Vyhliadky pre ďalšiu generáciu terapií Alzheimerovej choroby

V prípade Alzheimerovej choroby výskumníci hľadajú kombinácie liekov, vakcíny a génové terapie na vývoj liečby novej generácie. Keď neurovedkyňa Reisa Sperlingová minulý rok v decembri získala na medzinárodnej konferencii o Alzheimerovej chorobe ocenenie za celoživotné dielo, viac sa tešila z nových spôsobov liečby v budúcnosti ako z oslavovania minulých úspechov.

Kliknite na Džingischán cistanche pre Alzheimerovu chorobu

Sperling, ktorá bola ocenená za prácu na klinických skúškach liečby Alzheimerovej choroby, je potešená novou nádejou na Alzheimerovu chorobu. Roky bol výskum Alzheimerovej choroby nevýrazný. Väčšina ostatných účastníkov vnímala to isté.

Len niekoľko mesiacov pred stretnutím výskumníci oznámili, že protilátkový liek s názvom lecanemab výrazne znížil počet amyloidných plakov v mozgoch účastníkov klinického skúšania a spomalil rýchlosť ich kognitívneho poklesu.

Sperling riadi laboratórium na Harvard Medical School v Bostone, Massachusetts. Keď vystúpila na pódium, aby predniesla svoju ďakovnú reč, chytila ​​mikrofón a bujaro povedala, že po viac ako 30 frustrujúcich rokoch výskumu Alzheimerovej choroby konečne existuje dôkaz, že ľudia ako oni sú na správnej ceste. Ale stále to nestačí.

V štúdiách liečba spomalila rýchlosť kognitívneho poklesu o 25 percent, čo je dosť na to, aby účastníkom poskytla niekoľko mesiacov života.

Sperling v tejto súvislosti upozornil, že poraziť ničivú chorobu, ktorá postihuje desiatky miliónov ľudí na celom svete, je iná vec. A čo viac, lecanemab, predávaný pod značkou Leqembi v Spojených štátoch, vyžaduje komplexné a starostlivo monitorované podávanie: musí ho podávať intravenózne ošetrovateľ; zároveň, pretože liek môže spôsobiť život ohrozujúci opuch mozgu a krvácanie, takže ľudia užívajúci tento liek musia byť pravidelne sledovaní.

V roku 2021 FDA schválila podobnú protilátku, aducanumab, ale rozhodnutie vyvolalo kontroverziu, pretože klinické skúšky lieku nepreukázali jasnú účinnosť.

Napriek týmto zvratom zistenia lecanemabu posilňujú nádej, že Alzheimerovej chorobe možno nakoniec predísť, ak sa začne liečiť včas. Tento úspech tiež zvyšuje možnosť, že tento liek a budúce lieky by sa mohli použiť v kombinácii na zacielenie na rôzne štádiá ochorenia, ktoré sú často kontrolované rôznymi molekulami.

Málokto očakáva, že problém vyrieši jediná liečba. Skúšky kombinovanej terapie sú však drahé a zložité, pretože každý liek sa musí testovať individuálne a s partnerskými molekulami. Farmaceutické spoločnosti môžu byť opatrné pri naviazaní svojho produktu na iný produkt v prípade, že kombinácia zlyhá a vrhne tieň na ich liek.

Nálada zvyšujúca sebadôveru medzi odborníkmi v tomto odvetví nie je spôsobená len úspechom anti-amyloidnej protilátky. V súčasnosti je ropovod farmaceutických spoločností plný potenciálnych nových spôsobov liečby a na scénu sa vrátili aj niektorí pôvodne pozastavení kandidáti na lieky.

Sľubná kombinácia

Alzheimerova choroba mala dlhý, tichý začiatok. Najprv sa v mozgu začnú hromadiť plaky -- zhluky lepkavého beta amyloidu --. Rýchlo ich obklopili imunitné bunky nazývané mikroglie, ktoré sa ich pokúšali kanibalizovať a nepodarilo sa im to.

Plaky sa zväčšili čo do veľkosti a počtu, ale roky alebo dokonca desaťročia zostali nepovšimnuté, kým nespôsobili, že sa ďalší proteín nazývaný tau nahromadil na toxické hladiny a rozšíril sa v mozgu v spleti. Vedci stále študujú, ako k tomuto sledu udalostí dochádza, ale kognitívne symptómy sa objavujú iba vtedy, keď tieto plaky a spletence idú dobre. Závažnosť symptómov korelovala so stupňom spleti tau.

Doteraz jednotlivé terapie zamerané na tau fungovali v testoch slabo. Vedci si však myslia, že lieky poškodzujúce tau môžu fungovať lepšie v kombinácii s antiamyloidnými terapiami.

Vedia, že amyloid nejakým spôsobom poháňa hromadenie patologického tau, ktorý sa potom šíri ako požiar v mozgu, hovorí neurovedec Randall Bateman z Washingtonskej univerzity v St. Louis, Missouri. Mysleli si teda, že keď sa pokúšali uhasiť plamene spleti tau, malo zmysel odstrániť beta-amyloid, ktorý poháňal plamene.

Bateman a kol. začali plánovať takúto skúšku v roku 2015, ale donedávna to nebolo možné, pretože liečba amyloidmi sa mohla ukázať ako účinná. Minulý rok spustili medzinárodnú skúšku s názvom Tau NexGen. Získali 168 účastníkov, z ktorých všetci boli vystavení riziku vzniku Alzheimerovej choroby v ranom veku -- zvyčajne vo veku 30, 40 alebo 50 rokov -- kvôli mutácii v jednom z ich génov, ktorá ich spôsobila na rozvoj Alzheimerovej choroby Produkovať beta-amyloid.

Účastníci boli rozdelení do dvoch skupín na základe toho, či už mali príznaky demencie alebo sa očakávalo, že sa u nich prejavia v priebehu nasledujúceho desaťročia (u týchto ľudí sa symptómy rozvinuli v rovnakom veku ako u ich rodičov s rovnakým genetickým defektom).

Všetci účastníci dostanú lecanemab a protilátku redukujúcu tau, ale v inom poradí. Tí bez symptómov budú dostávať anti-tau protilátku E2814 po dobu jedného roka, po ktorej bude nasledovať lecanemab; symptomatická skupina bude dostávať lecanemab počas šiestich mesiacov, potom sa pridá E2814. Vedci, ktorí testujú, dúfajú, že môžu použiť toto nastavenie, aby sa dozvedeli o najlepšej kombinácii liečby.

Do tejto štúdie bude nakoniec zahrnutých viac liekov proti tau, pričom prvé výsledky sa očakávajú po roku 2027.

Tau NexGen je prvá a doteraz jediná prebiehajúca klinická skúška kombinovaného lieku na túto chorobu. Podobná štúdia sa plánuje v Spojených štátoch pre sporadickú Alzheimerovu chorobu s neskorým nástupom, ktorá postihuje predovšetkým starších dospelých a patrí do tejto kategórie väčšiny prípadov Alzheimerovej choroby. Očakáva sa, že Národný inštitút zdravia (NIH) v nadchádzajúcich mesiacoch rozhodne o vytvorení verejno-súkromného partnerstva s farmaceutickou spoločnosťou na spolufinancovanie úsilia nazývaného ATP. Ak áno, nábor pacientov by sa mohol začať budúci rok.

Niekoľko farmaceutických a biotechnologických spoločností vyvíja anti-tau terapie, niektoré ako protilátky, iné využívajú iné malé molekuly alebo nové genetické prístupy na blokovanie produkcie patologických foriem tau. Adam Boxer, neurológ z Kalifornskej univerzity v San Franciscu, ktorý je spoluvedúcim štúdie ATP, poznamenáva, že viaceré z týchto spoločností už formálne prejavili záujem o účasť.

Rovnako ako Tau NexGen, toto bude preventívna skúška. Účastníci budú mať len málo alebo žiadne zistiteľné príznaky, ale z krvných testov a skenov existujú dôkazy o tom, že ich mozgy obsahujú skoré známky plaku a spleti tau. Približne 900 účastníkov bude rozdelených do 6 skupín: 1, prvá samotná tau terapia; 2, druhá terapia tau samotná; 3, prvá tau terapia kombinovaná s lecanemabom; 4, druhá tau terapia Terapia bola kombinovaná s lecanemabom; 5, kino samo; 6, placebo.

Výskumný tím dúfa, že anti-tau terapia zvýši terapeutický prínos lecanemabu a v účinnom kruhu, znížením plakovej záťaže, kino vytvorí lepšie podmienky na to, aby anti-tau terapia fungovala.

Kľúčom k testu je súbor meraní nových citlivých biomarkerov -- v mozgu alebo krvi, ktoré môžu potvrdiť stav ochorenia. Skenovanie mozgu monitoruje prítomnosť a závažnosť amyloidných plakov a tau spletencov; testy krvi alebo mozgovomiechového moku môžu merať mnoho ďalších molekúl v patologickom reťazci, ako sú rôzne formy amyloidu a tau.

Výskumníci predpokladajú, že množstvo molekulárnych a klinických údajov, ktoré vytvorili, pomôže odhaliť viac o mechanizmoch Alzheimerovej choroby. Boxer varuje, že zatiaľ dôkazy poukazujú na to, že tau je hnacou silou symptómov Alzheimerovej choroby, invalidity a nakoniec smrti. Túto hypotézu však treba otestovať na ľuďoch.

Skúšky kombinovaných terapií majú určité nevýhody: Sú zložité a nákladné na podávanie. Napriek novým biomarkerom, ktoré by mohli zlepšiť účinnosť klinických štúdií, bude štúdia ATP stále stáť stovky miliónov dolárov, odhaduje Boxer.

Protilátky sú samy osebe drahé liečby. Lecanemab bude mať cenu 26 500 dolárov za jednoročnú liečbu. Aducanumab (predávaný v USA pod názvom Aduhelm) pôvodne stál 56 $,000 za rok liečby, ale výrobca po verejnom pobúrení znížil cenu na polovicu.

Tieto lieky sú tiež pre pacientov nepohodlné, pretože sa musia podávať infúziou každých pár týždňov. Neurológ Paul Aisen z University of Southern California v San Diegu, ktorý riadi americké konzorcium Alzheimer's Clinical Trials Consortium, poukazuje na údaje z klinických štúdií, ktoré ukazujú, že na kontrolu Alzheimerovej choroby je potrebná celoživotná liečba. chorý. Zdá sa, že po zastavení infúzie sa ochorenie vráti. Pretože dlhodobá protilátková terapia je nepraktická, mysleli si, že by mohlo mať zmysel udržiavať nízky amyloidný stav pomocou perorálneho lieku, ktorý blokuje produkciu peptidov, keď protilátky odstránia plaky.

Takéto zlúčeniny existujú. Okolo roku 2010 výskumníci experimentovali so súpravou perorálnych liekov určených na zníženie amyloidu v mozgu moduláciou aktivity enzýmu nazývaného beta-sekretáza a gama-sekretáza, ktorý je kľúčom k produkcii bielkovín. Ale klinické skúšky týchto liekov zlyhali a záujem o ne vyschol, až teraz dostávajú druhú šancu.

Ďalší kandidáti na drogy

V roku 2018 sa skupina farmaceutických spoločností dohodla, že urobia niečo neobvyklé v ich zvyčajne tajnom sektore. Rozhodli sa zdieľať dôverné klinické údaje zo šiestich neúspešných štúdií medzi sebou a so skupinou odborníkov, ktorú zvolala Alzheimerova asociácia, skupina pre práva pacientov so sídlom v Chicagu v štáte Illinois. lobistické skupiny.

Spoločnosť dúfa, že sa čo najviac poučí z katastrofálnych klinických štúdií, z ktorých každá testovala iný inhibítor beta-sekretázy. Žiadny z liekov nepreukázal prínos a čo je horšie, mnohé z nich majú toxické vedľajšie účinky, vrátane zhoršenia kognície v niektorých prípadoch.

Združenie chce podrobne diskutovať o skúšobných údajoch, nie mať skúšobné údaje zamknuté v zásuvke. Vedúca vedecká pracovníčka spoločnosti Maria Carrillo hovorí, že cieľom je "pomôcť v teréne dozvedieť sa viac o organizmoch spojených s chorobami, na ktoré sa tieto skúmané lieky zameriavajú."

Revízia skupiny, ktorá má byť zverejnená v roku 2021, naznačuje, že účastníci štúdie mohli byť príliš chorí na to, aby skupina liekov zlepšila symptómy, a že nižšie dávky by mohli zabrániť vedľajším účinkom. Aisen verí, že akonáhle sú existujúce plaky odstránené protilátkami, môže byť možné použiť tieto lieky v nízkych dávkach, aby sa zabránilo opätovnému výskytu plaku.

Niekoľko klinických štúdií zameraných na -sekretázu tiež zlyhalo. Ale namiesto toho, aby sa výskumníci vzdali tohto cieľa, pracujú na jemnejšom prístupe. Chceli zmeniť správanie enzýmu, nie ho úplne zablokovať --, čo klinické štúdie ukázali, že môže viesť k toxickým vedľajším účinkom.

Zlúčenina vyvinutá v akademickej spolupráci s takouto funkciou bude tento rok testovaná v prvých klinických skúškach. Liek užívaný perorálne spôsobuje, že enzýmy rozkladajú amyloid na kratšie proteíny, ktoré sú netoxické a dokonca ochranné. Skúšku bude sponzorovať Acta Pharmaceuticals, nový startup v Bostone, Massachusetts, a financovaný Národným inštitútom zdravia.

Väčšina liekov, ktoré sa zvažujú pre kombinované štúdie, sa zameriava na amyloidné alebo tau proteíny. Niektoré skoré prístupy sa však snažia zlepšiť prirodzenú imunitnú obranu mozgu proti Alzheimerovej chorobe. Vedci sa opäť veľa naučili od rodín s genetickými mutáciami, ktoré ich predisponujú k Alzheimerovej chorobe.

Daná mutácia je v géne nazývanom TREM2, ktorý produkuje molekulu, ktorá sedí na povrchu mikroglií, bojovníkov imunitného systému mozgu. Regulácia mikroglií by ich mohla zefektívniť pri odstraňovaní plaku alebo predchádzaní šíreniu amyloidnej patológie, hovorí neurológ Christian Haass z Univerzity Ludwiga Maximiliana v Mníchove v Nemecku. Najmä ak sa záťaž plakmi najprv zníži antiamyloidnou terapiou. Plánuje experimenty na myšiach, aby otestoval, ako môže fungovať protilátka, ktorá viaže TREM2 a aktivuje mikroglie, ak sa podáva spolu s antiamyloidnou terapiou. Podobná protilátka je v počiatočných klinických štúdiách ako monoterapia.

Vakcíny, gény a plazma

Čoraz viac liekov na Alzheimerovu chorobu vstupuje do klinických skúšok. Cieľom výskumníkov je dodávať užitočné molekuly do mozgu prostredníctvom vakcín, vírusových vektorov alebo krvných transfúzií.

Podobne ako enzýmové lieky, aj vakcíny sa znovu objavujú dlho po tom, čo boli v roku 2002 zastavené prvé klinické skúšky antiamyloidnej vakcíny, keď bol u niektorých účastníkov pozorovaný zápal mozgu.

Niekoľko anti-tau a anti-amyloidových vakcín sa v súčasnosti pripravuje na skoré klinické skúšky. Zahŕňajú fragmenty tau alebo beta-amyloidu, ktoré sú skrínované a zabalené, aby sa predišlo závažným zápalovým reakciám. Sú navrhnuté tak, aby stimulovali imunitný systém mozgu, aby rozpoznal a zničil plnú verziu proteínu, predovšetkým na prevenciu ochorenia alebo spomalenie progresie ochorenia v počiatočnom štádiu. Vedci sa dokonca pokúsili vyvinúť vakcíny, ktoré útočia na tau aj beta-amyloid.

Ďalší výskumníci vsádzajú na génovú terapiu na prekonanie Alzheimerovej choroby spôsobenej genetickými mutáciami.

Rôzne formy génu APOE, ktorý kóduje proteín zapojený do metabolizmu tukov, ovplyvňujú riziko Alzheimerovej choroby rôznymi spôsobmi. Alela APOE4 je spojená so zvýšeným rizikom, zatiaľ čo alela APOE2 riziko znižuje.

Spoločnosť Lexeo Therapeutics so sídlom v New Yorku zaradila do svojej otvorenej štúdie 15 dobrovoľníkov s miernymi symptómami Alzheimerovej choroby, ktorí mali dve kópie génu APOE4. Chceli otestovať, či odovzdanie génového variantu APOE2 zmierni škodlivé účinky vysoko rizikového génového variantu. Ligovali teda gén k vírusovému vektoru a vstrekli ho priamo do miechového moku dobrovoľníkov.

Zdá sa, že prenos génov je úspešný. Lexeo minulý rok oznámilo, že gén APOE2 bol u niektorých účastníkov zistený v miechovom moku rok po injekcii, že doteraz neboli pozorované žiadne vážne vedľajšie účinky a u účastníkov klesli hladiny tau. Je príliš skoro hodnotiť, či sa progresia ochorenia v dôsledku toho spomalila, ale účastníci budú monitorovaní až do roku 2028.

Génová terapia nie je pre každého, pretože známe genetické mutácie určujú len malé percento prípadov Alzheimerovej choroby. Ale koncept alternatívnej medicíny si osvojili aj iní. Alkahest so sídlom v San Carlos v Kalifornii dokončil malú klinickú skúšku, ktorá testovala, či faktory v krvi mladých ľudí môžu nahradiť tie, ktoré sa stratili počas starnutia.

Niektorí výskumníci dosiahli úspech s prístupmi s nízkou technológiou. Napríklad veľká, dobre kontrolovaná štúdia ukázala, že 18 mesiacov aeróbneho cvičenia alebo strečingu by mohlo potlačiť kognitívny pokles u pacientov s miernou kognitívnou poruchou, čím sa podporila hodnota zostať aktívny počas liečby drogami.

Je príliš skoro povedať, ktoré z týchto potenciálnych nových spôsobov liečby budú úspešné. Väčšina vedcov súhlasí s tým, že liečba musí byť individualizovaná: jednotlivci v rôznych štádiách ochorenia potrebujú rôzne liečby. Je skvelé vidieť toľko vierohodných prístupov, varuje Aisen. Ale máme pred sebou ešte dlhú cestu.

Napriek tomu je povzbudzujúce, že toľko prístupov sa dostáva do klinických skúšok, povedal Sperling. Nový úsvit úspechu nás ženie vpred.

Ako extrakt z Cistanche lieči Alzheimerovu chorobu

Niektoré výskumy naznačujú, že extrakt z Cistanche môže mať ochranný účinok proti Alzheimerovej chorobe.

Jedným z možných mechanizmov je jeho schopnosť zvýšiť hladiny určitých neurotransmiterov, ako je acetylcholín, v mozgu. Acetylcholín je neurotransmiter, ktorý je dôležitý pre pamäť a kogníciu, pričom hladiny tohto neurotransmiteru sú u ľudí s Alzheimerovou chorobou často znížené.

Extrakt z cistanche obsahuje aj množstvo bioaktívnych zlúčenín vrátane fenyletanoidov a iridoidov, u ktorých sa preukázalo, že majú neuroprotektívne a protizápalové účinky. Tieto účinky môžu tiež pomôcť pri prevencii alebo spomalení progresie Alzheimerovej choroby.

Pôvodné vyhľadávanie:

Alison Abbott. (2023) Prekonanie Alzheimerovej choroby: pohľad na terapie budúcnosti. Príroda: 616, 26-28.