Rádioterapia rakoviny prostaty a náhodné ožarovanie semenníkov: Vplyv na funkciu gonád

Dlhodobý vplyv supresie androgénov bol do značnej miery preukázaný u pacientov s rakovinou prostaty (PCa) so širokou škálou vedľajších účinkov vyvolaných hormónmi, vrátane zvýšeného rizika srdcových príhod, osteoporózy, metabolického syndrómu a zhoršenej sexuálnej funkcie [1 ,2]. Zatiaľ čo je už dlho známe, že náhodné ožiarenie semenníkov u pacientov s PCa ovplyvňuje funkciu Leydigových buniek a produkciu testosterónu [3,4], rozsah a klinický vplyv poklesu testosterónu po výlučnej rádioterapii zostáva do značnej miery podhodnotený.

Kliknutím získate cistanche benefity pre testosterón

Týmto sa snažíme objasniť existujúce dôkazy o náhodnom ožiarení semenníkov a hypogonadizme vyvolanom žiarením počas rádioterapie PCa a diskutovať o budúcom technickom vývoji na minimalizáciu ožiarenia semenníkov. Existencia vzťahu medzi dávkou a odozvou medzi náhodným ožiarením semenníkov a poklesom hladín testosterónu po kuratívnej externej rádioterapii (EBRT) pre PCa nie je dostatočne preukázaná (tabuľka 1).

U pacientov liečených na 68 Gy so štandardnou frakcionáciou pomocou techniky 3-dimenzionálnej konformnej rádioterapie (3D-CRT) a dostávajúcich priemernú dávku 2 Gy do semenníkov, Zagars et al. odhadol 9-percentný pokles hladín testosterónu 3 mesiace po ožiarení, ale nedokázali jasnú koreláciu medzi testikulárnymi dávkami a potenciálnym hypogonadálnym účinkom [5].

Na druhej strane Ishiyama et al. pozoroval lineárny vzťah medzi dávkou dodanou do semenníkov a rizikom vzniku hypogonadizmu vyvolaného žiarením. [6]: po podaní dávky 76 Gy technikou rádioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) sa priemerná dávka dodaná do semenníkov úmerne zvýšila na 5,3 Gy. Dávka 7 Gy dodaná do semenníkov viedla k 2-násobnému zníženiu hladín testosterónu.

Po exkluzívnej EBRT [7] zaznamenalo 75 percent pacientov významný pokles hladiny testosterónu, s mediánom poklesu z východiskovej hodnoty na najnižšiu hodnotu 30 percent a mediánom času do prvého poklesu 6,4 mesiaca. Až 45 percent pacientov zaznamenalo biochemický hypogonadizmus po kuratívnej EBRT, pričom nižšia šanca na zotavenie testosterónu sa pozorovala najmä u pacientov s vysokým indexom telesnej hmotnosti, pokročilým vekom a nižšou najnižšou hodnotou testosterónu.

Zatiaľ čo u väčšiny pacientov sa pozoruje úplné obnovenie hladín testosterónu 12 až 18 mesiacov po ukončení EBRT [8,9], až 40 percent pacientov nie je schopných obnoviť svoje východiskové hladiny testosterónu [9]. Hoci vplyv náhodného ožiarenia semenníkov na funkciu gonád je stanovený, ďalší vplyv na sexuálnu funkciu zostáva zatiaľ špekulatívny.

Ako ukázali Yuan et al., napriek hladinám testosterónu 19 mesiacov po návrate SBRT na východiskovú hodnotu a hormonálne skóre EPIC zostalo stabilné, pacienti vykazovali 10,9-bodový pokles v sexuálnom skóre EPIC od 19- do 24- mesačné obdobie, čo naznačuje komplexnejšiu etiológiu sexuálnej dysfunkcie u pacientov liečených kuratívnou rádioterapiou [10].

Hoci tento pokles skóre v sexuálnych doménach EPIC bol v súlade iba s malým klinicky zistiteľným rozdielom, pozornosť by sa mala venovať minimalizácii náhodného ožiarenia semenníkov spolu s optimalizáciou dávky pre ohrozené orgány, ako je bulbus penisu, pudendálne artérie alebo neurovaskulárne zväzky [ 11–14] by mali byť navrhnuté v snahe zachovať erektilnú funkciu. Vzťah medzi náhodnou testikulárnou dávkou a dobou zotavenia testosterónu na normálne hladiny študovali Pickles et al. [15].

Vyššie dávky dodané do semenníkov sú zvyčajne spojené s hlbším a dlhším poklesom hladiny testosterónu a dlhším časom zotavenia testosterónu. Či je predĺžená obnova testosterónu vyvolaná ožiarením semenníkov z dlhodobého hľadiska spojená s lepšou biochemickou kontrolou ochorenia, zostáva nezodpovedanou a čisto špekulatívnou otázkou [16].

Je potrebné poznamenať, že čas do zotavenia testosterónu po vysokodávkovej rádioterapii v kombinácii s androgénovou depriváciou nepreukázal vplyv na klinické zlyhanie v randomizovanej štúdii DART01/05 fázy III [17]. Pokiaľ ide o rádioterapeutické techniky, niektoré body si zaslúžia osobitnú pozornosť. Po prvé, zatiaľ čo rozšírené používanie stereotaktickej telovej radiačnej terapie (SBRT) má potenciál znížiť integrálnu dávku do semenníkov v porovnaní so štandardnými frakcionovanými režimami, je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo lúčom priamo prechádzať semenníkmi a aby sa obmedzila rozptýlená dávka, keď používajú sa zariadenia koplanárneho robotického ramena [18].

V sérii 26 pacientov liečených 36,25 Gy v 5 frakciách pomocou CyberKnife [19] bola priemerná dávka dodaná do semenníkov 2,1 Gy, podobne ako v iných sériách s použitím techník 3D-CRT [20,21] alebo IMRT [6]. , ale proporcionálne vyššie v porovnaní so schémami s vyššími celkovými podávanými dávkami. Napriek tomu v tejto sérii s absolútnym stredným poklesom 3,3 nmol/l po 1 roku (–23 percent) sa u žiadneho pacienta po liečbe nevyskytol hypogonadizmus súvisiaci s liečbou. V najväčšej sérii 636 pacientov liečených SBRT Yuan a spol. neboli schopní preukázať významnú zmenu hladín testosterónu, aj keď podskupina pacientov s normálnou funkciou gonád pred liečbou bola jediná, u ktorej došlo k významnému poklesu hladín testosterónu vo všetkých obdobiach (približne 20 percent) [10].

Po druhé, rutinné používanie navádzania obrazu pomocou kilovoltážnej počítačovej tomografie s kužeľovým lúčom (kVCBCT) predstavuje ďalší zdroj náhodného ožiarenia, ktorého výsledkom je až 300-percentné zvýšenie testikulárnej dávky [22]. Zatiaľ čo dozimetrický vplyv online sledovania nádoru na kumulatívnu dávku dodanú do semenníkov sa doteraz neskúmal, neionizujúce sledovacie systémy môžu predstavovať neožarujúcu alternatívu pre intrafrakčnú kontrolu pohybu [23].

Podobne aj použitie adaptívnych systémov využívajúcich radiačnú terapiu riadenú magnetickou rezonanciou (MRgRT) môže predstavovať ďalší krok vpred pri znižovaní toxicít vyvolaných žiarením, ako sa ukázalo v štúdii MIRAGE fázy III [24]. Stručne povedané, v širokom spektre toxicity vyvolanej žiarením predstavuje hypogonadizmus vyvolaný náhodným ožiarením semenníkov často zanedbávaný a podceňovaný vedľajší účinok pozorovaný u mužov s PCa liečených kuratívnou rádioterapiou. Aj keď je potrebné objasniť vzťah medzi sexuálnou funkciou a kontrolou ochorenia, pri kuratívnom ožarovaní pacientov s PCa sa preto veľmi podporujú prístupy pri plánovaní optimalizácie a zobrazovania, ktoré sa snažia obmedziť dávky semenníkov.

Referencie

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS a kol. Vplyv androgénnej supresívnej terapie rakoviny prostaty na frekvenciu a načasovanie fatálnych infarktov myokardu. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovský N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Kvalita života, morbidita a mortalita výsledky prospektívnej štúdie fázy II intermitentnej androgénnej supresie u mužov s dôkazom relapsu prostatického špecifického antigénu po rádioterapii lokálne pokročilého karcinómu prostaty. Clin Genitourin Cancer 2008;6 (1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Vplyv odstupňovaných dávok ionizujúceho žiarenia na ľudský semenník. Radiat Res 1974;59:665–78.

[4] Izard MA. Funkcia a žiarenie Leydigových buniek: prehľad literatúry. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Hladiny testosterónu v sére po ožiarení externým lúčom pre klinicky lokalizovanú rakovinu prostaty. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39 (1): 85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo a kol. Hladina testosterónu v sére po rádioterapii s modulovanou intenzitou u pacientov s nízkym rizikom rakoviny prostaty: koreluje dávka semenníkov s hladinou testosterónu? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M a kol. Externá rádioterapia ovplyvňuje sérový testosterón u pacientov s lokalizovanou rakovinou prostaty. J Sex Med 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T a kol. Nízky výskyt nového biochemického hypogonadizmu po radiačnej terapii s modulovanou intenzitou pre rakovinu prostaty. Pract Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W a kol. Obnova testosterónu po predĺženej adjuvantnej androgénnej ablácii pre karcinóm prostaty. Rakovina 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King ČR, Fuller DB, Weng J, Chu FI a kol. Hladiny testosterónu a sexuálna kvalita života po stereotaktickej telesnej radiačnej terapii rakoviny prostaty: multiinštitucionálna analýza prospektívnych štúdií. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Účinky dávka-objem žiarenia a bulbus penisu. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A a kol. Cévy šetriace rádioterapia pre lokalizovaný karcinóm prostaty na zachovanie erektilnej funkcie: Skúška s jedným ramenom fázy 2. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Neurovaskulárne šetriace MR riadená adaptívna rádioterapia pri rakovine prostaty; Definovanie potenciálnej populácie pre liečbu šetriacu erektilnú funkciu. J Sex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ a kol. Adaptívna magnetická rezonancia riadená neurovaskulárna šetriaca rádioterapia na zachovanie erektilnej funkcie u pacientov s rakovinou prostaty. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

[15] Pickles Tom, Graham Peter. Členovia Britskej Kolumbijskej agentúry pre rakovinu prostaty Cohort Outcomes Initiative. Čo sa stane s testosterónom po monoterapii ožarovaním prostaty a záleží na tom? J Urol 2002;167(6):2448–52.

[16] Kráľ ČR, Kapp DS. Liečba panvových uzlín alebo nie: mohla by väčšia dávka rozptylu semenníkov z celých panvových polí zmiasť výsledky štúdií rakoviny prostaty? J Clin Oncol 2009;27(36):6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´ alez San Segundo C, Cabeza MA a kol. Prognostická hodnota hladín kastrácie testosterónu po androgénovej deprivácii a vysokodávkovej rádioterapii pri lokalizovanom karcinóme prostaty: Výsledky zo štúdie fázy III. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] Kráľ ČR, Lo A, Kapp DS. Testikulárna dávka z kybernetického noža na prostatu: varovná poznámka. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X a kol. Nízky výskyt nového biochemického a klinického hypogonadizmu po monoterapii hypofrakcionovanou stereotaktickou rádioterapiou tela (SBRT) pre rakovinu prostaty s nízkym až stredným rizikom. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez CA. Účinky externej rádioterapie na endokrinnú funkciu u pacientov s karcinómom prostaty. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. Účinky externej rádioterapie na rakovinu prostaty na sérové ​​koncentrácie testosterónu, folikuly stimulujúceho hormónu, luteinizačného hormónu a prolaktínu. J Urol 1983; 130 (2): 287-9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Testicular doses in image-guided radiotherapy of prostaty. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82 (1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hrubý G, Alfieri F, Bromley R a kol. Počiatočné skúsenosti s monitorovaním pohybu vo vnútri frakcií s použitím volumetrickej modulovanej oblúkovej terapie navádzanej Calypso na definitívnu liečbu rakoviny prostaty. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA a kol. Stereotaktická telesná rádioterapia pre rakovinu prostaty riadená magnetickou rezonanciou vs. Stereotaktická telesná rádioterapia riadená počítačovou tomografiou: Randomizovaná klinická štúdia MIRAGE. JAMA Oncol 2023.