponektín“, „zinok- 2-glykoproteín“ , „tuková triglyceridová lipáza“, „kardiovaskulárne riziko“ a ich rôzne kombinácie. Prehľadávala sa aj bibliografia vybraných publikácií. Zistilo sa, že články zvažované pri hľadaní informácií pre rukopis majú byť publikované v období od roku 2000 do roku 2022. Všetky publikácie vydané pred rokom 2000 a/alebo napísané v iných jazykoch ako v angličtine a poľštine boli vylúčené.

NOVÁ BYLINKOVÁ FORMULÁCIA NA ZNÍŽENIE KARDIOVASKULÁRNEHO RIZIKA (CVR)

2. Heterogenita tukového tkaniva

AT ako endokrinný orgán je zdrojom rôznych látok vrátane adipokínov [12]. AT je rôznorodé tkanivo, ktoré pozostáva z adipocytov, preadipocytov, fibroblastov, imunitných buniek, epitelových buniek krvného a lymfatického systému a kmeňových buniek [13,14].

V závislosti od štruktúry a funkcie adipocytov sa AT delí na biele, hnedé a béžové tkanivá. Biele tukové tkanivo (WAT) ukladá mastné kyseliny ako zdroj energie a pozostáva z jednej veľkej, centrálne umiestnenej kvapky triglyceridov (TG) a iných bunkových organel vytlačených na perifériu bunky [15]. Na druhej strane adipocyty zahrnuté v hnedom tukovom tkanive (BAT) obsahujú početné menšie kvapôčky mastných kyselín a vysoký počet mitochondrií. BAT je bohatá na mitochondriálny proteín-uncoupling proteín 1 (UCP1), ktorý odvádza energiu vo forme tepla a tým zvyšuje energetický výdaj. Na rozdiel od WAT, BAT znižuje hyperlipidémiu a uľahčuje chudnutie [16,17]. Je možné indukovať expresiu UCP1 v bielych adipocytoch, proces známy ako hnednutie adipocytov. Takto vytvorené bunky sú béžové adipocyty, ktoré majú napriek svojmu odlišnému pôvodu podobnú štruktúru a funkciu ako hnedé adipocyty. Hnednutie adipocytov vyvolané rôznymi faktormi, vrátane vystavenia chladu, inzulínu, špecifických živín, či prítomnosti nadbytku živín, má pozitívny vplyv na zdravie [17,18].

Okrem toho možno WAT klasifikovať na základe jeho distribúcie v tele. Hoci sa nachádza takmer v celom tele, existuje niekoľko miest, kde je najhojnejší. Patria sem subkutánne, perikardiálne, gonádiové a viscerálne tukové tkanivo (VAT) rozdelené na mezenterické, omentálne a retroperitoneálne AT [19,20]. Ako už bolo spomenuté, AT je rozptýlený po celom tele. Tento typ AT sa nazýva diskrétne tkanivovo spojené tukové depoty. Sú to malé zhluky, ktoré úzko súvisia s inými anatomickými štruktúrami a vykonávajú funkcie špecifické pre tieto štruktúry [19].

3. Zmeny v tukovom tkanive vyvolané obezitou

Obezita je charakterizovaná zvýšením a dysreguláciou WAT, najmä viscerálneho tuku, ktorý je spojený so zmenenou sekréciou adipokínu. Pri prekročení prahu skladovacej kapacity adipocytov pre mastné kyseliny dochádza k procesom hypertrofie a hyperplázie [17]. Zväčšená veľkosť tukových buniek (hypertrofia) a ich zvýšený počet (hyperplázia) sa líšia v spôsobe pôsobenia na organizmus. Hypertrofia je spojená s metabolickými poruchami, zatiaľ čo hyperplázia vykazuje ochrannú aktivitu [21]. V podmienkach pozitívnej energetickej bilancie sa veľkosť a počet adipocytov zvyšuje. Zvýšené adipocyty vylučujú niektoré hormóny a cytokíny, ktoré ovplyvňujú tak pre-adipocytový nábor, ako aj pre-adipocytovú diferenciáciu na adipocyty. V prípade chronickej pozitívnej energetickej bilancie sa adipocyty stávajú preťaženými lipidmi a dosahujú kritickú veľkosť, čo vedie k inhibícii bunkového množenia a nerovnováhe medzi procesmi hypertrofie a hyperplázie [22].

Hypertrofické adipocyty vylučujú prozápalové cytokíny, ako je tumor nekrotizujúci faktor- (TNF-), interleukín 6 (IL-6), interleukín 8 (IL-8) a monocytový chemoatraktant proteín 1 (MCP{{{ 8}}), ktoré prostredníctvom fosforylácie substrátu inzulínového receptora-1 (IRS{10}}) spôsobujú inzulínovú rezistenciu. Sekrécia týchto cytokínov tiež regrutuje makrofágy a T-bunky, ktoré poháňajú zápalové procesy. Zväčšené adipocyty tiež spôsobujú lokálnu tkanivovú hypoxiu, čo vedie k uvoľneniu hypoxiou indukovateľného faktora (HIF-), čo vedie k zápalu a fibróze AT. Ak je kapacita adipocytov prekročená, lipidy sa začnú hromadiť v ektopických tkanivách, čo zhoršuje fungovanie týchto orgánov a/alebo tkanív [22].

AT je charakterizovaná prítomnosťou rôznych imunitných buniek, ako sú pomocné T-bunky typu 2 (Th2), regulačné T-lymfocyty (Treg), eozinofily a makrofágy typu 2 (makrofágy M2). Treg spôsobuje sekréciu protizápalového interleukínu 10 (IL-10) ​​a podporuje tvorbu M2 makrofágov, ktoré potláčajú zápal prostredníctvom sekrécie IL-10. Eozinofily sú tiež charakterizované sekréciou protizápalových cytokínov interleukínu 4 (IL-4) a interleukínu 13 (IL-13). Toto zloženie imunitných buniek umožňuje homeostázu a protizápalové účinky [23]. Obezita spôsobuje poruchy v zložení buniek imunitného systému pri AT. Hypertrofické adipocyty spôsobujú, že monocyty migrujú do AT a transformujú ich na makrofágy typu 1 (makrofágy M1). Zvyšuje sa aj počet B lymfocytov, čo zvyšuje tvorbu M1 makrofágov. Zníženie počtu eozinofilov spôsobuje pokles sekrécie protizápalových cytokínov-IL-4 a IL-13. Okrem toho obezita znižuje množstvo Treg v AT, čo vedie k zvýšeniu cytotoxických CD4+Th1 a CD8+Tc [23,24]. Obrázok 1 porovnáva AT u ľudí s obezitou a normálnou telesnou hmotnosťou a dôsledky ich metabolickej aktivity

Obrázok 1. Porovnanie tukového tkaniva ľudí s normálnou telesnou hmotnosťou (A) a s obezitou (B). Skratky: AT-tukové tkanivo; IL-4,-6,-8,-10,-13-interleukín -4,-6,-8,{ {10}},-13; TNF- -faktor nádorovej nekrózy; MCP-1-proteín chemoatraktantu monocytov-1; HIF- -faktor indukovateľný hypoxiou .

Zvýšené množstvo WAT prostredníctvom zvýšeného uvoľňovania prozápalových cytokínov znižuje aktivitu BAT inhibíciou indukcie UCP1. Je spojená so zníženým výdajom energie a môže byť ďalším dôvodom ťažkostí pri chudnutí a udržiavaní hmotnosti a obezite [17,25].