Ochranná úloha melatonínu a jeho metabolitov pri starnutí pokožky, časť 2

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

3. Melatonín a starnutie

3.1. Prehľad syntézy, metabolizmu a funkcie melatonínu

Fylogeneticky stará molekula melatonín (N-acetyl-5-metoxytryptamín) je v prírode široko rozšírená [130-132] a môže sa tvoriť takmer vo všetkých živých organizmoch vrátane rastlín [133-136]. Melatonín bol prvýkrát izolovaný a identifikovaný v bovinnej epifýze dermatológom Aaronom Lernerom a spol. v roku 1958 [137]. Lerner spolu so svojimi kolegami tiež ako prvý identifikoval chemickú štruktúru melatonínu a jeho pôsobenie ako zosvetľujúceho činidla v melanoforoch pôsobiacich proti hormónu stimulujúcemu melanocyty (-MSH)[138]. Historicky sa u cicavcov predpokladalo, že tento indolamín je jedinečne uvoľňovaný epifýzou a hrá hlavnú úlohu v regulácii denných a nočných rytmov a sezónnych biorytmov [33,139]. Epifýzou uvoľnený melatonín možno merať v krvi v nižších koncentráciách ako v mozgovomiechovom moku (CSF) tretej mozgovej komory, čo naznačuje jeho úlohu ako ochrancu mozgu pred oxidačným stresom (140, 141). Neskôr boli založené extraspinálne miesta produkcie melatonínu. Melatonín sa teda syntetizuje aj v mnohých periférnych tkanivách, ako je kostná dreň, sietnica, šošovka, slimák, pľúca, pečeň, obličky, pankreas, štítna žľaza, ženské reprodukčné orgány a nakoniec koža [14,15,22,{{ 19}}]. Syntéza melatonínu je skutočne viacstupňový proces, ktorý najprv začína hydroxyláciou L-tryptofánu na 5-hydroxy-tryptofán (5(OH)tryptofán, katalyzovaný tryptofánhydroxylázou [147-149]). Ďalej 5 (OH)tryptofán je dekarboxylovaný na serotonín, ktorý je následne transformovaný na N-acetylserotonín (NAS) pomocou enzýmu arylalkylamín N-acetyltransferáza (AANAT) [150,151] Ďalej sa zistilo, že serotonín môže byť acetylovaný na NAS pomocou alternatívnych enzýmov vrátane arylamín-N-acetyltransferázy [152-156].rast penisu cistanchePosledným krokom syntézy je konverzia NAS na melatonín hydroxyindol-O-metyltransferázou (HIOMT) [157].

Hladiny melatonínu sú regulované jeho rýchlym metabolizmom v pečeni alebo priamo v mieste jeho syntézy v periférnych orgánoch [158]. Pri klasickom metabolizme v pečeni degradujú enzýmy CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 a CYP1B1) cirkulujúci melatonín na 6-OH-melatonín [159,160]. Melatonín môže byť tiež demetylovaný v pečeni na NAS pomocou CYP2C19 alebo CYP1A, čo predstavuje minoritnú mikrozomálnu dráhu [161,162]. Alternatívnou indolovou cestou je melatonín deacetylovaný pečeňovými arylakrylamidmi na 5-OH-tryptamín, ktorý je ďalej deaminovaný monoaminooxidázou A [163]. Metabolizmus melatonínu prostredníctvom kynurénovej dráhy začína tvorbou N'-acetyl-N--formyl-5-metoxykynuramínu (AFMK) v reakcii podobnej peroxidáze. Ďalej je AFMK deformylovaný na N'-acetyl-5-metoxykynuramín (AMK)[164,165]. V mitochondriách bola opísaná aj ďalšia cesta metabolizmu melatonínu na AFMK oxidáciou cytochrómu C [166]. V koži alebo kožných bunkách sa melatonín rýchlo metabolizuje prostredníctvom svojej 6-hydroxylácie, prostredníctvom indolickej a kynurénovej dráhy a prostredníctvom neenzymatických procesov vrátane fototransformácie vyvolanej UVB, UVA a reaktívnymi formami kyslíka [{{32} }]. Hlavnými produktmi metabolizmu melatonínu v epiderme sú 6-hydroxymelatonín, AFMK, AMK, 5-metoxytryptamín, 5-metoxytryptofol a 2-hydroxymelatonín. Tieto produkty sa akumulujú v epidermis v detegovateľných koncentráciách [170,171].

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

Rozšírená distribúcia melatonínu počas evolúcie z neho urobila životne dôležitý multifunkčný hormón s pozoruhodnými základnými funkciami [34,172]. Komplexné pôsobenie melatonínu zahŕňa jeho prácu ako regulátor cirkadiánnych hodín, neurotransmiter a hormón, metabolický modulátor a modifikátor bunkovej odpovede a uvoľňovania cytokínov [173-177]. Reguluje tiež funkcie mnohých periférnych orgánov [174,178] a pôsobí na onkostatín [179-184] a pôsobí proti starnutiu [48,185]. Mnohé regulačné účinky melatonínu na kardiovaskulárny, endokrinný, reprodukčný a imunitný systém sú sprostredkované špecifickými membránovými receptormi melatonínu 1 (MT1) a MT2 [19,186]. Zistilo sa, že melatonín prostredníctvom interakcie s MT1 a MT2 obmedzuje prírastok hmotnosti [176,187,188]. Melatonín môže inhibovať adipogénnu diferenciáciu a spolu s vitamínom D vykazuje negatívnu reguláciu adipogenézy v kmeňových bunkách odvodených z adipózy (ADSC). Nedávno sa zistilo, že melatonín významne inhiboval transkripciu špecifických génov organizujúcich adipogenézu, ako je aP2 a receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom (PPAR-7), ako aj gény špecifické pre adipocyty vrátane lipoproteínovej lipázy (LPL) a acyl -CoA tioesteráza 2 (ACOT2). Okrem toho melatonín a vitamín D môžu modulovať ADSC prostredníctvom up-regulácie epigenetických regulačných génov, ako je históndeacetyláza 1 (HDAC1), SIRT1 a SIRT2 [189].

Melatonín môže tiež inhibovať účinky estrogénov [190] a vykazuje kardioprotektívnu [191, 192] a antikonvulzívnu aktivitu [193].výhody cistanche salsaMT1 a MT2 sú tiež dôležité pre ochranu pokožky pred environmentálnymi stresormi, starnutím a rakovinotvorbou [179,194]. Navyše hladina melatonínu často nepriamo koreluje so zvýšeným rizikom vzniku rakoviny. Za zmienku stojí, že blokáda melatonínových receptorov môže zhoršiť reakciu na poškodenie DNA závislú od p53- [195]. Antioxidačná schopnosť melatonínu sprostredkúva nepriame receptorom sprostredkované pôsobenie, pravdepodobne stimuláciou antioxidačných enzýmov, SIRT3 a iných [43,196]. Melatonín funguje aj prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných nereceptormi, ako je priame vychytávanie rôznych reaktívnych druhov (ako ROS, tak RNS), aby pôsobil proti oxidačnému stresu[39,41,130,197-199]. Okrem vysokého antioxidačného potenciálu, nezávisle od receptora, melatonín slúži ako mitochondriálny protektor [200] a protizápalový prostriedok [201]. Niektoré ochranné vlastnosti melatonínu sú spoločné s jeho kynurénovými metabolitmi AFMK a AMK [178,202,203].

3.2. Ochranná úloha melatonínu pri systémovom starnutí

O „teórii voľných radikálov starnutia“ sa diskutuje už viac ako 50 rokov [204-206]. Na subcelulárnej úrovni sú mitochondrie hlavným zdrojom tvorby vysoko reaktívnych a deštruktívnych druhov, ako je peroxynitrit a hydroxylový radikál [207]. Ich nadmerná produkcia, ktorá vedie k zvýšenému mitochondriálnemu oxidačnému stresu a mutáciám mtDNA, sa vyskytuje spolu so starnutím človeka a patológiami súvisiacimi s vekom [208-210]. Niektoré vnútrobunkové enzýmy mimo mitochondrií (napr. xantínoxidáza, monoaminooxidáza, NADPH oxidázy) tiež ovplyvňujú produkciu ROS s postupujúcim vekom [211-213]. Poruchy v mitochondriálnej redoxnej rovnováhe podporujú starnutie buniek, a preto poškodenie mitochondrií určuje rýchlosť starnutia [214]. Nedávno sa predpokladalo, že väčšina mutácií mtDNA je spôsobená chybami replikácie mtDNA polymerázy [215]. Počas starnutia môžu takéto defekty v replikačnom aparáte mtDNA spolu so zlyhaním ich opravy spôsobiť akumuláciu mutácií s ďalšou mitochondriálnou dysfunkciou a augmentáciou oxidačného poškodenia.

Cistanche môže proti starnutiu

Keďže voľné radikály sa hojne vytvárajú v mitochondriách pri starnutí, molekuly, ktoré znižujú ich mitochondriálnu produkciu alebo ich detoxikujú, môžu spomaliť rýchlosť systémového starnutia. Takouto molekulou je melatonín a na jeho úlohu pri starnutí sa za posledných 20 rokov zamerali mnohí vedci [42,216-218]. Zistilo sa, že chirurgická pinealektómia mladých potkanov po čase viedla k zrýchlenému oxidačnému poškodeniu viacerých tkanív v dôsledku cirkadiánneho narušenia a zvieratá s deficitom melatonínu rýchlejšie starli [219].

Zatiaľ čo dysfunkčné mitochondrie prispievajú k procesu starnutia [220], melatonín môže udržiavať optimálnu mitochondriálnu fyziológiu [42,221,222]. Koncentrácie melatonínu sa nachádzajú vo vyšších hladinách v mitochondriách ako v iných bunkových organelách, čo naznačuje jeho významnú úlohu ako mitochondriálne zacielenej molekuly, ktorá sa podieľa na mitochondriálnych procesoch [42 200].cistanche tubulosa dávkovanie redditViacnásobné prospešné ochranné účinky tohto indolového hormónu na mitochondriálnej úrovni sú dobre zdokumentované [223]. Melatonín môže obmedziť oxidačný stres súvisiaci s vekom priamo vychytávaním ROS/RNS [41,224] a nepriamou aktiváciou mitochondriálnej superoxiddismutázy (SOD2) [225]. Prostredníctvom stimulácie SIRT3 lokalizovaného v mitochondriách melatonín vyvoláva deacetyláciu a aktiváciu SOD2. Aktivácia antioxidačných enzýmov zapojených do signálnej dráhy SIRT3/SOD2 melatonínom znižuje mitochondriálne oxidačné poškodenie a uvoľňovanie cytochrómu C, čím sa znižuje apoptóza súvisiaca s mitochondriami [196,226]. Melatonín skutočne udržuje optimálny potenciál mitochondriálnej membrány a zachováva mitochondriálnu funkciu nielen tým, že potláča voľné radikály[198], ale aj inhibíciou pórov prechodu mitochondrií permeability (MPTP)[227], aktiváciou uncoupling proteínov (UCP) a reguláciou mitochondriálnej biogenézy a dynamika [228].

Vo všeobecnosti môže melatonín pôsobiť ako prozápalové aj protizápalové molekuly spôsobom závislým od kontextu [201,229,230]. Pri starnutí melatonín prednostne pôsobí protizápalovo na zápaly nízkeho stupňa súvisiace so starnutím. Melatonín stimuluje SIRT1 a ich protizápalové aktivity sa počas procesu starnutia prekrývajú [231]. SIRT1, fungujúci ako epigenetický regulátor starnutia, zmierňuje zápal down-reguláciou TLR4, ktorý sprostredkúva prooxidačné účinky prostredníctvom signálnej dráhy NF-kB [229]. Melatonín inhibíciou buď TLR-4 alebo aktivátora interferónu (TRIF) spojeného s toll receptorom, môže potlačiť uvoľňovanie niekoľkých prozápalových cytokínov, ako sú TNF, IL-1, IL{{22} } a IL-8 [232,233].

Aby sme to zhrnuli, melatonín so svojou schopnosťou zmierňovať oxidačný stres, chrániť mitochondriálne funkcie, modulovať imunitný systém, znižovať zápal, zvyšovať amplitúdy cirkadiánneho rytmu a prejavovať neuroprotekciu, priaznivo vedie k spomaleniu procesu starnutia [174,216,{2}} ].

4. Melatonín, jeho metabolity a starnutie kože 4.1. Prehľad kožného melatonínergného systému

Melatonín sa syntetizuje a metabolizuje v koži. Schopnosť kože cicavcov syntetizovať melatonín zo serotonínu prostredníctvom NAS bola prvýkrát publikovaná v roku 1996 [241]. Následné štúdie poskytli dôkaz, že ľudská koža, rovnako ako normálne keratinocyty, melanocyty a melanómové bunky, môžu endogénne produkovať melatonín [13-15,22,242]. Okrem toho kožné bunky exprimujú základné enzýmy na transformáciu tryptofánu na serotonín a prípadne na melatonín, ako je tryptofánhydroxyláza (TPH1 – všetky kožné bunky; TPH2 – melanocyty a dermálne fibroblasty)[13,14,23,243], AANAT/serotonín N- acetyltransferáza (SNAT) a NAT [154,155] a HIOMT/N-acetylserotonín-metyltransferáza (NASM) [13,14]. Kožný serotonín môže byť acetylovaný na NAS pomocou AANAT aj NAT [13,152,156]. Vlasové folikuly tiež vytvárajú melatonín a exprimujú jeho funkčné receptory [244]. Nedávno boli koncentrácie melatonínu a jeho metabolitov v ľudskej epiderme kvantifikované kvapalinovou chromatografiou a hmotnostnou spektrometriou (LC-MS) [170, 171].cistanche แอ ม เว ย์Hladina epidermálneho melatonínu sa líši v závislosti od rasy, pohlavia a veku. Kim et al. namerali najvyššie koncentrácie melatonínu u Afroameričanov a starších belochov. Hladiny jeho kynurénového metabolitu AFMK boli signifikantne vyššie u kaukazských mužov, zatiaľ čo AMK vykazoval vyššiu koncentráciu u Afroameričanov ako u belochov [171]. Akumulácia AMK v epidermis naznačuje kožnú premenu AFMK na AMK.

Melatonín v koži podlieha rýchlemu metabolizmu in vivo buď indolickou alebo kynurénovou cestou, pričom hlavným metabolitom je 6-hydroxymelatonín [168,169]. Všetky metabolity melatonínu, vrátane konečných kynurénových metabolitov AFMK a AMK, sú skutočne prítomné v epidermálnych bunkách a môžu potenciálne ovplyvniť ich mitochondriálne funkcie [35,245]. Expozícia ľudskej kože UVB môže indukovať metabolizmus melatonínu, čo vedie k tvorbe antioxidačných metabolitov AFMK a AMK v ľudských keratinocytoch [167,169]. Foto-indukované metabolity melatonínu ďalej tvoria veľmi silnú antioxidačnú kaskádu. Táto kaskáda bola definovaná ako melatonínergný antioxidačný systém (MAS) kože [13,167]. Melatonín a jeho metabolity sú nevyhnutné pre reguláciu mnohých kožných funkcií, vrátane kožných pigmentových [13,246], adnexálnych [244,247,248], bariérových [23,40,168] ​​a imunitných [173| funkcie. Tiež chránia kožu pred vonkajšími a vnútornými poškodeniami (obrázok 2) a majú onkostatínový potenciál v bunkách melanómu [180, 249]. Na rozdiel od melatonínu AMK neinhibuje aktivitu tyrozinázy a nemá významný vplyv na melanogenézu [170]. Niektoré, ale nie všetky fenotypové účinky melatonínu sú sprostredkované interakciou s receptormi MT1 a MT2, viazanými na membránu G-proteínu. MT1 má rozsiahlu lokalizáciu, najmä v epiderme (stratum granulosum, stratum spinosum, horný a vnútorný koreňový obal vlasových folikulov)[19,22], zatiaľ čo MT2 sa často nachádza vo vlasových folikuloch a krvných cievach, s nižšou expresiou alebo absenciou vo vlasových folikuloch. epidermálnych buniek [13,244]. Expresia MT2 vo vlasových folikuloch z nich robí možný cieľ regulácie rastu vlasov melatonínom [248]." Receptory MT3" boli tiež detegované v keratinocytoch, melanocytoch a fibroblastoch; ich úloha si však vyžaduje objasnenie [179]. Zistilo sa, že nukleárny retinoický orphan receptor (Rora) je exprimovaný v kožných bunkách, ale nie je to receptor pre melatonín, pretože bol identifikovaný ako receptor pre steroly a sekosteroidy [250, 251]. Regulácia mitochondriálnych funkcií melatonínom je prevažne nezávislá od receptora a vyžaduje vysoké koncentrácie, ktoré možno dosiahnuť účinnou produkciou na mieste a/alebo topickou aplikáciou melatonínu.

4.2. Úloha melatonínu a jeho metabolitov pri tlmení fotostarnutia

Hoci má pokožka dobre vybavený silný antioxidačný systém, ktorý pôsobí proti oxidačnému stresu, chronické vystavenie UVR s jeho nadmernou produkciou ROS môže prekonať endogénnu antioxidačnú obranu pokožky, čo vedie k poškodeniu a predčasnému starnutiu v procese známom ako fotostarnutie. Melatonín je jednou z ochranných molekúl biosyntetizovaných vo vysokých koncentráciách v mitochondriách kožných buniek, aby zneškodnili ROS darovaním elektrónov a RNS nitrozylačnými reakciami [199,252,253]. Melatonín môže zabrániť tvorbe vysoko reaktívnych voľných radikálov redukciou superoxidového aniónového radikálu (O,·) v procese označovanom ako vyhýbanie sa radikálom [228,254]. Pozičná výhoda melatonínu zvyšuje jeho schopnosť okamžite vychytávať toxické voľné radikály tvorené v hojnom množstve v mitochondriách, hlavne UVA, ale aj UVB žiarením [198,245]. Melatonín môže dodatočne stimulovať enzýmy, ktoré sú schopné degradovať slabo reaktívny ROS [130,255] Je dôležité poznamenať, že najškodlivejšie druhy (hydroxylové radikály a peroxynitrit) nie sú enzýmami degradované. Môžu byť odstránené iba priamym vysoko účinným lapačom, akým je melatonín [256-258]. Reakcia melatonínu s hydroxylovým radikálom iniciuje tvorbu 2-OH-melatonínu a 4-OH-melatonínu, ktoré sa ďalej metabolizujú na AFMK a arylamínformamidázou alebo katalázou na AMK[196,202]. Účinné zachytávanie toxických radikálov sprostredkúva redukciu oxidačného stresu generovaného ROS.

V normálnych a diabetických ľudských dermálnych fibroblastoch môže melatonín stimulovať SOD, katalázu (CAT) a glutatiónperoxidázu (GPx) a podporovať produkciu glutatiónu (GSH) [259]. Prostredníctvom aktivácie MT1/MT2 melatonín upreguluje expresiu antioxidačných génov v ožiarených bunkách [43,245,260].

Molekulárny mechanizmus nepriameho antioxidačného pôsobenia melatonínu s ohľadom na aktiváciu fázových -2 antioxidačných enzýmov bol nedávno stanovený v ľudských keratinocytoch vystavených UV žiareniu [254] a melanocytoch ošetrených UVB [194]. Zistilo sa, že melatonín stimuloval expresiu NRF2 a indukoval jeho translokáciu do jadra, čo viedlo k zvýšenej génovej expresii jeho cieľových enzýmov vrátane Y-glutamylcysteínsyntetázy (y-GCS), hemoxygenázy-1 (HO-1 ) a NADPHchinóndehydrogenáza-1 (NQ01) [254]. Up-regulácia melatonín/NRF2-závislou dráhou podporuje zvýšenú antioxidačnú odpoveď keratinocytov aj melanocytov proti oxidačnému stresu vyvolanému UVB žiarením.[37,194]. Aktivácia Nrf2 navyše chráni rast vlasov na pokožke hlavy pred oxidačným poškodením [261] ].koľko cistanche vziaťSchopnosť melatonínu tlmiť UVA/UVB-indukované zmeny a predchádzať ďalšiemu fotopoškodeniu bola preukázaná aj vo fibroblastoch (obrázok 3) (262, 263). Okrem toho sa zistilo, že melatonín môže znížiť počet buniek pozitívnych na 8-hydroxy-2'-deoxyguanozín (8-OHdG), čo je marker oxidačného poškodenia DNA [23,260]. Tým, že je melatonín širokospektrálnym antioxidantom a amfifilnou molekulou, môže prenikať membránami a môže tiež tlmiť UVR-indukovanú peroxidáciu lipidov, oxidáciu proteínov a oxidačné poškodenie mitochondrií a DNA [23,35,37,41, A47,264]. Ďalšou ochrannou schopnosťou melatonínu je pôsobiť proti UVR-indukovaným zmenám v mitochondriálnej syntéze ATP, potenciálu plazmatickej membrány a pH v ľudských keratinocytoch [46,254,265.

Dôležité je, že melatonín má výhodu v porovnaní s inými antioxidantmi, pretože melatonín má nielen silnú antioxidačnú kapacitu, ale väčšina jeho metabolitov sú tiež antioxidanty [168,202]. Zatiaľ čo klasické antioxidanty (vitamíny C a E) vychytávajú jeden radikál, kaskáda antioxidantov melatonínu detoxikuje mnohé toxické radikály. Navyše, hromadiace sa dôkazy podporujú vzájomnú interakciu medzi melatonínom a NAS v mitochondriách, ktorá by zosilnila proces detoxikácie [169,178,245]. Okrem toho melatonín aktivuje mitochondrie cytochrómu Cin [159], čo možno sprostredkuje tvorbu finálnych kynurénových metabolitov, ktoré sú ešte lepšími lapačmi voľných radikálov ako samotný melatonín [202,203,266]. AFMK a AMK generované neenzymaticky sa môžu hromadiť v koži [243]. AMK však môže oxidáciou a interakciami s RNS veľmi rýchlo vymiznúť [169].

Melatonín a jeho deriváty (6-hydroxymelatonín, NAS, AFMK, AMK a 5-metoxytryptamín) majú schopnosť chrániť keratinocyty a melanocyty pred poškodením buniek spôsobeným UVB žiarením [23,37,194]. Nielenže znižujú tvorbu CPD a 6-4 pyrimidín-pyrimidónových fotoproduktov, ale tiež indukujú opravu DNA poškodenej UVB. Bolo preukázané, že lokálna aplikácia melatonínu a AFMK môže zabrániť poškodeniu DNA a apoptóze v ľudskej a prasacej koži ex vivo[47]. Okrem toho predinkubácia kože v plnej hrúbke a normálnych ľudských keratinocytov s melatonínom potlačila zápalový a apoptotický účinok sprostredkovaný UVB, ako bolo merané expresiou proteínu tepelného šoku 70, expresiou prozápalových cytokínov (IL-1, I -6) a proapoptotická proteínová kaspáza-3[267]. Fotoprotektívny potenciál lokálne podávaného melatonínu bol preukázaný v mnohých klinických štúdiách. Ošetrenie kože exogénnym melatonínom pred a po vystavení slnku teda zmierňuje erytém a oxidačný stres vyvolaný UVR (268). Účinok je väčší, keď kutánna aplikácia melatonínového krému nastane pred vystavením UVB [269]. Opaľovacie krémy doplnené melatonínom by sa mohli použiť na prevenciu fotostarnutia kože a fotokarcinogenézy [270]. Jeden potenciálny protivráskový mechanizmus melatonínu bol študovaný skupinou Sung-Hoona Kima [44]. Zistili, že melatonín znížením produkcie ROS znížil expresiu MMP-1 a zvýšil expresiu kolagénu XVII v keratinocytoch HaCaT vystavených UVB. Okrem toho sa v tej istej štúdii ukázalo, že melatonín znižuje transepidermálnu stratu vody (TEWL) na koži bezsrstých myší 8 týždňov po ožiarení UVB [44]. Klinická štúdia tiež preukázala významné zníženie začervenania tváre a vrások a zlepšenie funkcie epidermálnej bariéry použitím nočného séra v kombinácii melatonínu, vitamínu C (lipofilná a neoxidovateľná forma) a polyfenolovej zlúčeniny (bakuchiol) s vlastnosti podobné retinolu[271]. Okrem toho sa in vitro ukázalo, že to isté nočné sérum obsahujúce melatonín zvyšuje hladiny filagrínu v keratinocytoch a kolagénu I a III v dermálnych fibroblastoch, ako aj znižuje tvorbu apoptotických spálených buniek v koži vystavenej UV žiareniu ex vivo.[272] ]. Vyššie uvedené zistenia potvrdzujú klinický potenciál melatonínu ako širokospektrálneho fotoprotektora, ktorý môže mať veľký vplyv na zmiernenie predčasného starnutia kože a zlepšenie charakteristických znakov fotostarnutia kože [147,274].

4.3. Úloha melatonínu a jeho metabolitov pri zmierňovaní starnutia kože vyvolaného znečistením

Environmentálne látky znečisťujúce ovzdušie podporujú mitochondriálnu dysfunkciu a oxidačné poškodenie v dôsledku nadmernej tvorby ROS, čo môže viesť k predčasnému starnutiu kože a rakovine kože [107, 108]. Melatonín môže obnoviť mitochondriálnu funkciu a udržiavať mitochondriálnu homeostázu [275]. Môže sa dostať do mitochondrií prechodom cez bunkové membrány a môže byť tiež syntetizovaný v mitochondriách. Vysoké koncentrácie melatonínu v mitochondriách (endogénne produkované alebo exogénne aplikované) môžu znížiť oxidačné poškodenie, zachovať mitochondriálne dýchanie, obmedziť apoptózu súvisiacu s mitochondriami, zvýšiť potenciál mitochondriálnej membrány a produkciu ATP a regulovať mitochondriálnu biogenézu a mitofágiu (odstránenie poškodených mitochondrií). Bolo navrhnuté, že SIRT1, ktorý môže byť stimulovaný aj melatonínom, hrá kľúčovú úlohu proti predčasnému starnutiu pokožky súvisiacemu so znečisťujúcimi látkami. Up-regulácia SIRT1 by mohla znížiť reguláciu MMP-1 a MMP-3 podieľajúcich sa na rozklade kolagénu a mohla by znížiť zápal prostredníctvom inhibície signalizácie NF-k[127].

Použitie krémov obsahujúcich melatonín, karnozín a extrakt z Helichrysum italicum na kožné explantáty vystavené zmesi polycyklických aromatických uhľovodíkov a ťažkých kovov vedie k zníženiu poškodenia a podráždenia kože [276]. Štúdia preukázala významný pokles znečistením aktivovaných transkripčných faktorov arylových uhľovodíkových receptorov (AhR) a kolagénu typu I v explantátoch ošetrených melatonínom.

Preto by produkt starostlivosti o pleť obsahujúci melatonín bol skutočnou „zbraňou“ v prevencii predčasného starnutia pokožky spôsobeného mestskými znečisťujúcimi látkami, ťažkými kovmi a cigaretovým dymom [277].

4.4. Možná úloha melatonínu pri modifikácii prirodzeného procesu starnutia pokožky

Zdravé starnutie pokožky je komplexný multifaktoriálny proces, ktorý môže zhoršiť oxidačné prostredie. S postupujúcim vekom sa schopnosť pokožky produkovať melatonín, hlavný priamo a nepriamo pôsobiaci antioxidant, znižuje, čo prispieva k poklesu endogénnej ochrannej MAS. Znížené hladiny melatonínu s vekom sú sprevádzané dysreguláciou cirkadiánneho rytmu. Okrem toho sa v starých ľudských fibroblastoch zistil pokles MTL receptorov závislý od veku [278]. Zníženie MT1 receptorov spolu so zníženou hladinou melatonínu vedie k zvýšenému poškodeniu kožných buniek a k fenotypickým príznakom starnutia.

Podávanie exogénneho melatonínu by preto bolo dobrou stratégiou proti starnutiu. Perorálne suplementovaný melatonín sa objavuje v pomerne nízkych hladinách v krvi v dôsledku prominentnej degradácie pri prvom prechode pečeňou, čím sa obmedzuje prístup ku koži [14]. Lokálne aplikovaný melatonín môže preniknúť do stratum corneum a vytvoriť tam depot v dôsledku svojej odlišnej lipofilnej chemickej štruktúry (279). Aplikácia melatonínu na pokožku je veľmi dobrou voľbou na spomalenie procesu starnutia a zníženie príznakov starnutia pokožky. Kožná aplikácia melatonínu je účinný a bezpečný spôsob zlepšenia klinických príznakov starnutia (vrásky, TEWL, hydratácia, drsnosť pokožky, ochabnutie atď.)[186]. Klinicky je lepšie aplikovať melatonín v noci, keď je priepustnosť pokožky vyššia, pretože melatonín môže napodobňovať jeho endogénnu produkciu a účinky.

So svojou pleiotropnou ochrannou funkciou pokožky by melatonín s preukázanými priaznivými vlastnosťami proti starnutiu mohol byť považovaný za terapeutického kandidáta na spomalenie starnutia pokožky a zvrátenie kožných známok starnutia. Preto sa očakáva, že endogénna intrakutánna produkcia melatonínu spolu s lokálne aplikovaným exogénnym melatonínom poskytne najsilnejší obranný systém proti kožnému fotopoškodeniu a mnohým ďalším patologickým stavom, ktoré spôsobujú oxidačný stres (napr. pri chronickom zápale kože, ako je atopická dermatitída)[280] ]. Okrem toho sa môže lokálny melatonín použiť na liečbu androgénnej alopécie u žien (281).

5. Závery a perspektívy

Od objavu silných antioxidačných vlastností, ktoré má melatonín [137], sa vyvinul obrovský záujem o biologické účinky melatonínu v biológii ľudí a zvierat. Ukázalo sa, že tento indolamín je dôležitým bioregulátorom, ako aj pluripotentným a nevyhnutným ochranným činidlom v mnohých bunkách, tkanivách a kompartmentoch jednobunkových buniek, zvierat a ľudí [22,216,282]. Melatonín má ochranné účinky na bunkovú fyziológiu a homeostázu tkanív, najmä v kožných bunkách vystavených UV žiareniu. ktorý vyvoláva vážne poškodenie kože sprevádzané oxidačným stresom alebo poškodením DNA. Tieto intracelulárne poruchy sú významne ovplyvnené alebo modulované melatonínom v kontexte komplexného intrakutánneho melatonínergného antioxidačného systému s UVR-zosilnenými alebo UVR nezávislými metabolitmi melatonínu. Preto možno očakávať, že endogénna intrakutánna produkcia melatonínu spolu s lokálne aplikovaným exogénnym melatonínom alebo jeho metabolitmi bude predstavovať sľubný antioxidačný obranný systém proti starnutiu kože. Na potvrdenie vyššie uvedenej myšlienky musí byť skutočne vykonaný ďalší výskum vhodných modelov in vitro, ex vivo a in vivo. Musíme sa napríklad naučiť, či melatonín a jeho deriváty môžu ovplyvniť expresiu markerov starnutia v koži. Bolo by fascinujúce preskúmať možnosť, či sa produkcia kožného melatonínu počas starnutia pokožky mení. Okrem toho je dôležité vedieť, či je u starnúcej kože narušená expresia funkčných MT v typoch kožných buniek, čo by mohlo prípadne obmedziť účinky proti starnutiu akéhokoľvek lokálne aplikovaného typu melatonínu. Stručne povedané, kľúčovou otázkou je, či možno melatonín terapeuticky využiť ako ochranný prostriedok, ako „faktor prežitia kože“ s antigenotoxickými schopnosťami alebo ako „neutralizátor“ patologických zmien vrátane starnutia kože a karcinogenézy. Účinnosť lokálne aplikovaného melatonínu a jeho derivátov si vyžaduje ďalšie hodnotenie v budúcich klinických štúdiách. Ďalším dôležitým bodom, ktorý si vyžaduje ďalšie skúmanie, je použitie nanotechnológií a nanomateriálov na lokálne dodávanie melatonínu a jeho metabolitov na omladenie pokožky alebo na zachovanie fenotypu mladej pokožky.

Tento článok je prevzatý z Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms